Дополнительный анализ предикторов эффективности и безопасности применения цитофлавина при диабетической полинейропатии: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования “ЦИЛИНДР”

В. Н. Храмилин¹, Т. В. Харитонова²

¹ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова (Пироговский Университет) Минздрава России, Россия, 117513, Москва, ул. Островитянова, 1.
² СПб ГБУЗ “Городская Мариинская больница”, Россия, 191014, Санкт-Петербург, Литейный пр., 56.
e-mail: e_talikova@polysan.ru

Для цитирования. В. Н. Храмилин, Т. В. Харитонова. ополнительный анализ предикторов эффективности и безопасности применения цитофлавина при диабетической полинейропатии: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования “ЦИЛИНДР”.^. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2025. Том 88 №12 С. 19-25.
DOI: 10.30906/0869-2092-2025-88-12-19-25

Проведен дополнительный вторичный анализ результатов рандомизированного контролируемого исследования III фазы “ЦИЛИНДР” с целью оценки предикторов эффективности и безопасности Цитофлавина при диабетической полинейропатии. По суммарному баллу симптомов (Total Symptom Score, TSS) препарат достоверно превосходил плацебо: доля пациентов с улучшением (на 30 % и более) составила 71 % против 37 % (р < 0,001); медианное снижение суммарного балла симптомов — 36 % в сравнении с 25 % соответственно. Улучшение проявлялось с 11 дня и сохранялось до 86 дня. Эффективность применения цитофлавина не зависела от исходного уровня гликированного гемоглобина, индекса массы тела, длительности сахарного диабета, скорости клубочковой фильтрации, наличия осложнений сахарного диабета, инсулинотерапии, исходной гликемии и исходного суммарного балла симптомов. Единственным независимым предиктором ответа было отсутствие эпизодов гипогликемии; более выраженный ответ ассоциировался со стабильным уровнем гликированного гемоглобина, более высоким исходным баллом по шкале неврологического дефицита нижних конечностей Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL) и его большей положительной динамикой. У пациентов, ответивших на применение препарата, отмечена положительная корреляция между изменениями суммарного балла симптомов TSS и шкалы NIS-LL, что указывает на возможное патогенетическое воздействие помимо симптоматического эффекта. Профиль безопасности благоприятный: цитофлавин не повышал риск гипогликемии и не влиял на гликемию; уровень мочевой кислоты оставался стабильным и клинически сопоставимым с плацебо. Таким образом, цитофлавин эффективен и безопасен для уменьшения проявлений диабетической полинейропатии — ключевым условием клинического ответа следует считать адекватное лечение основного заболевания, предполагающее отсутствие эпизодов гипогликемии.

Ключевые слова: диабетическая полинейропатия; цитофлавин; суммарный балл симптомов (шкала TSS); мочевая кислота.

ВВЕДЕНИЕ

Диабетическая дистальная симметричная полинейропатия (ДПН) является одним из наиболее частых хронических осложнений сахарного диабета (СД), наряду с диабетической ретинопатией, нефропатией, синдромом диабетической стопы и сердечно-сосудистыми осложнениями. ДПН поражает около трети пациентов с СД, ассоциирована с коморбидной патологией и связана с повышенным риском смертности и снижением качества жизни, в основном из-за невропатической боли и синдрома диабетической стопы. Поскольку число пациентов с СД продолжает расти во всем мире, ДПН стала глобальной проблемой здравоохранения. В зависимости от критериев диагноза, болевая ДПН в среднем затрагивает 25 -35 % пациентов с СД. Симптомы, сопровождающие ДПН, обычно включают невропатическую боль, парестезии, дизестезии и онемение в дистальных отделах нижних конечностей. С другой стороны, частота бессимптомной ДПН может достигать до 50 % у пациентов с СД 2 типа (СД 2). К сожалению, лечение болевой ДПН во многом сводится исключительно к симптоматической терапии — именно поэтому, появление и анализ клинической эффективности патогенетически ориентированных препаратов крайне актуален для клинической практики [8, 9, 14, 15].

Этиология и патогенез ДПН до конца не изучены, но в настоящее время считается, что они в основном связаны с серией патофизиологических процессов, вызванных гипергликемией, дислипидемией и инсулинорезистентностью. Аномальная глюкозо- и липотоксичность в сочетании с инсулинорезистентностью и ее последствиями вызывают изменения митохондриальной функции, потенцируют хроническое воспаление и окислительный стресс, происходит аномальная экспрессия множества растворимых молекул адгезии и ряда генов, повышается уровень цитокинов/хемоки-нов и стимулируется апоптоз, что в итоге приводит к функциональным и анатомическим повреждениям периферических нейронов [17].

В клинической практике вышеупомянутые патогенетические механизмы предполагают применение лекарственных средств (ЛС), которые противодействуют этим процессам, причем обоснование использования этих ЛС заключается, в первую очередь, не только в облегчении симптоматической боли, что обычно является целью анальгетической терапии, но и в непосредственном воздействии на ДПН и ее последствия.

Учитывая, что эффективность ЛС при ДПН ограничена, остается неудовлетворенной потребность в дополнительных ЛС. Преимуществом таких ЛС является общий высокий благоприятный профиль безопасности, но необходимы доказательства, определяющие целесообразность их использования при ДПН [16].

Среди потенциальных ЛС для применения при ДПН заслуживает внимания комбинированное ЛС “Цитофлавин”. Цитофлавин (ООО “НТФФ “ПОЛИСАН”, Россия) содержит коферменты митохондриальных комплексов (рибофлавин, никотинамид), инозин и янтарную кислоту (сукцинат, компонент цикла Кребса). Применение препаратов янтарной кислоты при экспериментальном СД сопровождалось снижением уровня циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов, холестерина и липопротеинов низкой плотности. На фоне курсового применения янтарной кислоты в остром периоде аллоксанового СД уменьшалась гипергликемия и нормализовался уровень триацилглицеролов [1 -4].

Применение цитофлавина при ДПН обусловлено его антиоксидантным действием, что позволяет по аналогии с препаратами тиоктовой кислоты предположить его эффективность в составе комбинированной лекарственной терапии таких пациентов. Положительный эффект включения цитофлавина в состав ЛС у пациентов с ДПН представлен в ряде публикаций [6, 7].

В этой связи для изучения эффективности и безопасности применения цитофлавина у пациентов с ДПН в 2020 - 2022 гг. было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы “ЦИЛИНДР”. Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения цитофлавина у пациентов с ДПН [5].

Было показано, что применение цитофлавина сопровождалось статистически значимым влиянием на выраженность симптоматики ДПН по Общей шкале оценки неврологических симптомов TSS (англ. Total Symptom Score), включая отдельные ее компоненты (“парестезия”, “онемение”, “жжение”). Изменение общего балла по шкале TSS в группе цитофлавина составило - 2,65 баллов, в группе плацебо - 1,73 балла, разность в снижении по шкале TSS между группами являлась статистически значимой. Ослабление симптоматики ДПН в группе цитофлавина, отличное от группы плацебо, начиналось с 11 дня применения и сохранялось до 86 дня. Ослабление симптоматики по шкале TSS в группе этого ЛС было достигнуто независимо от степени компенсации СД 2 типа (как у пациентов с уровнем Hb1Ac <8,0 %, так и с Hb1Ac >8,0 %) По шкале NIS-LL (англ. Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs) статистически значимых отличий между группами выявлено не было, в связи с чем было сделано заключение о том, цитофлавин может уменьшать выраженность субъективных симптомов ДПН, при этом мало влияя на неврологический дефицит при ДПН — снижение сухожильных рефлексов в ногах, уменьшение мышечной силы, нарушение чувствительности различных модальностей (оцениваемые по шкале NIS-LL) В ходе исследования цитофлавин продемонстрировал благоприятный профиль безопасности: его применение не влияло на уровень гликемии у пациентов с СД 2 и не увеличивало риск гипогликемии. Учитывая продемонстрированную эффективность и безопасность, цитофлавин (в лекарственных формах раствор для внутривенного введения и таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, ООО “НТФФ “ПОЛИСАН”) был зарегистрирован в качестве ЛС для лечения пациентов с ДПН.

Цель данной работы - дополнительный анализ результатов рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы “ЦИЛИНДР” для выявления потенциальных предикторов эффективности/неэффективности при болевой ДПН и дополнительный анализ безопасности применения цитофлавина.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы было проведено в 10 клинических медицинских центрах России [5].

Исследуемая терапия проводилась в два этапа: внутривенное введение цитофлавина в дозе 20 мл капельно в разведении на 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 10 дней и последующий прием внутрь по 2 таблетки 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 75 дней. Общая продолжительность исследуемой лекарственной терапии составляла 12 недель.

Критерии включения: пациенты в возрасте 45 - 74 лет; диагноз “СД 2, симптомная дистальная сенсомоторная ДПН”, длительностью не менее 1 года; стабильная сахароснижающая терапия; уровень HbAlc от 7,0 до 10,0 %; индекс массы тела (ИМТ) — 22 - 40 кг/м²; значения по шкале TSS >5 баллов (и >2 баллов, по крайней мере, по одному из разделов TSS); выраженность боли по субшкале TSS <2 баллов; по шкале NIS-LL >2 балла; согласие использовать адекватные методы контрацепции, соблюдать требования протокола.

В исследование не включали пациентов с СД 1, пациентов с тяжелой коморбидной патологией, значимыми нарушениями функции печени и почек, пациентов, принимавших глюкокортикостероиды, цитостатики, наркотические препараты, цитофлавин в течение 3 мес до скрининга, препаратов альфа-липоевой кислоты, производные тиамина, пиридоксина, цианкобаламина, антидепрессанты и ГАМК-эргические ЛС в течение 3 мес до скрининга или во время проведения исследования. Более подробно критерии включения/исключе-ния представлены в публикации [5].

Проведено исследование на 284 пациентах, 216 из которых соответствовали критериям включения/не-включения и были рандомизированы в две группы. Из 216 рандомизированных пациентов 197 завершили исследование без значительных отклонений от протокола и были включены в популяцию. Досрочно выбыли из исследования 11 пациентов.

Были изучены динамика баллов по Общей шкале оценки неврологических симптомов (TSS), изменение балла по шкале нейропатических нарушений в нижних конечностях (NIS-LL) и ее субшкалам, изменения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы плазмы, мочевой кислоты в течение 12 недель исследуемой терапии.

Для каждого количественного параметра вычислены число непропущенных значений (N), минимальное значение (Min), максимальное значение (Max), арифметическое среднее (Mean), стандартное отклонение (SD), 95 % доверительный интервал (ДИ) для среднего, медиана (Me), межквартильный размах (IQR). Для качественных переменных приведено абсолютное количество в формате n/N, а также доля (%). При анализе данных было проведено предварительное тестирование количественных переменных на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка, а также теста на асимметрию и эксцесс с указанием значения р при тестировании нулевой гипотезы о нормальном распределении переменной. В случае нормального распределения для статистического анализа применялись параметрические тесты: t-тест, парный t-тест, корреляция Пирсона. При значительном отклонении от нормальности были использованы непараметрические тесты: тест Манна-Уитни, тест Уилкоксона, корреляция Спирмена. Для оценки динамики показателей между визитами применялась смешанная модель с повторными измерениями. Для анализа параметров, представляющих собой категориальные переменные, применялся /2-критерий или, в случае необходимости, точный тест Фишера. Поиск потенциальных предикторов эффективности терапии проводился с помощью бинарной логистической регрессии, со снижением TSS на 30 % и более от исходных значений в качестве зависимой переменной и стартовыми клиническими параметрами (возраст, пол, индекс массы тела, стаж диабета, ТМТ-тест, общий балл NIS-LL, балл по шкале оценки астении, наличие осложнений (ретинопатия, нефропатия, ангиопатия, диабетическая стопа), исходный клиренс креатинина, HbAlc исходно, гликемия, мочевая кислота, применение инсулина для терапии СД, наличие/отсутствие эпизодов гипогликемии, исходный общий балл TSS, балл NIS-LL при оценке ахиллова рефлекса) в качестве независимых переменных. Статистическую значимость различий определяли при уровне значимости р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Выраженных отличий между группами по длительности СД 2, его осложнений, включая ДПН, не наблюдали [5].

В оригинальном исследовании в качестве основного критерия оценки эффективности использована динамика шкалы симптомов нейропатии TSS [5]. В клинической же практике ЛС считается эффективным при снижении выраженности болевой симптоматики как минимум на 30 % от исходных значений, обычно в расчет берется ВАШ (визуально-аналоговая шкала) или шкала Ликкерта. В исследовании “ЦИЛИНДР” основной оценочной шкалой была шкала TSS, в связи с чем нами дополнительно проанализировано состояние пациентов, достигших как минимум 30% снижения интенсивности симптоматики по данной шкале в группе цитофлавина и группе плацебо (табл. 1). В группе цитофлавина было отмечено значимое увеличение доли пациентов, достигших улучшения по TSS не менее, чем на 30 % от исходного, в сравнении с группой плацебо: 71 % против 37 % (р < 0,001). Медианное изменение балла TSS составило в группе препарата 36 %, а в группе плацебо около 25 %.

Таблица 1. Влияние Цитофлавина на индекс общих неврологических симптомов (TSS) у пациентов с сахарным диабетом

Примечание: TSS (индекс общих неврологических симптомов) — Total Symptom Score; МКИ — межквартильный интервал.

Факторами, сопровождавшими улучшение TSS на 30 % и более среди пациентов, получавших цитофлавин, были менее частые эпизоды гипогликемии и более выраженный ответ по NIS-LL (табл. 2).

Таблица 2. Оценка взаимосвязи клинических параметров с наличием или отсутствием клинического ответа на применение Цитофлавина по динамике индекса общих неврологических симптомов TSS (п = 105)

Примечания: данные приведены в формате: среднее значение ± стандартное отклонение либо n (%); TSS - общая шкала оценки неврологических симптомов (Total Symptom Score); HbA1c - гликированный гемоглобин; ИМТ - индекс массы тела; NIS-LL - шкала нейропатических нарушений в нижних конечностях (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs).

Также нами проанализированы потенциальные предикторы эффективности и неэффективности цитофлавина при болевой ДПН.

Проведен анализ факторов и их ассоциация с улучшением по шкале TSS на 30 % и более.

Так, в подгруппе пациентов, получавших Цитофлавин, при многофакторном анализе независимым предиктором эффективности терапии было только отсутствие эпизодов гипогликемии, что, вероятно, отражает качество гликемического контроля (табл. 3). Интересной находкой оказалась потенциальная ассоциация выраженности астении с улучшением TSS, однако данный параметр был не достоверен (р = 0,07).

Таблица 3. Многофакторный анализ потенциальных предикторов эффективности применения Цитофлавина (n = 105)

Примечания: ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал; TSS - общая шкала оценки неврологических симптомов; TMT - trail making test (тест прокладывания пути); NIS-LL - шкала нейропатических нарушений в нижних конечностях.

Считают, что гипергликемия, в основном, приводит к повреждению сенсорных и вегетативных нервных волокон, тогда как гипогликемия преимущественно лежит в основе развития ДПН. Тяжелая гипогликемия, очевидно, ответственна за изменения в ЦНС. Соответственно, нейропатия, наблюдаемая у пациентов с СД, может представлять собой комбинацию эффектов гипергликемических и гипогликемических состояний. Клинические и экспериментальные исследования показывают, что гипогликемия оказывает большее влияние на моторику по сравнению с сенсорными нервными волокнами. Для повреждения нейронов головного мозга достаточно короткого и тяжелого эпизода гипогликемии, в то время как патология периферической нервной системы развивается после легкого и продолжительного эпизода [10, 13].

Более того, частые гипогликемии ассоциированы с более значимым поражением тонких нервных волокон, что может являться триггером развития или персистирования невропатической болевой симптоматики [11].

Уровень гликированного гемоглобина не отличался в группах цитофлавина и плацебо, но за время исследования он значимо снизился в обеих группах (табл. 4), что исключает потенциальное влияние улучшения гликемического контроля на эффективность лекарственной терапии в какой-то конкретной группе.

Таблица 4. Влияние Цитофлавина на показатели HbAlc

Примечание: HBAlc - гликированный гемоглобин; ДИ — доверительный интервал.

Выявлена положительная достоверная корреляция параметров изменения баллов шкалы TSS и NIS-LL (в связи с характером распределения был рассчитан коэффициент ранговой корреляции Спирмена 0,205, p = 0,036) в группе пациентов, ответивших на применение цитофлавина. Таким образом, чем больше эффект в отношении симптоматики ДПН (больше дельта TSS), тем выраженнее изменения объективных неврологических параметров (больше разность оценок по NIS-LL). Данная находка подтверждает не только симптоматический (противоболевой) эффект Цитофлавина, но и его влияние на неврологический дефицит у пациентов с болевой ДПН. В то же время, значение коэффициента корреляции, находящееся в диапазоне слабых значений, подтверждает хорошо известное клиническое наблюдение о том, что выраженность субъективных и объективных симптомов ДПН может изменяться с различной скоростью и не всегда параллельно друг другу, и эти проявления независимо отражают различные домены патогенеза заболевания [12].

Дополнительно проанализированы группы полного (дельта TSS более 50 %) и частичного (дельта TSS 30 - 50 %) ответа на цитофлавин (табл. 5).

Таблица 5. Анализ групп пациентов, не отвечающих, групп полного (изменение TSS более 50%) и частичного (изменение TSS 30 — 50 %) ответа на применение Цитофлавина

Примечания: данные приведены в формате: среднее значение ± стандартное отклонение либо n ( %); TSS - общая шкала оценки неврологических симптомов; HbAlc - гликированный гемоглобин; ИМТ - индекс массы тела; NIS-LL - шкала нейропатических нарушений в нижних конечностях.

Степень ответа на применение цитофлавина не зависела от изначального уровня HbAlc, ИМТ, длительности заболевания, клиренса креатинина, наличия осложнений СД, факта инсулинотерапии, исходной гликемии натощак, исходного балла TSS.

Однако более выраженный ответ на это ЛС сопровождался более стабильным уровнем HBAlc за период наблюдения, отсутствием гипогликемий, исходно более высоким баллом NIS-LL и более выраженной динамикой последнего.

Таблица 6. Влияние Цитофлавина на уровень мочевой кислоты и клиренс креатинина

Примечания: данные приведены в формате: среднее значение ± стандартное отклонение; Р (paired t-test) - результат сравнения исходного уровня показателя и уровня в конце периода наблюдения, парный критерий Стьюдента.

С точки зрения безопасности, особый интерес представляют функция почек и динамика уровня мочевой кислоты на фоне длительного приема ЛС, содержащего инозин и никотинамид. Нами обнаружено, что уровень мочевой кислоты значимо снизился в группе плацебо и не претерпел статистически значимых изменений в группе цитофлавина, при этом все параметры оставались в диапазоне нормальных значений (табл. 6). Клиренс креатинина в обеих группах за период наблюдения также не изменился. Различий метаболизма мочевой кислоты у мужчин и женщин в период приема изучаемого ЛС также не обнаружено. Индивидуальные различия объясняют значительную часть вариации в данных. Таким образом, можно сделать вывод об отсутствии достоверного отрицательного влияния цитофлавина на уровень мочевой кислоты у пациентов с СД 2.

ВЫВОДЫ

1. В группе цитофлавина было отмечено значимое увеличение доли пациентов, достигших улучшения по TSS не менее чем на 30 % от исходного, в сравнении с группой плацебо: 71 % против с 37 % (р < 0,001). Медианное изменение балла TSS составило в группе цитофлавина 36 %, а в группе плацебо — около 25 %.

2. Степень ответа на применение цитофлавина не зависела от изначального уровня HbA1c, ИМТ, длительности заболевания, клиренса креатинина, наличия осложнений СД, факта инсулинотерапии, исходной гликемии натощак, исходного балла TSS.

3. Более выраженный ответ на цитофлавин сопровождался более стабильным уровнем HBA1c за период наблюдения, отсутствием гипогликемий, исходно более высоким баллом NIS-LL и более выраженной динамикой последнего. Цитофлавин не влияет на уровень мочевой кислоты у пациентов с СД 2.

ЛИТЕРАТУРА

1. И. А. Волчегорский, Л. М. Рассохина, И. Ю. Мирошниченко, Эксперим. и клин. фармакол., 74(12), 27 - 32 (2011).

2. И. А. Волчегорский, Л. М. Рассохина, С. Г. Ермакова и др., Эксперим. и клин. фармакол., 76(4), 26 - 31 (2013).

3. А. В. Смирнов, О. Б. Нестерова, Р. В. Голубев, Нефрология, 18(2), 33-41 (2014).

4. А. В. Смирнов, О. Б. Нестерова, Р. В. Голубев, Нефрология, 18(4), 12-24 (2014).

5. И. А. Строков, Ю. А. Трахтенберг, А. Л. Коваленко,Журнал неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова, 123(5), 1-8 (2023); doi: 10.17116/jnevro20231230511

6. Л. А. Щепанкевич, М. М. Танашян, Ю. А. Николаев и др., Эффективная фармакотер., 9(4), 8-10 (2016).

7. Л. А. Щепанкевич, М. М. Танашян, Ю. А. Николаев и др., Журнал неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова, 119(5), 76-79 (2019).

8. G. J. Bonhof, C. Herder, A. Strom, et al., Endocr. Rev., 40(1), 153 - 192 (2019); doi: 10.1210/er.2018-00107

9. C. Brock, H. Andersen, A. C. Alibegovic, et al., Diabetes Res. Clin. Pract., 221, 112010 (2025); doi: 10.1016/j.diabres. 2025.112010

10. Diabetes and the Nervous System, D. W. Zochodne and R. A. Malik (eds.), Handb. Clin. Neurol., 126 (3rd series), Elsevier, Amsterdam (2014).

11. H. Gad, E. Elgassim, I. Mohammed, et al., Endocr. Connect., 11(12), e220352 (2022); doi: 10.1530/EC-22-0352

12. R. Y. Hsieh, I. C. Huang, C. Chen, J. Y. Sung, Nutrients, 15(16), 3634 (2023).

13. S. Mohseni, Handb. Clin. Neurol., 126, 513 - 532 (2014); doi: 10.1016 / B978-0-444-53480-4.00036-9

14. R. Pop-Busui, A. J. Boulton, E. L. Feldman, et al., Diabetes Care, 40(1), 136- 154 (2017); doi: 10.2337/dc16-2042

15. D. Ziegler, S. Tesfaye, V. Spallone, et al., Diabetes Res. Clin. Pract., 186, 109063 (2022); doi: 10.1016/j.diabres.2021. 109063

16. D. Ziegler, Diabetes Res. Clin. Pract., 206(Suppl 1), 110764 (2023); doi: 10.1016/j.diabres.2023.110764

17. J. Zhu, Z. Hu, Y. Luo, et al., Front. Endocrinol. (Lausanne), 14, 1265372 (2024); doi: 10.3389/fendo.2023.1265372

Поступила 21.11.25

ADDITIONAL ANALYSIS OF PREDICTORS OF EFFECTIVENESS AND SAFETY OF CYTOFLAVIN IN DIABETIC POLYNEUROPATHY: RESULTS OF A MULTICENTER DOUBLE-BLIND PLACEBO-CONTROLLED RANDOMIZED TRIAL “CYLINDER”

V. N. Khramilin¹ and T. V. Kharitonova²

¹ Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117513 Russia
² Mariinsky City Hospital, St. Petersburg, 191014 Russia

e-mail: e_talikova@polysan.ru

An additional secondary analysis of the results of the III phase randomized controlled trial “CYLINDER” was conducted to evaluate predictors of the effectiveness and safety of cytoflavin in diabetic polyneuropathy. According to the total symptom score (Total Symptom Score, TSS), the drug was significantly superior to placebo: the proportion of patients with improvement (30% or more) was 71% versus 37% (p < 0.001); median reduction in total symptom score: 36% versus 25%, respectively. Improvement began on day 11 and lasted until day 86. The effectiveness of cytoflavin did not depend on the initial level of glycated hemoglobin, body mass index, duration of diabetes mellitus, glomerular filtration rate, the presence of complications of diabetes mellitus, insulin therapy, initial glycemia and the initial total symptom score. The only independent predictor of response was the absence of hypoglycemic episodes; a more pronounced response was associated with a stable level of glycated hemoglobin, a higher initial score on the Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL), and its greater positive dynamics. In patients who responded to the drug, there was a positive correlation between changes in the total TSS symptom score and the NIS-LL scale, indicating a possible pathogenetic effect beyond the symptomatic effect. The safety profile is favorable: cytoflavin did not increase the risk of hypoglycemia and did not affect glycemia; uric acid levels remained stable and clinically comparable to placebo. Thus, cytoflavin is effective and safe for reducing the manifestations of diabetic polyneuropathy; the key condition for clinical response should be considered adequate treatment of the underlying disease, which implies the absence of episodes of hypoglycemia.

Keywords: diabetic polyneuropathy; cytoflavin; Total Symptom Score (TSS); uric acid.

Комментарии