Многоцентровое международное рандомизированное односторонне слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности комбинации инозина-никотинамида-рибофлавина-янтарной кислоты в остром периоде черепно-мозговой травмы у взрослых

Татьяна Харитонова¹*, Татьяна Брагина², Екатерина Иванова³, Александр Савелло⁴, Тарас Скоромец⁵ и Сергей Петриков⁶

¹ Национальное общество нейросонологии и церебрального кровообращения, Санкт-Петербург, Россия, ² Отделение анестезиологии и реанимации, Ивановская областная клиническая больница, Иваново, Россия, ³ Отдел биостатистики, ООО «ИФАРМА» (группа «ХимРар»), Москва, Россия, ⁴ Отделение нейрохирургии, Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия, ⁵ Отделение нейрохирургии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия, ⁶ Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Научно-исследовательский институт неотложной медицины им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы», Москва, Россия

РЕДАКТОР

Луис Рафаэль Москоте-Салазар (Luis Rafael Moscote-Salazar), Колумбийская группа клинических исследований в области нейрокритической медицины, Колумбия

РЕЦЕНЗЕНТЫ

Луис Альберто Кампутаро (Luis Alberto Camputaro), Университет Буэнос-Айреса, Аргентина Пратикша Балига (Pratiksha Baliga), Институт медицинских наук имени Махатмы Ганди, Индия

*КОРРЕСПОНДЕНЦИЯ Татьяна Харитонова tvh2001@mail.ru

ПОСТУПИЛО В РЕДАКЦИЮ 11 августа 2025 г. ПЕРЕСМОТРЕНО 06 ноября 2025 г.
ПРИНЯТО К ПУБЛИКАЦИИ 18 ноября 2025 г. ОПУБЛИКОВАНО 02 января 2026 г.

ЦИТИРОВАНИЕ

Харитонова Т., Брагина Т., Иванова Е., Савелло А., Скоромец Т., Петриков С. (2026) «Многоцентровое международное рандомизированное односторонне слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности комбинации инозина-никотинамида-рибофлавина-янтарной кислоты в остром периоде черепно-мозговой травмы у взрослых». Front. Neurol. 16:1683976. doi:10.3389/fneur.2025.1683976

АВТОРСКОЕ ПРАВО

© 2026 Харитонова, Брагина, Иванова, Савелло, Скоромец и Петриков. Данная статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons «С указанием авторства» (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение в других форумах разрешается при условии указания оригинального(-ых) автора(-ов) и владельца(-ев) авторских прав, а также указания ссылки на оригинальную публикацию в данном журнале в соответствии с принятой академической практикой. Использование, распространение или воспроизведение, не соответствующее этим условиям, запрещено.

Исходная информация. Комбинация инозина, никотинамида, рибофлавина и янтарной кислоты (inosine, nicotinamide, riboflavin, and succinic acid — INRSA) ранее продемонстрировала нейропротективный эффект. Наша цель состояла в изучении эффективности и безопасности лечения с помощью INRSA при черепно-мозговой травме (ЧМТ).

Материалы и методы. В нашем многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом, простом слепом клиническом исследовании мы изучали пациентов с ЧМТ в возрасте 18-60 лет, у которых был диагностирован ушиб головного мозга без компрессии, оценка по шкале комы Глазго (Glasgow Coma Scale — GCS) при поступлении 13-14 баллов и посттравматическая амнезия. INRSA/плацебо вводили внутривенно два раза в сутки в течение 10 дней. Первичными конечными точками были тест на ориентацию и амнезию по Галвестону (проводили в день 2-14) и расширенная шкала исходов Глазго (Glasgow Outcome Scale-Extended — GOS-E; оценка проводилась в день 90 по телефону).

Результаты. В период с ноября 2020 года по май 2024 года в исследование было включено 166 пациентов, средний возраст которых составил 43 года (межквартильный размах 33-51), 113 (68,5 %) из них были мужчинами, все с оценкой по шкале GCS при поступлении 13-14 баллов, 123 (74,5 %) имели закрытые ЧМТ. Согласно результатам промежуточного анализа полное восстановление (категория 8 по шкале GOS-E) было достигнуто у 24 (30 %) пациентов в группе плацебо и у 55 (73 %) в группе INRSA. Разница в долях составила 44 % (95 % ДИ 0,26; 0,62); экспериментальное лечение увеличило вероятность полного восстановления в 6,53 раза (95 % ДИ 3,30-13,41) по сравнению с плацебо. На основании заранее определенных критериев независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить исследование в связи с ранним проявлением эффективности по одной из двух первичных конечных точек.

Заключение. Лечение INRSA было связано с улучшением исхода ЧМТ легкой степени, что представляет собой новый потенциальный вариант фармакотерапии нелетальной черепно-мозговой травмы. Дальнейшие исследования могут как представлять научный интерес, таки иметь клиническое значение.

Регистрация клинического исследования: ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT04631484; уникальный идентификатор протокола: CTF-III-CCT-2019.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Черепно-мозговая травма, ушиб головного мозга, нейропротекция, антиоксидант, янтарная кислота, инозин, никотинамид, рибофлавин

1 Введение

Нелетальная черепно-мозговая травма (ЧМТ) составляет большинство травм головы и может привести к длительному снижению трудоспособности и функционирования в повседневной жизни (1-3). Несмотря на то, что последствия ЧМТ легкой и умеренной степени тяжести включают в первую очередь когнитивные и поведенческие аспекты и не могут считаться серьезными, они затрагивают огромное количество людей из-за высокой распространенности ЧМТ, особенно в развивающихся странах (4, 5).

Проверенные стратегии профилактики этих последствий в настоящее время отсутствуют (1, 6), поскольку хорошо спланированные исследования фармакотерапии ЧМТ легкой степени тяжести, по-видимому, представлены недостаточно. Хотя существует множество вариантов реабилитации (7), нейропротекция при ЧМТ еще не разработана и не доказана в успешных клинических испытаниях (8).

В патогенезе вторичного повреждения при нелетальной ЧМТ могут играть роль различные механизмы, в том числе преходящее нарушение местной цереброваскулярной реактивности с первоначальным снижением мозгового кровотока на протяжении от нескольких часов до нескольких дней(9). Для лечения церебральной ишемии используется комбинация инозина, никотинамида, рибофлавина и янтарной кислоты (INRSA; производится под названием «Цитофлавин»® ООО НТФФ «ПОЛИСАН», Россия), которая ранее использовалась при остром инсульте в рутинной клинической практике в нескольких странах в качестве антигипоксанта и антиоксиданта для улучшения исхода (10). Эта комбинация продемонстрировала антиоксидантный эффект при геморрагическом инсульте (11) и уменьшение симптомов диабетической невропатии (12) с отличным профилем безопасности. В экспериментальной модели ЧМТ комбинация INRSA была связана с уменьшением окислительного стресса и перекисного окисления липидов и улучшением про- и антиоксидантного баланса у крыс (13, 14). Авторы пришли к выводу, что INRSA может потенциально способствовать уменьшению вторичного повреждения в посттравматический период.

Нашей целью было изучить эффективность и безопасность лечения с добавлением комбинации INRSA к стандартной терапии у пациентов с ЧМТ легкой и умеренной степени тяжести, определяемой как оценка по шкале комы Глазго (GCS) 9-14 баллов без признаков воздействия объемного образования на окружающие ткани на компьютерной томографии (КТ) на момент включения в исследование.

2 Материалы и методы

2.1 Дизайн исследования

Данное исследование представляло собой международное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, простое слепое клиническое исследование в параллельных группах с независимой оценкой исходов и адаптивным дизайном. Исследование проводилось в 16 больницах России и в одной больнице Казахстана (идентификатор на сайте clinicaltrials.gov:NCT04631484) в соответствии с Руководством по надлежащей клинической практике (НКП) Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonization — ICH) и Евразийского экономического союза, принципами, изложенными в Хельсинкской декларации, а также действующим законодательством Российской Федерации и Казахстана.

Протокол исследования был первоначально одобрен Министерством здравоохранения Российской Федерации (№ 148) 2 апреля 2020 г. (версия протокола 1.0, с изменениями от 25 февраля 2020 г.). В ходе исследования первичная конечная точка была изменена (версия протокола 6.0 от 24 августа 2023 г. и версия 6.1 для Республики Казахстан от 13 ноября 2023 г.), план анализа данных был также соответствующим образом скорректирован. Все поправки были одобрены Министерством здравоохранения Российской Федерации, Центральной клинической больницей и Национальным центром экспертизы в области медицины Республики Казахстан.

До начала исследования было получено одобрение локальных этических комитетов от всех исследовательских центров. Участники предоставили письменное информированное согласие до набора в исследование. Лечащий нейрохирург по решению совета из трех врачей мог дать согласие от имени пациентов, которые не могли подписать форму из-за нарушения сознания, при условии, что согласие пациента должно было быть получено сразу после восстановления сознания.

Основными критериями включения были: возраст 1860 лет; ушиб головного мозга умеренной степени тяжести без компрессии; оценка по шкале GCS при включении 9-14 баллов; начало лечения в течение 24 часов после травмы; наличие посттравматической амнезии, спутанности сознания и (или) дезориентации; отсутствие показаний к хирургическому вмешательству под общей анестезией.

Основными критериями исключения были хирургическое вмешательство под общей анестезией; политравма (за исключением сопутствующих повреждений скелета, мягких тканей и внутренних органов, которые сами по себе не требовали стационарного лечения); проникающая открытая ЧМТ; наличие внутричерепной гематомы или геморрагического очага ушиба головного мозга; тяжелая гипоксия/гипотензия/гипотермия; дыхательная недостаточность; потеря сознания, вызванная злоупотреблением лекарственными препаратами или психоактивными веществами; афазия/языковой барьер; эпилептический статус или постинсультный период.

Полный список критериев отбора приведен в дополнительных материалах, доступных онлайн.

2.2 Рандомизация и слепой метод

Пациенты были рандомизированы в группу INRSA/пла-цебо в соотношении 1 : 1 под контролем интерактивной системы веб-ответов (Interactive Web Response System — IWRS). Блочная рандомизация (размер блока = 4) была стратифицирована по оценке по шкале GCS на скрининге (9-12 баллов против 13-14 баллов); каждая страта должна была составлять не менее 35 % выборки, чтобы обеспечить сбалансированное представительство и избежать непропорционально малых или больших страт. Был запланирован один промежуточный анализ, на момент которого наименьшая страта должна была составлять не менее 35 %, а наибольшая — не более 65 % от числа включенных в исследование пациентов. Список рандомизации был составлен независимым статистиком.

Исследуемый препарат представляет собой прозрачную жидкость желтого цвета, окрашенную рибофлавином. В связи с невозможностью приготовить раствор плацебо аналогичного цвета, был выбран дизайн простого слепого исследования. Методы маскировки включали темный пакет на флаконе, непрозрачную инфузионную систему; приготовление раствора скрывалось от пациента. Оценки с использованием теста на ориентацию и амнезию по Галвестону (GOAT) проводились независимым оценщиком, который не был допущен к рандомизационным кодам назначенного лечения.

Предусмотренный протоколом промежуточный анализ был запланирован после набора 50 % участников. Для проведения промежуточного анализа данных был сформирован независимый комитет по мониторингу данных (НКМД) из четырех членов, включая двух нейрохирургов, независимого медицинского консультанта и независимого биостатистика. Для обеспечения заслепления спонсора и исследовательской группы до завершения исследования были разработаны стандартные операционные процедуры (СОП) и регламент работы НКМД. На протяжении всего исследования и до окончательного анализа вся документация НКМД хранилась в помещении со строго ограниченным доступом. При работе с данными только незаслепленные сотрудники группы клинического исследования взаимодействовали с НКМД.

2.3 Оценка эффективности

Изначально первичным критерием эффективности была доля пациентов с регрессом посттравматической амнезии (ПТА) ко дню 7 лечения, определяемая как оценка в тесте GOAT (15) > 75 баллов в течение трех дней подряд. Однако, как показал фактический набор пациентов, не удалось набрать достаточное количество участников с оценкой по GCS 912 баллов, что соответствует умеренной степени тяжести ЧМТ. Этот дисбаланс можно объяснить небольшой долей пациентов, соответствующих критериям отбора в общей численности пострадавших от ЧМТ, в то время как ЧМТ легкой степени тяжести составляет более 95 %. Пациенты с оценкой по шкале GCS 9-12 баллов не включались в исследование из-за планируемого хирургического вмешательства и часто сопутствующей политравмы (оба аспекта являются критериями исключения). Кроме того, для включения в исследование пациентов, находящихся в бессознательном состоянии, часто требовалось решение консилиума, что создавало дополнительные трудности. На практике на момент достижения целевого количества пациентов с оценкой по шкале GCS 13-14 баллов ни одного пациента с оценкой по шкале GCS 9-12 баллов не смогли включить в исследование. Продолжительность ПТА у пациентов с ЧМТ легкой степени тяжести обычно не превышает 1 часа, поэтому этот показатель не мог служить критерием эффективности в данной подгруппе. Поэтому было решено дополнить первичную конечную точку одной из вторичных конечных точек — долей пациентов, достигших полного восстановления (категория 8) по расширенной шкале исходов Глазго (GOS-E) (16) ко дню 90 (версия протокола 6.0 от 24 августа 2023 г.).

Основными вторичными конечными точками были оценка по шкале GOS-E через 3 месяца, оценка по шкале GOAT до дня 14 (или при выписке, в зависимости от того, что наступит раньше), индекс Бартел (ИБ) (17) в день 14 (или при выписке, в зависимости от того, что наступит раньше) и смертность в дни 14 и 90.

Полный список конечных точек, включая третичные (поисковые) конечные точки, приведен в дополнительных материалах, доступных онлайн.

Безопасность оценивали по частоте развития нежелательных явлений, включая результаты физикального обследования, анализы крови и мочи, мониторинг жизненно важных показателей и результаты повторных КТ (если проводились).

2.4 Процедуры исследования

INRSA/плацебо, разбавленное в 200 мл физиологического раствора, вводили внутривенно два раза в сутки с интервалом 12 часов (±2 часа) в течение 10 дней.

Независимый оценщик ежедневно проводил тест GOAT в течение 2-14 дней. Оценка могла быть завершена досрочно, если показатель GOAT составлял > 75 в течение трех последовательных дней.

Оценку по шкале GOS-E проводили по телефону в день 90 ± 7 дней. Если пациент был недоступен, на вопросы мог отвечать его представитель. Структурированное интервью проводили по стандартизированному опроснику (18).

Оценку по шкале GCS проводили ежедневно (дни 1-14). Для правильной оценки должны были быть выполнены следующие условия: SpO2 > 90 %, систолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. и отсутствие воздействия седативных средств или других препаратов, влияющих на неврологический статус.

Оценку по шкале Бартел проводили в день 14 или в день выписки. Оценка основывалась на доступной клинической информации и ответах пациентов на вопросы.

Компьютерную томографию (КТ) проводили при поступлении (в рамках рутинной клинической практики). Результаты КТ классифицировали с использованием классификации Маршалла (19) и изучали на предмет наличия очагов ушиба головного мозга. На основании результатов КТ были зарегистрированы исходные предикторы риска неблагоприятного исхода, включенные в модель исследования CRASH (The Corticoid Randomization after Significant Head Injury) (20).

2.5 Статистический анализ

Расчет размера выборки был основан на исследовании прогестерона при ЧМТ (21), в котором полное восстановление через 3 месяца по шкале исходов Глазго (GOS) было достигнуто у 47 % пациентов в группе прогестероновой терапии и у 31 % в группе плацебо. Шкала GOS-E (критерий эффективности в настоящем исследовании) была разработана как более подробная версия оригинальной шкалы GOS, в которой максимальная категория восстановления (категория 5, хорошее восстановление) была разделена на две категории (категории 7 и 8, хорошее восстановление и полное восстановление) (16). Таким образом, категория 5 шкалы GOS включает категорию 8 шкалы GOS-E, при этом обе оценки отражают схожий клинический исход — максимально возможный результат, т. е. полное восстановление. Поэтому расчет размера выборки, направленный на достижение максимально возможной категории по шкале GOS-E, отражает консервативный подход по сравнению с оценкой по шкале GOS, использованной в исследовании прогестерона. Размер выборки в 332 пациента обеспечивает 75 % мощность для 16 % разницы в долях полного восстановления и 5 % отсева. Для сравнения доли полного восстановления между группами INRSA и плацебо использовали Z-критерий. Нулевая гипотеза (H0) предполагала отсутствие разницы (pT - pR = 0), в то время как альтернативная гипотеза (Ha) предполагала ее наличие (pT -pR ≠ 0). Статистическая мощность 75 % была выбрана для обеспечения баланса между научной строгостью и практической осуществимостью. Выбранный в этом исследовании уровень мощности отражал реалистичные ограничения по темпам набора участников и ресурсам, с сознательным допущением того, что основной риск более низкой мощности связан с интерпретацией результатов, а не с безопасностью пациентов.

На основании результатов открытого промежуточного анализа данных по первым 166 рандомизированным пациентам число рандомизированных пациентов могло быть увеличено до 430. Для контроля общего уровня значимости на уровне 2,5 % (в связи с двумя первичными конечными точками) была применена поправка Бонферрони, с присвоением двустороннего уровня значимости а = 0,0125 для каждой конечной точки. Для каждой сопутствующей первичной конечной точки групповой последовательный дизайн включал два анализа: промежуточный и окончательный. В рамках каждой конечной точки присвоенный уровень значимости а = 0,0125 был дополнительно разделен поровну (50%/50%) между двумя анализами, в результате чего для каждого просмотра было получено двустороннее номинальное значение a = 0,00625. Такой подход обеспечил сохранение общего двустороннего уровня значимости a = 0,0125 на конечную точку. Соответственно, для оценки использовались двусторонние доверительные интервалы 98,75 % (100 %-1,25 %).

После промежуточного анализа независимый НКМД провел статистический анализ. Решение о прекращении исследования в связи с его нецелесообразностью или ранним подтверждением эффективности, либо о его продлении могло быть принято независимым НКМД на основе заранее установленных границ для p-значений (двусторонние границы эффективности и нецелесообразности -0,0125 и 0,27036 соответственно) с уровнем значимости альфа, установленным на уровне 50 % для промежуточного и окончательного анализов. Эффективность считалась установленной, если нулевая гипотеза была отвергнута любым из двух компонентов первичной конечной точки эффективности. Статистическую значимость межгрупповых различий по каждому критерию анализировали с использованием обобщенной линейной модели с биномиальным распределением и логит-связующей функцией, с учетом фактора стратификации для разницы в долях респондентов и, если применимо, влияния клинического центра. Различия между долями в группах исследования представлены с соответствующими двусторонними доверительными интервалами 98,75 %. Превосходство считалось доказанным, если по крайней мере по одному из двух первичных критериев эффективности левая граница рассчитанного доверительного интервала для разницы в долях превышала ноль.

В качестве дополнительного анализа представлены скорректированные и нескорректированные отношения шансов, полученные с помощью логистической регрессии. В качестве потенциальных факторов в модели были рассмотрены возраст, исходный балл по шкале GCS, параметры КТ (наличие и тип очагов ушиба, сдавление третьего желудочка или базальных цистерн, смещение срединных структур), наличие клинически выраженного неврологического дефицита, клинически значимые отклонения жизненно важных показателей от нормы и уровень гемоглобина. Еще одним дополнительным анализом была упорядоченная логистическая регрессия, в которой категория по шкале GOS-E через 3 месяца была зависимой переменной, а возраст, исходный балл по шкале GCS и переменные КТ (наличие и тип очагов ушиба, сдавление третьего желудочка или базальных цистерн, смещение срединных структур) были независимыми переменными.

Еще одной дополнительной оценкой, основанной на шкале GOS-E, является метод стратификации дихотомии. Пациенты были разделены на группы с низким и умеренным риском прогностического исхода на основе вероятности неблагоприятного исхода с использованием калькулятора CRASH (19) (http://www.crash.lshtm.ac.uk/Risk%20calculator/). Для пациентов с умеренным (> 25 %) риском смерти или тяжелой инвалидности через 6 месяцев благоприятный исход определялся как категории 6-8 по шкале GOS-E, для пациентов с низким риском (< 25 %) — категория 8 по шкале GOS-E.

Межгрупповое сравнение по индексу Бартела проводили с использованием непараметрического теста Уилкоксона с построением непараметрических доверительных интервалов.

Оценку первичной конечной точки эффективности проводили в полной популяции для анализа (FAS), а дополнительный анализ первичной конечной точки в популяции по протоколу (PP) описан в дополнительных материалах, доступных онлайн.

Анализ данных проводили с использованием специализированного программного обеспечения «The R Project for Statistical Computing» (r-project.org) версии не ниже 4.0.4.

3 Результаты

3.1 Набор и распределение участников

В период с 22 ноября 2020 г. по 7 мая 2024 г. в исследование было включено 166 пациентов (рисунок 1), из которых 165 были включены в популяцию анализа безопасности и FAS, а 152 — в популяцию PP.

Все пациенты исследования были европеоидной расы. Исходные характеристики были сбалансированы между группами исследования (таблица 1). В обеих группах преобладали пациенты с закрытыми ЧМТ. Двадцать два пациента перенесли операцию по поводу ЧМТ (санация и ушивание раны) под местной анестезией.

У 13 пациентов были сопутствующие челюстно-лицевые травмы и переломы ребер, которые потребовали хирургического вмешательства у двух пациентов.

Все пациенты имели оценку по шкале GCS 13-14 баллов при поступлении. Нарушения сознания были зарегистрированы у 76 (93 %) пациентов в группе INRSA и у 79 (95 %) пациентов в группе плацебо, включая спутанность сознания, дезориентацию, ажитацию и психомоторное возбуждение (но не делирий). Неврологические симптомы у всех включенных пациентов соответствовали клиническому диагнозу ушиба головного мозга легкой или умеренной степени тяжести: парез взора (три случая в группе плацебо), асимметрия лица (два случая в группе INRSA и три случая в группе плацебо), парез конечностей (один случай легкого правостороннего гемипареза, группа плацебо) и менингеальные симптомы (26 случаев в группе INRSA и 34 случая в группе плацебо). Результаты КТ подтвердили диагноз ЧМТ легкой или умеренной степени тяжести, при котором не было признаков воздействия объемного образования на окружающие ткани или повышенного внутричерепного давления (таблица 1).

ТАБЛИЦА 1. Исходные характеристики групп исследования (популяция FAS)

FAS — полная популяция для анализа; INRSA — комбинация инозина, никотинамида, рибофлавина и янтарной кислоты; ЧМТ — черепно-мозговая травма; КТ — компьютерная томография; САК — субарахноидальное кровоизлияние; модель CRASH — модель кортикостероидной рандомизация после значительной черепно-мозговой травмы; данные представлены в виде среднего значения (± стандартное отклонение) или n (%). * Точный критерий Фи-шера/критерий хи-квадрат Пирсона/критерий суммы рангов Уилкоксона.

3.2 Первичная конечная точка эффективности

В промежуточном анализе регрессия ПТА наблюдалась у 83 (100 %) пациентов в группе плацебо и у 78 (99 %) пациентов в группе INRSA, что свидетельствует об отсутствии статистически значимой разницы (98,75 % ДИ: -0,04; 0,02, p = 0,997).

В день 90 ± 7 все пациенты были опрошены непосредственно, без необходимости привлечения представителя. Полное восстановление (категория 8 по шкале GOS-E) было достигнуто у 24 (30 %) пациентов в группе плацебо и у 55 (73 %) пациентов в группе INRSA (таблица 2). Экспериментальное лечение увеличило вероятность полного восстановления в 6,53 раза (95 % ДИ: 3,30-13,41) по сравнению с плацебо. Разница в доле респондентов составила 44 % (95 % ДИ: 0,260,62); таким образом, поскольку левая граница доверительного интервала не пересекала ноль, было сделано заключение, что гипотеза о превосходстве была доказана на основании оценки по шкале GOS-E.

Ни один из потенциальных предикторов исхода (клинический центр, риск смерти через 14 дней по модели CRASH, риск смерти и инвалидности через 6 месяцев по модели CRASH, наличие и тип ушибов паренхимы, клинически выраженный неврологический дефицит и уровень гемоглобина) не был статистически значимым в многомерном анализе.

Анализ первичной конечной точки в популяции PP и в популяции FAS с заменой отсутствующих значений на отсутствие эффекта представлен в дополнительных материалах, доступных онлайн. Полученные результаты совпадали с результатами первичного анализа популяции FAS.

На основании полученных результатов НКМД пришел к выводу, что эффективность комбинации INRSA была доказана, поскольку нулевая гипотеза была отвергнута на уровне значимости 1,25 % для второго первичного критерия эффективности (оценка с использованием шкалы исходов GOS-E) с учетом контроля ошибки I типа. Было рекомендовано досрочно прекратить исследование в связи с ранним подтверждением его эффективности (отчет о заседании Независимого комитета по мониторингу данных (НКМД) от 1 июля 2024 г.). Условие нецелесообразности было достигнуто для первого критерия эффективности на основе последовательной оценки теста GOAT (p = 0,997).

3.3 Вторичные конечные точки эффективности

3.3.1 Индекс Бартел

Средний индекс Бартел в день 14 был значительно выше в группе INRSA, чем в группе плацебо (p < 0,0001). Сдвиг индекса Бартел в день 14 в группе плацебо по отношению к экспериментальной группе составил -5,00 с непараметрическим 95 % ДИ (-5,00; -0,00; таблица 3; рисунок 2).

3.3.2 Результат оценки категории по шкале GOS-E в день 90

В модели порядковой регрессии, где группа лечения, возраст, начальная оценка по шкале GCS, наличие и тип очагов ушиба, наличие сдавления третьего желудочка или базальных цистерн, смещение срединных структур, клинически значимый неврологический дефицит, отклонения жизненно важных показателей от нормы и уровень гемоглобина рассматривали как потенциальные факторы, только группа лечения была значимым фактором. Вероятность более высокого уровня восстановления была в 6,82 раза выше в группе INRSA по сравнению с группой плацебо (таблица 4). Полное распределение оценок по шкале GOS-E в день 90 приведено в дополнительных материалах.

ТАБЛИЦА 2. Доли и расчетные отношения шансов для полного восстановления (категория 8) по расширенной шкале исходов Глазго (GOS E) в день 90 (популяция FAS)

FAS — полная популяция для анализа; INRSA — комбинация инозина, никотинамида, рибофлавина и янтарной кислоты; GOS-E — расширенная шкала исходов Глазго; ОШ — отношения шансов; ДИ оценивали методом Уолда на основе асимптотической нормальности оценок параметров логистической регрессии.

ТАБЛИЦА 3. Индекс Бартел в день 14/при выписке (в зависимости от того, что наступило раньше) в группах исследования: сдвиг распределений по фактору

INRSA — комбинация инозина, никотинамида, рибофлавина и янтарной кислоты; СО — стандартное отклонение; ДИ — доверительный интервал.

3.3.3 Доля благоприятных исходов (анализ методом скользящей дихотомии)

На основании разделения на прогностические группы в зависимости от риска по модели CRASH вероятность благоприятного исхода была в 6,08 раза выше в группе INRSA по сравнению с группой плацебо (таблица 5).

Статистически значимой разницы по другим вторичным конечным точкам не наблюдалось.

3.4 Анализ безопасности

В анализ безопасности было включено в общей сложности 165 пациентов. Было выявлено 36 нежелательных явлений (НЯ) у 23 пациентов (14 %): 23 НЯ у 14 пациентов (17 %) в группе INRSA, 13 НЯ у 9 пациентов (11 %) в группе плацебо.

У трех (4 %) пациентов в группе INRSA пять НЯ имели по крайней мере возможную связь с экспериментальным лечением: зуд (n = 1), головная боль (n = 2) и эритема в месте введения (n = 2). НЯ, связанные с применением экспериментального препарата, были ожидаемыми (описаны в инструкции по применению препарата), преходящими и легкой степени тяжести.

За период исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти. После завершения лечения у двух (1 %) пациентов были зарегистрированы два серьезных нежелательных явления (СНЯ). Один пациент (1 %) из группы INRSA получил травму головы в период последующего наблюдения. Один (1 %) пациент из группы плацебо был госпитализирован для плановой операции (внутренняя фиксация перелома кости лица). Эти СНЯ не были связаны с исследуемым препаратом.

4 Обсуждение

В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании экспериментальное лечение комбинацией INRSA было связано с улучшением результатов при ЧМТ легкой степени тяжести. В предыдущих исследованиях несколько видов фармакологического лечения продемонстрировали потенциальную эффективность (22), но клинические исследования дали неоднозначные результаты; следовательно, в настоящее время никакая фармацевтическая нейропротекция не рекомендуется (1, 8,23). Насколько нам известно, это первое клиническое исследование поздней фазы с положительными результатами. Эффект, измеренный по доле пациентов, достигших полного восстановления (категория 8 по шкале GOS-E) в день 90 после ЧМТ, был достаточно значительным (по крайней мере, на 26 % выше в группе лечения, чем в группе плацебо), за счет чего была продемонстрирована ранняя эффективность в промежуточном анализе. Хотя разница между полным восстановлением и категориями 6-7 по шкале GOS-E может показаться незначительной, мы предполагаем, что для отдельного пациента эта разница является существенной, поскольку полное восстановление подразумевает отсутствие любых значительных последствий ЧМТ и возвращение к профессиональной и социальной деятельности. Доля, достигнутая в экспериментальной группе (73 %) была выше, чем ранее сообщавшиеся 56-57 % полного восстановления (GOSE = 8) после ЧМТ через 6 месяцев (24, 25), хотя прямое сравнение результатов разных исследований практически невозможно из-за различий в популяции и клинической практике. Напротив, в контрольной группе частота инвалидности (70 %) была выше, чем ранее сообщалось (54 %) в недавнем метаанализе исходов при ЧМТ легкой степени тяжести (26); этот результат можно объяснить ранней оценкой в день 90 в настоящем исследовании по сравнению с 3-6-месячным последующим наблюдением в большинстве исследований, включенных в метаанализ.

ТАБЛИЦА 4. Результаты порядковой логистической регрессии для более высокой категории по шкале GOS-E в день 90

GOS-E — расширенная шкала исходов Глазго; INRSA — комбинация инозина, никотинамида, рибофлавина и янтарной кислоты; ОШ — отношения шансов.

ТАБЛИЦА 5. Сравнение доли пациентов с благоприятным исходом (на основе разделения на прогностические группы в зависимости от риска по модели CRASH) в группах исследования.

INRSA — комбинация инозина, никотинамида, рибофлавина и янтарной кислоты; CRASH — The Corticoid Randomization after Significant Head Injury.

Нам не удалось продемонстрировать улучшение течения ПТА, оцениваемое с помощью теста GOAT, в остром периоде ЧМТ. Шкала GOAT обеспечивает объективную оценку раннего когнитивного восстановления и коррелирует с долгосрочным функциональным исходом, возвращением к работе, психосоциальным функционированием и дистрессом (27-29). Регресс ПТА у пациентов с ЧМТ легкой степени тяжести обычно происходит на ранней стадии, что позволяет проводить оценку эффективности до выписки пациента из больницы. В основном по этой причине шкала GOAT изначально планировалась в качестве единственной первичной конечной точки, учитывая высокий риск потери для наблюдения пациентов с социальными девиациями, которые часты при ЧМТ (30). В действительности набор участников оказался ограничен ЧМТ легкой степени тяжести (оценка по шкале GSC 1314 баллов) из-за низкой доли пациентов с оценкой по шкале GCS 9-12 баллов и наличия критериев исключения (внечерепные травмы, результаты КТ или серьезные хирургические операции) у этих пациентов. Продолжительность ПТА у пациентов с ЧМТ легкой степени тяжести в большинстве случаев не превышает 1 часа, поэтому продолжительность ПТА не могла продемонстрировать эффективность в этой подгруппе. В то время как при ранней оценке теста GOAT был достигнут эффект «потолка», на поздних сроках после ЧМТ наблюдалась клиническая польза по шкале GOS-E. Шкала GOS-E является признанным инструментом для оценки эффективности в клинических исследованиях у пациентов с ЧМТ и широко используется в международных клинических исследованиях (15). Этот результат можно интерпретировать как более значимый по сравнению с первоначальной целью исследования -показать улучшение оценки в тестах GOAT, поскольку шкала GOS-E является прямым измерением степени инвалидности, а тест GOAT — косвенным предиктором отдаленного исхода.

Краткосрочное восстановление функциональной активности измерялось по индексу Бартел в день 14, причем результат соответствует итогам 3-месячной оценки по шкале GOS-E. Разница между группами по ИБ была незначительной — сдвиг на 5 % — но статистически значимой. Этот результат соответствует популяции пациентов с ЧМТ легкой и умеренной степени тяжести, у которых тяжелая инвалидность, соответствующая низким баллам ИБ, как ожидается, будет редкой (25).

В популяцию исследования не были включены пациенты с ЧМТ умеренной и тяжелой степени тяжести. Многие попытки улучшить исход тяжелой ЧМТ не дали клинического эффекта (8, 31); причинами этого могли быть тяжесть вторичного повреждения, факторы, связанные с хирургическим вмешательством, и внечерепные травмы. Популяция данного исследования была отобрана с целью максимально увеличить вероятность продемонстрировать эффект фармакологического лечения, т. е. включала пациентов, которые нуждаются в госпитализации, но не нуждаются в хирургическом вмеша-тельстве/реанимации. Фактически, вместо первоначально запланированной популяции пациентов с ЧМТ умеренной степени тяжести мы изучали пациентов с ЧМТ легкой степени тяжести; это явление может отражать огромное количественное преобладание легкой степени тяжести при этом диагнозе. Исходы в этой подгруппе предполагают низкую смертность, но отсроченную инвалидность в виде нарушения когнитивных функций и затруднений в повседневной деятельности (35). По этой причине мы предполагаем, что результат исследования является клинически значимым, несмотря на незапланированное изменение целевой нозологии с ЧМТ умеренной степени тяжести на ЧМТ легкой степени тяжести.

Ограничения настоящего исследования связаны с его простым слепым дизайном, отсутствием представленности ЧМТ умеренной и тяжелой степени тяжести, что затрудняет обобщение результатов, а также небольшим количеством участников, которые были жителями всего двух стран-участниц. Однако группы исследования были хорошо сбалансированы, а результат согласован для первичных и вторичных исходов. Оценка по шкале GOS-E проводилась по телефону, что может быть потенциальным источником неточности.

5 Заключение

В условиях многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования экспериментальное лечение комбинацией INRSA было связано с улучшением исходов ЧМТ легкой степени тяжести, что представляет собой новый потенциальный вариант фармакотерапии легкой черепно-мозговой травмы. Дальнейшие исследования, более крупные по масштабу и включающие ЧМТ различной степени тяжести, могут представлять интерес для научного поиска и иметь клиническое значение.

Заявление о доступности данных

Оригинальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью / дополнительные материалы, дополнительные вопросы можно направлять автору-корреспонденту.

Заявление об этичности

Исследования с участием людей были одобрены этическим комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации. Исследования проводились в соответствии с местным законодательством и институциональными требованиями. Участники дали письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Вклад авторов

ТХ: администрирование проекта, концептуализация, написание оригинального проекта, методология. ТБ: написание, рецензирование и редактирование, исследование. ЕИ: программное обеспечение, написание, рецензирование и редактирование, формальный анализ. АС: концептуализация, написание, рецензирование и редактирование. ТС: концептуализация, написание, рецензирование и редактирование. СП: надзор, исследование, написание, рецензирование и редактирование.

Финансирование

Автор(-ы) заявляет(-ют), что для проведения исследования и (или) публикации данной статьи была получена финансовая поддержка. Настоящее исследование было поддержано научно-технологической фармацевтической компанией «ПОЛИСАН». Научно-технологическая фармацевтическая компания «ПОЛИСАН» рассмотрела исследование до его представления и покрыла расходы на обработку статьи. Спонсор не принимал участия в сборе, анализе и интерпретации данных, а также в написании отчета.

Благодарности

Авторы выражают благодарность всем участникам исследования и всем сотрудникам, включая координаторов исследовательских центров, исследователей и технический персонал.

Конфликт интересов

ЕИ была сотрудником ООО «ИФАРМА» (группа «Хим-Рар»). ТХ была сотрудником научно-технологической фармацевтической компании «ПОЛИСАН» на момент планирования данного исследования с дополнительным вознаграждением за интеллектуальный вклад. ЕИ провела статистический анализ данных, за что получила вознаграждение от научнотехнологической фармацевтической компании «ПОЛИСАН». ТБ, АС, ТС и СП получили вознаграждение от научно-технологической фармацевтической компании «ПОЛИСАН» за свой вклад в качестве исследователей и научных консультантов в данном исследовании. Спонсор участвовал в разработке дизайна исследования и в принятии решения о подаче статьи для публикации; спонсор не участвовал в сборе, анализе и интерпретации данных. Мнения, выраженные в представленной статье, принадлежат авторам.

Заявление о генеративном ИИ

Автор(-ы) заявляет(-ют), что при создании данной рукописи не использовался генеративный ИИ.

Любой альтернативный текст, предоставленный вместе с рисунками в этой статье, был сгенерирован журналом Frontiers с помощью искусственного интеллекта, также были предприняты разумные усилия для обеспечения точности, включая проверку авторами, где это возможно. При обнаружении каких-либо проблем свяжитесь с нами.

Примечание издателя

Все утверждения, выраженные в данной статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно отражают точку зрения их аффилированных организаций, издателя, редакторов и рецензентов. Издатель не гарантирует и не одобряет какие-либо продукты, которые могут быть оценены в данной статье, или утверждения, которые могут быть сделаны их производителями.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье находятся по адресу:
frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2025.168397…

Список литературы:

1. Maas AIR, Menon DK, Manley GT, Abrams M, Akerlund C, Andelic N, et al. Traumatic brain injury: progress and challenges in prevention, clinical care, and research. Lancet Neurol. (2022) 21:1004-60. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00307-6

2. Nelson LD, Temkin NR, Dikmen S, Barber J, Giacino JT, Yuh E, et al. Recovery after mild traumatic brain injury in patients presenting to US level I trauma centers: a transforming research and clinical knowledge in traumatic brain injury (TRACK-TBI) study. JAMA Neurol. (2019) 76:1049-59. doi: 10.1001/jamaneu-rol.2019.1313

3. Rickels E, Steudel WI, Repschlager U, Schulte C, Weissgarber H, Wende D. The long-term sequelae of traumatic brain injury over 10 years of follow- up—a matched cohort study based on routine data of a statutory health insurance carrier. DischArzteblattInt. (2023) 120:271-6. doi: 10.3238/arztebl.m2023. 0046

4. Howlett JR, Nelson LD, Stein MB. Mental health consequences of traumatic brain injury. Biol Psychiatry. (2022) 91:413-20. doi: 10.1016/j.biopsych.2021.09.024

5. Ganesh A, Al-Shamli S, Mahadevan S, Chan MF, Burke DT, Al Rasadi K, et al. The frequency of neuropsychiatric sequelae after traumatic brain injury in the global South: a systematic review and meta-analysis. Sultan Qaboos Univ Med J. (2024) 24:161-76. doi: 10.18295/squmj.12.2023.088

6. Silverberg ND, Iaccarino MA, Panenka WJ, Iverson GL, McCulloch KL, Dams-O’Connor K, et al. Management of concussion and mild traumatic brain injury: a synthesis of practice guidelines. Arch Phys Med Rehabil. (2020) 101:382- 93. doi: 10.1016/j.apmr.2019.10.179

7. National Academies of Sciences, Engineering, Medicine, Health, Medicine Division, Board on Health Care Services, et al. Traumatic Brain Injury: A Roadmap for Accelerating Progress. Washington (DC): National Academies Press (US) (2022).

8. Bragge P, Synnot A, Maas AI, Menon DK, Cooper DJ, Rosenfeld JV, et al. A state-of-the-science overview of randomized controlled trials evaluating acute management of moderate-to-severe traumatic brain injury. J Neurotrauma. (2016) 33:1461-78. doi: 10.1089/neu.2015.4233

9. Dixon KJ. Pathophysiology of traumatic brain injury. Phys Med Rehabil Clin N Am. (2017) 28:215-25. doi: 10.1016/j.pmr.2016.12.001

10. Mazin PV, Sheshunov IV, Mazina NK. Meta-analytic assessment of parenteral cytoflavin effectiveness in different neurologic disorders. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. (2017) 117:28-39. doi: 10.17116/jnevro20171173128-39

11. Silina EV, Rumyantceva SA, Stupin VA, Parfenov VA, Bolevich SB. Early predictive blood markers of hemorrhagic stroke - influence of cytoflavin therapy. Can J Physiol Pharmacol. (2021) 99:72-9. doi: 10.1139/cjpp-2020-0277

12. Kharitonova T, Shvarts YG, Verbovoy AF, Orlova NS, Puzyreva VP, Strokov IA. Efficacy and safety of the combined metabolic medication, containing inosine, nicotinamide, riboflavin and succinic acid, for the treatment of diabetic neuropathy: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial (CYLINDER). BMJ Open Diabetes Res Care. (2022) 10:e002785. doi:10.1136/bmjdrc-2022-002785

13. Deriugina AV, Shumilova AV. An influence of cytoflavin on oxidative stress and activity of Na/K-ATPase of erythrocytes after brain trauma. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. (2017) 117:51-5. doi: 10.17116/jnevro20171171 1151-55

14. Bul’on VV, Zarubina IV, Kovalenko AL, Alekseeva LE, Sapronov NS. Neu-roprotective effect of cytoflavin in closed craniocerebral trauma. Eksp Klin Farmakol. (2003) 66:56-8. doi: 10.1023/A:1026040930146

15. Levin HS, O’Donnell VM, Grossman RG. The Galveston orientation and Amnesia test. A practical scale to assess cognition after head injury. J Nerv Ment Dis. (1979) 167:675-84. doi: 10.1097/00005053-197911000-00004

16. Wilson L, Boase K, Nelson LD, Temkin NR, Giacino JT, Markowitz AJ, et al. A manual for the Glasgow outcome scale-extended interview. J Neurotrauma. (2021) 38:2435-46. doi: 10.1089/neu.2020.7527

17. Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: the Barthel index. Md State Med J. (1965) 14:61-5. doi: 10.1037/t02366-000

18. Wilson JT, Pettigrew LE, Teasdale GM. Structured interviews for the Glasgow outcome scale and the extended Glasgow outcome scale: guidelines for their use. J Neurotrauma. (1998) 15:573-85. doi: 10.1089/neu.1998.15.573

19. Marshall LF, Marshall SB, Klauber MR, Clark MB, Eisenberg HM, Jane JA, et al. A new classification of head injury based on computerized tomography. J Neurosurg. (1991) 75(Suppl.):S14-20. doi: 10.3171/sup.1991.75.1s.0s14

20. MRC CRASH Trial Collaborators, Perel P, Arango M, Clayton T, Edwards P, Komolafe E, et al. Predicting outcome after traumatic brain injury: practical prognostic models based on large cohort of international patients. BMJ. (2008) 336:425-9. doi: 10.1136/bmj.39461.643438.25

21. Xiao G, Wei J, Yan W, Wang W, Lu Z. Improved outcomes from the administration of progesterone for patients with acute severe traumatic brain injury: a randomized controlled trial. Crit Care Lond Engl. (2008) 12:R61. doi: 10.1186/cc6887

22. Buccilli B, Alan A, Baha’ A, Shahzad A, Almealawy YF, Chisvo NS, et al. Neuroprotection strategies in traumatic brain injury: studying the effectiveness of different clinical approaches. Surg Neurol Int. (2024) 15:29. doi: 10.25259/SNI_773_2023

23. Vos PE, Battistin L, Birbamer G, Gerstenbrand F, Potapov A, Prevec T, et al. EFNS guideline on mild traumatic brain injury: report of an EFNS task force. Eur J Neurol. (2002) 9:207-19. doi: 10.1046/j.1468-1331.2002.0 0407.x

24. van der Naalt J, Timmerman ME, de Koning ME, van der Horn HJ, Scheenen ME, Jacobs B, et al. Early predictors of outcome after mild traumatic brain injury (UPFRONT): an observational cohort study. Lancet Neurol. (2017) 16:532- 40.
doi: 10.1016/S1474-4422(17)30117-5

25. Zoghi S, Ansari A, Niakan A, Taheri R, Khalili H. Post-discharge 6-month functional recovery of traumatic brain injury survivors with unfavorable functional status at discharge: a registry-based cohort study. World Neurosurg. (2024) 189:e580-90. doi:10.1016/j.wneu.2024.06.116

26. Cancelliere C, Verville L, Stubbs JL, Yu H, Hincapie CA, Cassidy JD, et al. Post-concussion symptoms and disability in adults with mild traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis. J Neurotrauma. (2023) 40:1045- 59. doi: 10.1089/neu.2022.0185

27. Ganti L, Daneshvar Y, Ayala S, Bodhit AN, Peters KR. The value of neu-rocognitive testing for acute outcomes after mild traumatic brain injury. Mil Med Res. (2016) 3:23. doi: 10.1186/s40779-016-0091-4

28. Katz DI, Alexander MP. Traumatic brain injury. Predicting course of recovery and outcome for patients admitted to rehabilitation. Arch Neurol. (1994) 51:661- 70. doi: 10.1001/archneur.1994.00540190041013

29. Sherer M, Sander AM, Nick TG, High WM Jr, Malec JF, Rosenthal M. Early cognitive status and productivity outcome after traumatic brain injury: findings from the TBI model systems. Arch Phys Med Rehabil. (2002) 83:183- 92. doi:10.1053/apmr.2002.28802

30. Ovsyannikov DM, Chekhonatsky AA, Kolesov VN, Bubashvili AI. Social and epidemiological aspects of traumatic brain injury (review). Saratov Sci Med J. (2012) 8:777-85.

31. Goldstein FC, Caveney AF, Hertzberg VS, Silbergleit R, Yeatts SD, Palesch YY, et al. Very early administration of progesterone does not improve neuropsychological outcomes in subjects with moderate to severe traumatic brain injury. J Neurotrauma. (2017) 34:115-20. doi: 10.1089/neu.2015.4313

Комментарии