Инструкции:

Клинико-электроэнцефалографическая оценка состояния недоношенных детей в течение первого года жизни при терапии с использованием цитофлавина

Комментарии

Опубликовано в журнале:
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2011

С.О. Рогаткин1, М.Г. Дегтярева1, 2, О.В. Гребенникова2, Н.Н. Володин1, Ю.А. Сигова1, Г.А. Асмолова1, Н.Д. Серова1, 3

Clinical-encephalographic evaluation of preterm children treated with cytoflavin during the first year of life
S.O. ROGATKIN, M.G. DEGTIAREVA, O.V. GREBENNIKOVA, N.N. VOLODIN, YU.A. SIGOVA, G.A. ASMOLOVA, N.D. SEROVA

1Кафедра неонатологии и 2научно-исследовательская лаборатория профилактики и лечения постгипоксических состояний у новорожденных факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета; 3Московская городская больница №8


Целью исследования была клиническая и нейрофизиологическая оценка темпов нервно-психического развития на 1-м году жизни недоношенных новорожденных с церебральной ишемией II—III степени, с учетом влияния терапии цитофлавином и реанимационных мероприятий. Наблюдали 120 детей с гестационным возрастом 28—36 нед., массой 1060—3150 г. В основную группу вошел 61 ребенок, в комплексную терапию включали цитофлавин в дозе 2 мл/кг в сутки внутривенно в течение 5 дней. Контрольная группа состояла из 59 пациентов, получавших базисную терапию без цитофлавина. Катамнестическое наблюдение до скорректированного возраста (СВ) в 1 год включало оценку общего состояния и неврологического статуса (с использованием количественной оценки мышечно-постурального тонуса по шкале INFANIB, психомоторного развития по шкале BSID-II, а также функционального состояния ЦНС методом компьютерной электроэнцефалографии в режиме мониторинга физиологического сна. Полученные результаты показали более быструю нормализацию всех изучавшихся показателей развития детей, получавших в составе комплексной интенсивной терапии цитофлавин, в сравнении с контрольной группой пациентов.

Ключевые слова: недоношенные новорожденные, интенсивная терапия, церебральная гипоксия-ишемия, церебропротекторная терапия, нервно-психическое развитие, компьютерная электроэнцефалография, цитофлавин.

An aim of the study was the clinical and neurophysiological evaluation of the effect of cytoflavin and reanimation measures on the rate of nervous and mental development of preterm newborns with cerebral ischemia, II—III stage, during the first year of life. One hundred and twenty children with gestational age 28—36 weeks and body mass 1060—3150 g were studied. In the main group (n=61), the complex treatment included cytoflavin in dosage 2 ml/kg/day, intravenously during 5 days. The control group (n=59) received basic treatment without cytoflavin. The follow-up till the age of 1 year comprised the global assessment of state and neurological status using quantitative measurements of muscle postural tone on the INFANIB scale, psychomotor development (BSID-II) and assessment of CNS functional state by analyzing computed EEG signals during physiological sleep. The results obtained demonstrated the fast normalization of all studied measures of development of children treated with cytoflavin compared to those of the control group.

Key words: preterm newborns, intensive therapy, cerebral hypoxia-ischemia, cerebroprotective therapy, nervous-mental development, computed electroencephalography, cytoflavin.


Современные достижения мировой неонатологической науки и практики значительно повысили возможности выхаживания недоношенных детей. По данным зарубежной литературы [4, 10, 15], среди недоношенных детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) или экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении число выживших составляет 50—80%, при этом доля здоровых среди них не превышает 10—25%, а процент тяжелых инвалидизирующих неврологических отклонений — 12—32%. В отечественной клинической практике внедрение высокоэффективных современных технологий интенсивной терапии и выхаживания недоношенных детей позволило приблизиться к мировым стандартам оказания помощи данной категории пациентов. Так, в условиях специализированного стационара Московской городской больницы №8 среди детей с ОНМТ и ЭНМТ в 2009—2010 гг. число выживших превысило 75%.

Наиболее тяжелые неврологические отклонения выявляются у недоношенных детей, нуждающихся в проведении реанимации и интенсивной терапии в связи с нарушениями процесса ранней постнатальной кардиореспираторной адаптации [3, 13, 14]. Это определяет актуальность проблемы диагностики, выбора методов патогенетической терапии и определения прогноза перинатальных гипоксических поражений ЦНС.

Патогенетическая терапия основана на знании биохимических и гистопатологических процессов, связанных с интранатальной гипоксией-ишемией с последующей реперфузией и реоксигенацией, развивающихся в ткани головного мозга новорожденного ребенка в интервале от нескольких часов до 5—7 дней после начального патологического воздействия. Ведущими механизмами повреждения являются оксидантный стресс, эксайтотоксичность и инициированная ими неспецифическая воспалительная реакция микроглии. Спустя 72—96 ч активируются репаративные и восстановительные процессы. Гибель нейронов и глиальных клеток начинается в первые часы и продолжается в течение последующих недель и месяцев [5, 11]. Преобладающие на начальных этапах некротические изменения постепенно сменяются явлениями апоптоза. Наличие определенной временной стадийности в развитии повреждения компонентов мозговой ткани вследствие воздействия гипоксии-ишемии лежит в основе концепции так называемого терапевтического окна [19]. Длительность этого промежутка времени варьирует от 2 до 48 ч после гипоксического воздействия, что предоставляет возможность для эффективного фармакологического вмешательства с церебропротекторной целью [18, 20].

В настоящее время в качестве наиболее перспективных нейропротекторов изучаются лекарственные средства и их комбинации, поддерживающие анаэробную продукцию макроэргов в условиях дефицита кислорода и обладающие антиоксидантной активностью [2, 7, 8]. Этим критериям соответствует отечественный препарат цитофлавин. Он представляет собой раствор для внутривенного введения (Р №003135/01), разработанный НТФФ «Полисан» (Санкт-Петербург). В состав препарата входят сукцинат натрия (СН), инозит, рибофлавин и никотинамид, оказывающие комплексное корригирующее воздействие на внутриклеточный энергетический обмен как в условиях тканевой гипоксии-ишемии, так и в период постишемической реперфузии [9].

Изучение терапевтической эффективности препарата с позиций доказательной медицины предполагает не только оценку изменения клинического состояния пациента и данных объективных лабораторных и инструментальных методов обследования до и после проведенного курса лечения, но и отдаленных результатов лечения и изучение исхода заболевания. Таковым для доношенных младенцев, перенесших перинатальное гипоксическое воздействие ЦНС, является уровень нервно-психического и моторного развития к возрасту 1 года. В случае недоношенных детей используется понятие скорректированного возраста (СВ).

Целью исследования явилась клиническая и нейрофизиологическая (электроэнцефалографическая) оценка нервно-психического развития недоношенных новорожденных с церебральной ишемией II—III степени в течение 1-го года жизни, получавших терапию препаратом цитофлавин (раствор для инфузий), в составе комплексной терапии при проведении реанимации и интенсивной терапии.

Материал и методы

Работа является фрагментом многоцентрового рандомизированного контрольно-сравнительного исследования, выполненного на клинических базах кафедры неонатологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН №1 и ОРИТН №2) Московской городской больницы №8 (глав. врач А.Б. Дуленков), и отделения катамнестического наблюдения при клиническом диагностическом центре детской городской больницы №13 им. Н.Ф. Филатова (глав. врач В.В. Попов)1. 1Настоящее исследование было выполнено по решению Росздравнадзора №73 от 20.02.07 и Комитета по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств №84 от 25.01.07.

Наблюдали 120 недоношенных детей, рожденных на сроке гестации 28—36 недель, массой тела при рождении от 1060 до 3150 г (средняя 1781,7±508,98), длиной тела от 25 до 50 см (средняя 40,6±3,93). Мальчиков было 73 (60,83%), девочек — 47 (39,17%). Новорожденных из двойни было 24, из тройни — 4. В 12 случаях многоплодная беременность явилась следствием экстракорпорального оплодотворения. Среди детей от многоплодной беременности в 2 случаях имела место антенатальная гибель второго плода.

В 50 случаях из 120 отмечалась хроническая внутриутробная гипоксия плода. Острая интранатальная гипоксия была диагностирована у 6 детей. Все дети имели осложненное течение периода ранней постнатальной адаптации, потребовавшее проведения интенсивной терапии и дальнейшего лечения на втором этапе выхаживания.

Основными критериями включения детей в группы наблюдения явились: наличие письменного информированного согласия родителей пациента до включения в исследование, период новорожденности, недоношенность, необходимость проведения кардиореспираторной реанимации и интенсивной терапии, наличие церебральной гипоксии-ишемии II—III степени, оценка по шкале Апгар 3—8 (или ниже) баллов, низкая сатурация крови кислородом (SaO2<93%) при проведении искусственной вентиляции в течение первого часа после рождения. Критериями исключения стали отказ родителей новорожденного от участия в исследовании на любом этапе; индивидуальная непереносимость препарата; врожденные пороки развития головного мозга и внутренних органов, болезнь Дауна; ВИЧ-инфекция у матери.

Рандомизация проводилась методом конвертов. Цифра, оканчивающаяся на четный знак, была основанием для включения больного в основную группу пациентов, лечившихся с применением препарата цитофлавин, на нечетный знак — в контрольную группу больных, получавших только базовую терапию.

В основную группу был включен 61 недоношенный новорожденный ребенок. В этих случаях наряду с базовой интенсивной терапией внутривенно медленно в течение первых 5 суток после рождения вводился цитофлавин из расчета 2 мл/кг в сутки. Расчетная суточная доза разводилась в растворах 5% или 10% глюкозы в соотношении 1:5. Цитофлавин вводился одновременно с введением базисных растворов, используемых для коррекции водноэлектролитного баланса и объема циркулирующей крови (ОЦК), а также растворов для парентерального питания. Скорость введения приготовленного раствора цитофлавина контролировалась с помощью инфузионных насосов и варьировала от 1 до 4 мл/ч, в зависимости от расчетного суточного объема жидкости для базисной терапии, состояния гемодинамики пациента и показателей кислотнощелочного состояния (КОС).

В контрольную группу были включены 59 недоношенных новорожденных детей, которым проводилась только необходимая базовая интенсивная терапия.

Характеристика основной и контрольной групп больных представлена в таблице.

Характеристика групп наблюдавшихся пациентов
Показатель Основная (n=61) Контрольная (n=59)
n % n %
Гестационный возраст, нед 28—30 17 27,87 17 28,82
31—33 27 44,26 18 30,50
34—36 17 27,87 24 40,68
Средний 31,92±2,12 32,31±2,51
Пол Мужской 35 57,38 38 64,41
Женский 26 42,62 21 35,59
Масса тела, г Колебаний 1060,0—3250,0 1090,0—3110,0
Средний 1717,54±456,86 1848,20±553,87
Показатель Апгар, баллы
1 мин Колебаний 3—7 2—7
Средний 6,28±1,1 6,1±1,35
5 мин Колебаний 4—8 3—8
Средний 7,03±0,75 6,88±0,98

Все обследованные дети родились в тяжелом состоянии и непосредственно из родильного блока поступили в ОРИТН №1 городской больницы №8. Длительность их пребывания в ОРИТН №1 была от 4 до 38 сут, после чего дети были переведены или в ОРИТН №2 или детские отделения второго этапа выхаживания. Продолжительность пребывания детей основной и контрольной групп в ОРИТН №1 и №2 также не имела достоверных различий — 18,9±9,9 и 18,7±8,4 сут соответственно. Ни в основной, ни в контрольной группах в период пребывания новорожденных в ОРИТН №1 летальных случаев не отмечено. После перевода в ОРИТН №2 и отделения патологии новорожденных второго этапа выхаживания всем наблюдавшимся новорожденным была продолжена ранее назначенная терапия.

Анализ течения раннего неонатального периода показал быстрое снижение потребности в высоких концентрациях кислорода при проведении респираторной поддержки (искусственная вентиляция легких; постоянное положительное давление в дыхательных путях — CPAP), устранение признаков централизации кровообращения, улучшение тканевой перфузии, нормализацию показателей pH КОС, устранение лактат-ацидоза у детей основной группы. Кроме того, у детей основной группы отсутствовали тяжелые формы пери- и интравентрикулярных кровоизлияний (ПВК/ИВК) и очаговые ишемические повреждения перивентрикулярного белого вещества, а также отмечалась более быстрая нормализация сывороточных концентраций нейроспецифических белков.

К СВ 1 мес все обследованные дети были выписаны домой в удовлетворительном состоянии. Общая продолжительность пребывания в стационаре среди детей основной и контрольной групп достоверно не отличалась и составила 40,7±15,2 и 41,3±19,3 сут (p>0,05) соответственно.

При катамнестическом наблюдении всем детям проведено комплексное клинико-инструментальное обследование. Оно включало оценку клинического состояния детей, неврологического статуса и психомоторного развития с использованием соответствующих количественных методов. К числу последних относились шкала оценки мышечно-постурального тонуса — INFANIB [17], шкала нервно-психического развития младенцев — BSID-II (Bayley Scales of Infant Development 2-nd ed) [16]. Также в динамике проводились электроэнцефалографические обследования. Для корректного сравнительного анализа данных недоношенных детей различного гестационного возраста (ГВ), все результаты оценивали, исходя из СВ в нед, рассчитанного по формуле: СВ=ГВ+Хронологический возраст — 40.

Шкала INFANIB предусматривает тестирование по 20 пунктам с оценкой в баллах от 0 до 5. Суммарная оценка может соответствовать одному из 3 диапазонов — «патология», «транзиторное нарушение» или «норма». Цифровое значение диапазона зависит от возраста ребенка с учетом степени гестационной зрелости.

Шкала BSID-II позволяет объективно оценить уровень нервно-психического развития не только качественно, но и количественно. Результатом тестирования является предварительная оценка, соответствующая количеству выполненных заданий, на основании которой с использованием центильных таблиц вычисляется индекс психического (Mental Development Index—МDI) и моторного (Psychomotor Development Index — РDI) развития, на основании которых дается заключение о степени соответствия уровня нервно-психического и моторного развития возрасту обследуемого ребенка. Тестирование по BSID-II позволяет выделить 4 группы детей: 1) дети с ускоренным развитием (более 116 баллов); 2) дети с оптимальным уровнем моторного и/или нервно-психического развития (85—116 баллов); 3) дети с умеренной (пограничной) задержкой моторного и/или нервно-психического развития (84—70 баллов); 4) дети с выраженной задержкой нервнопсихического развития (69 баллов и менее). Исследование проводили в стандартных условиях в присутствии одного или обоих родителей. Программа предполагала тестирование детей и анкетирование родителей. Продолжительность одного исследования составляла около 1,5 ч.

C целью оценки функционального состояния ЦНС детям групп сравнения в СВ 40 нед., 44—46 нед от зачатия и СВ 3 мес проводилась компьютерная ЭЭГ в режиме мониторинга физиологического безмедикаментозного сна. Продолжительность записи составляла от 25 мин до 1 ч и зависела от спонтанного пробуждения ребенка. Обязательным условием было наличие в записи фазы медленноволнового сна. Регистрация проводилась с использованием аппаратно-программных комплексов Нейронспектр-4ВП («Нейрософт», Иваново), и Neurotravel 24D (ATES Medica device, Италия). Для всех приборов соблюдались установки полосы пропускания от 0,5 до 35 Гц, постоянной времени 0,3 с. Использовалась международная схема с уменьшенным количеством электродов. Регистрация осуществлялась в монополярном отведении с объединенным референтным ушным электродом.

Для экспертной оценки соответствия общего ЭЭГпаттерна возрасту от зачатия и степени его отклонения от нормативных характеристик в СВ 40 нед и 44 нед от зачатия использовали Типологическую классификацию ЭЭГпаттернов сна у новорожденных детей [12], дополненную характеристиками онтогенетических маркеров созревания биоэлектрической активности [6], включающую оценку: структуры сна (возможность идентификации фаз сна, последовательность их в цикле, продолжительность, наличие неопределенной фазы сна); характеристик ЭЭГфазы спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, наличие альтернации); наличия патологических графоэлементов (их семиотика, количество, амплитуда, локализация); стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии. Данная классификация предусматривает 5 типов общего ЭЭГ-паттерна сна у детей месячного возраста с перинатальными поражениями ЦНС. В основу классификации положен принцип тяжести нарушений функционального состояния головного мозга. Совокупность 5 типов паттернов отражает последовательные градации тяжести функционального состояния мозга ребенка с нарастанием степени тяжести от I к V типу.

Экспертная визуальная оценка ЭЭГ-паттерна в СВ 3 мес включала оценку: структуры сна (последовательность фаз в цикле, возможность их идентификации, их продолжительность, наличие и продолжительность неопределенного сна); общего паттерна спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, характеристики веретен сна и вертекс-потенциалов — их амплитуду, топографию, продукцию — количество/ мин); наличия патологических графоэлементов (пароксизмальных, эпилептиформных), стойких локальных изменений; наличия и стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии; наличия дисфункции регуляторных систем головного мозга; общего соответствия характеристик биоэлектрической активности СВ ребенка.

При проведении исследования и визуальной экспертной оценке нейрофизиолог не имел информации о принадлежности ребенка к той или иной группе и особенностях терапии.

Результаты
Шкала INFANIB

При первичной оценке, проведенной в возрасте 14 сут жизни, средние баллы по шкале INFANIB в обеих группах были сопоставимы, составляя 47,77±4,8 и 47,08±5,1 в основной и контрольной группах соответственно. При этом оценки 47,54% детей в основной группе и 40,35% в контрольной соответствовали диапазону «транзиторное нарушение» и 52,46% детей в основной группе и 59,65% в контрольной — диапазону «патология». Ни в одном случае полученный по шкале балл не соответствовал норме. При обследовании в СВ 44 нед положительная динамика в виде увеличения балла отмечалась как в основной (59,5±4,86 балла), так и в контрольной группах (58,9±4,23 балла), р=0,000 и р=0,000 по критерию Вилкоксона соответственно. При этом в основной группе средний балл превышал таковой в контрольной группе, однако различия не достигали степени статистической значимости. При осмотре в СВ 44 нед оценки 13,73% детей основной группы соответствовали диапазону «норма», оценки остальных пациентов — диапазону «транзиторное нарушение». В контрольной группе оценки лишь 4,35% детей соответствовали диапазону «норма», 93,48% — диапазону «транзиторное нарушение», 2,17% — диапазону «патология». Статистически значимых различий в распределении оценок по диапазонам в СВ 44 нед выявлено не было.

По шкале INFANIB уже к СВ 2 мес жизни оценка у детей основной группы (67,7±3,47 балла) была достоверно выше по сравнению с младенцами из группы контроля (64,8±3,93 балла), t(df=73)=3,43; р=0,001. При этом в СВ 2 мес балльная оценка у 81,08% детей основной группы соответствовала диапазону «норма», в то время как у 55,26% детей из контрольной группы она все еще соответствовала диапазону «транзиторное нарушение», т.е. была выявлена статистически значимая разница в распределении оценок по диапазонам, χ2(df=1)=10,58; p=0,001.

К СВ 3 мес оценки всех детей основной группы уже соответствовали диапазону «норма», тогда как у 11,76% детей контрольной группы — диапазону «транзиторное нарушение».

При последующем катамнестическом наблюдении в основной группе отмечалась дальнейшая положительная динамика баллов по шкале INFANIB, при этом оценки всех детей основной группы продолжали соответствовать диапазону «норма» на протяжении всего периода наблюдения. В то же время у детей контрольной группы динамика оценок по шкале INFANIB носила неравномерный характер с периодами отрицательной динамики в интервале от 6-го до 9-го месяца за счет формирующихся с возрастом двигательных нарушений, задержки редукции тонических рефлексов и спинальных автоматизмов. При этом уменьшалось число детей, оценки которых соответствовали норме (39,29%), оценки 3,57% детей соответствовали диапазону «патология» (рис. 1). Таким образом, темпы нормализации мышечнопостурального тонуса и двигательных функций, оцененные по шкале INFANIB, у детей основной группы после выписки из стационара были достоверно более высокими по сравнению с детьми контрольной группы.

Рис. 1. Количественная оценка мышечно-постурального тонуса по шкале INFANIB у детей основной и контрольной групп на 1-м году жизни.
Здесь и на других рисунках: по оси абсцисс — скорректированный возраст детей основной и контрольной групп; по оси ординат — доля детей (%), имевших оценку по шкале INFANIB, соответствующую диапазонам «патология», «транзиторное нарушение» и «норма».
Количественная оценка мышечно-постурального тонуса по шкале INFANIB у детей основной и контрольной групп на 1-м году жизни.

Шкала BSID-II

Сравнительный анализ результатов тестирования детей сравниваемых групп по BSID-II показал, что в СВ 1 мес средние индексы как психического, так и моторного развития в группах сравнения были сопоставимы. Однако показатель психического развития соответствовал диапазону «выраженная задержка развития» у детей контрольной группы достоверно чаще, чем в основной группе; χ2(df=1)=4,7; p=0,03 (рис. 2). К СВ 3 мес индекс моторного развития был достоверно выше у детей основной группы (98,3±7,05) по сравнению с контрольной (93,42±7,74); t(df=67)=2,74; р=0,008. При этом оценки всех детей основной группы по шкале психического развития соответствовали диапазону «оптимальное развитие». В то же время в контрольной группе оценки 15,15% детей соответствовали диапазону «умеренная задержка развития»; χ2(df=1)=5,88; p=0,015. При сравнении индексов моторного развития в СВ 3 мес имела место тенденция к более высоким его значениям у детей основной группы по сравнению с контрольной (97,75±6,66 и 94,64±9,54 соответственно), однако различия не достигали степени статистической значимости. В то же время при анализе распределения оценок по диапазонам имели место достоверные различия: оценки 21,21% детей контрольной группы соответствовали «умеренной задержке развития», в то время как в основной группе оценки всех детей соответствовали «оптимальному развитию»; χ2(df=1)=8,5; p=0,004. В дальнейшем индексы как психического, так и моторного развития всех детей основной группы соответствовали диапазону «оптимальное развитие» на протяжении всего периода наблюдения (до СВ 12 мес). В интервалах от 3 до 6 мес и от 9 до 12 мес отмечалось достоверное увеличение индекса моторного развития — t(df=31)=—2,6; р=0,014 и t(df=22)=—3,85; р=0,001 соответственно. При этом средние индексы психического и моторного развития детей контрольной группы на протяжении всего периода наблюдения оставались ниже, чем в основной группе (рис. 3). Оцениваемые индексы у всех детей стали соответствовать диапазону «оптимальное развитие» только к СВ 12 мес.

Рис. 2. Количественная оценка психического развития по BSID-II у детей основной группы и группы контроля на 1-м году жизни.
По оси ординат — доля детей (%), имевших значение индекса психического развития по BSID-II, соответствующее диапазонам «выраженная задержка развития», «умеренная задержка развития» и «норма».
Количественная оценка психического развития по BSID-II у детей основной группы и группы контроля на 1-м году жизни.
Рис. 3. Количественная оценка моторного развития по BSID-II у детей сравниваемых групп на 1-м году жизни.
По оси ординат — доля детей (%), имевших значение индекса моторного развития по BSDI-II, соответствующее диапазонам «выраженная задержка развития», «умеренная задержка развития» и «норма».

Таким образом, у детей, получавших цитофлавин в остром периоде перинатального гипоксически-ишемического поражения, отмечалось более успешное и быстрое формирование нормативных показателей нервнопсихического развития на 1-м году жизни.

Электроэнцефалография

У детей основной группы частота ЭЭГ-паттернов II типа («задержка созревания») и III типа («нарушение созревания») при обследовании в СВ 40 нед составила 21,43 и 78,57%, соответственно. В контрольной группе ЭЭГ-паттерн II типа был зарегистрирован лишь у 2,63%, тогда как у подавляющего числа детей (97,37%) функциональное состояние головного мозга соответствовало типу III ЭЭГ-паттерна («нарушение созревания», рис. 4). Таким образом, у детей, получавших терапию цитофлавином, II тип ЭЭГ отмечался достоверно чаще — χ2 Пирсона (df=1)=6,71; p=0,01.

При обследовании в СВ 44 нед отмечена положительная динамика за счет значительного увеличения доли детей с типом II ЭЭГ-паттерна, характеризующего относительно удовлетворительное функциональное состояние ЦНС и нормализацию онтогенетического формирования биоэлектрической активности, и достоверного уменьшения доли детей с типом III ЭЭГ-паттерна. Такая динамика отмечалась как у пациентов основной (p=0,002 по критерию Вилкоксона), так и контрольной групп (p=0,001, см. рис. 4).

Рис. 4. Динамика характеристик ЭЭГ-паттерна медленноволнового сна в СВ 36—40 нед и 44—46 нед у детей в сравниваемых группах.
По оси ординат — доля детей (%), имевших ЭЭГ-паттерны II типа («задержка созревания») и III типа («нарушение созревания»).
Динамика характеристик ЭЭГ-паттерна медленноволнового сна в СВ 36—40 нед и 44—46 нед у детей в сравниваемых
группах.

Ни в одном из наших наблюдений не было отмечено отрицательной динамики ЭЭГ (появления патологических графоэлементов, увеличения их общего числа или увеличения амплитуды).

К СВ 3 мес ЭЭГ-характеристики соответствовали возрастной норме у всех обследованных нами детей. Исключение составил 1 ребенок с перинатальным гипоксическиишемическим поражением ЦНС тяжелой степени, имеющий выраженные структурные изменения мозга, перенесший тяжелую соматическую патологию (в том числе внутрисосудистый гемолиз, длительную выраженную гипербилирубинемию), у которого отмечены последовательное ухудшение функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ с формированием паттерна атипичной гипсаритмии к СВ 3 мес и дебют инфантильных спазмов (в настоящее время ребенок наблюдается эпилептологом с диагнозами «симптоматическая эпилепсия раннего детского возраста», «инфантильные спазмы»).

Таким образом, результаты динамического нейрофизиологического обследования показали, что у детей основной группы в неонатальном периоде отмечалась достоверно более ранняя (уже к СВ 40 нед от зачатия) положительная динамика в виде нормализации функционального состояния ЦНС и восстановления правильного хода онтогенетического созревания биоэлектрической активности.

В целом результаты катамнестического наблюдения за детьми, перенесшими перинатальную церебральную ишемию II—III степени, получавшими в составе комплексной интенсивной терапии цитофлавин, показали более быструю динамику мышечно-постурального тонуса и рефлексов, положительную динамику параметров нервно-психического развития на протяжении первых месяцев жизни, а также объективных характеристик биоэлектрической активности головного мозга. Очевидно, что включение препаратов янтарной кислоты в комплексную терапию, направленную на раннюю коррекцию системных метаболических нарушений у новорожденных в раннем неонатальном периоде, является патогенетически обоснованным. Отчетливые антигипоксантные и антиоксидантные свойства солей янтарной кислоты ранее также были продемонстрированы в исследованиях, выполненных отечественными учеными как у взрослых пациентов, так у и детей при целом ряде состояний и заболеваний, сопровождающихся системной тканевой гипоксией [1, 2, 7].

Ранняя коррекция энергетического метаболизма нервной ткани способствует минимизации клеточных потерь и позволяет создавать оптимальные условия для последующей реализации онтогенетической программы созревания нервной системы недоношенного ребенка, перенесшего перинатальную гипоксию.

Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы.

У недоношенных детей, перенесших перинатальную гипоксию, которым проводился комплекс реанимационных мероприятий и интенсивная терапия с включением цитофлавина в неонатальном периоде, темпы нормализации мышечно-постурального тонуса и двигательных функций после выписки из стационара характеризуются достоверно более высокими показателями по сравнению с детьми, лечившимися без применения цитофлавина. Использование цитофлавина в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяет достичь более высоких индексов психического и моторного развития на первом году жизни. У детей, получающих цитофлавин в неонатальном периоде, отмечается также достоверно более ранняя (уже к СВ 40 нед от зачатия) положительная динамика функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ с восстановлением нормального хода онтогенетического созревания биоэлектрической активности головного мозга.

Литература
1. Бульон В.В., Хныченко Л.С., Сапронов Н.С. Коррекция последствий постишемического реперфузионного повреждения головного мозга цитофлавином. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2000; 129: 2: 149—151.
2. Васильев С.Ц. Эффективность применения янтарной кислоты в комплексном лечении детей с митохондриальными энцефаломиопатиями и с другими заболеваниями с митохондриальной дисфункцией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2002.
3. Володин Н.Н., Медведев М.И., Рогаткин С.О. Перинатальная энцефалопатия и ее последствия — дискуссионные вопросы семиотики, ранней диагностики и терапии. Рос педиатр журн 2001; 1: 4—8.
4. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н. Принципы выхаживания детей с экстремально низкой массой тела. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003; 2: 2: 64—69.
5. Голосная Г.С. Роль ингибиторов апоптоза в диагностике и прогнозировании исходов перинатальных гипоксических поражений головного мозга у новорожденных. Педиатрия 2005; 3: 30—36.
6. Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Ворон О.А., Володин Н.Н. Экспертная оценка ЭЭГ физиологического сна у недоношенных детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС. Вопросы практической педиатрии 2006; 5: 1: 5—13.
7. Кондрашева М.Н. Механизмы физиологической активности янтарной кислоты и рекомендации к ее применению. Клинические и патогенетические проблемы нарушения клеточной энергетики (митохондриальная патология). М 1999; 33—34.
8. Лазарев В.В., Лекманов А.У., Михельсон В.А. Применение реамберина — 1,5% раствора для инфузий при интенсивной терапии и анестезии у детей. Методическое пособие. М 2003; 17—23.
9. Ливанов Г.А., Батоцыренова Х.В., Глушков С.И. и др. Использование метаболического антигипоксанта цитофлавина при коррекции гипоксии и ее последствий при тяжелых формах острых отравлений нейротропными ядами. Детоксикация. Вестн интенсивной терапии 2005; 1: 60—63.
10. Сахарова Е.С., Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. Особенности психомоторного развития недоношенных детей, рожденных с массой тела менее 1000 г. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2002; 4: 20—24.
11. Соколова Н.А., Маслова М.В., Маклакова А.С., Ашмарин И.П. Пренатальный гипоксический стресс: Физиологические и биохимические последствия, коррекция регуляторными пептидами. Успехи физиол наук 2002; 33: 2: 56—67.
12. Строганова Т.А., Дегтярева М.Г., Володин Н.Н. Электроэнцефалография в неонатологии. Под общей редакцией академика РАМН Н.Н. Володина. М: ГЭОТАР-МЕД 2005; 277.
13. Шабалов Н.П., Любименко В.А., Пальчик А.Б., Ярославский В.К. Асфиксия новорожденных. М: Медпресс-информ 2003; 367.
14. Яцык Г.В., Бомбардирова Е.П., Тресорукова О.В. Выхаживание и ранняя реабилитация детей. Лечащий врач 2007; 7: 10—12.
15. Allen M.C. Neurodevelopmental outcomes of preterm infants. Curr Opin Neurol 2008; 21: 2: 123—128.
16. Bayley N. Bayley scales of infant development. 2end Manual. N.Y.: The Psychological corporation 1993.
17. Elisson P. The neurological examination of newborn and infant. Pediatric Neurology for the clinician. Ed R.B. David 1995; 19—64.
18. Giacoia G. Asphyxial brain damage in the newborn: new insights into the pathology and possible pharmacologic interventions. South Med J 1993; 86: 676—682.
19. Hossain M.A. Molecular mediators of hypoxic-ischemic injury and implications for epilepsy in the developing brain. Epilepsy Behav 2005; 7: 2: 204— 213.
20. Volpe J.J. Neurology of the newborn. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 5-th ed 2008; 1120.

1 июля 2012 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика