Влияние ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза на клиническую и морфологическую картину инфаркта мозга

Опубликовано в журнале:
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2010

Д.м.н., проф. С.А. Румянцева¹, д.м.н., проф. А.И. Федин¹, д.м.н., проф. С.Б. Болевич², к.м.н., доц. Е.В. Силина², к.м.н. Ю.Д. Васильев3, к.хим.н. Н.И. Меньшова², О.А. Илюхина3, врач Ю.Н. Голузова³

Effect of early correction of energy and free-radical homeostasis on the clinical-morphological presentation of cerebral infarction
S.A. Rumiantseva, A.I. Fedin, S.B. Bolevich, E.V. Silina, YU.D. U, N.I. Menshova, O.A. Ilukhina, YU.N. Goluzova

¹Кафедра неврологии Российского государственного медицинского университета, ²кафедра патофизиологии факультета последипломного образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, ³городская клиническая больница №15 им. О.М. Филатова, Москва

Проведено рандомизированное сравнительное проспективное 35-дневное клинико-инструментальное исследование 30 больных с ишемическим полушарным инсультом, госпитализированных в 1-е сутки от начала заболевания. Дополнительно к базисной терапии назначался антиоксидантный энергокорригирующий препарат цитофлавин по схеме: 1—10-й день по 20 мл в сутки внутривенно капельно, 11—35-й день — по 2 таблетки 2 раза в сутки получали 16 пациентов основной группы, 14 пациентов группы сравнения получали только базисную терапию. Оценка состояния больных проводилась в динамике (0—24 ч, 5-е, 11-е, 21-е, 35-е сутки инсульта). Оценивался неврологический статус (шкала комы Глазго, шкала инсульта NIH, краткая шкала оценки психического статуса MMSE); проводилась МРТ головного мозга (объем ишемического повреждения); исследовали маркеры оксидантного стресса; функциональный исход заболевания оценивался по индексу Бартель и модифицированной шкалы Рэнкина. Выявлено, что ранняя активная коррекция цитофлавином энергетического и свободнорадикального гомеостаза приводит к лучшей динамике морфологических изменений мозга и свободнорадикальных показателей, что коррелировало с более значимой и опережающей группу сравнения активацией сознания, регрессом неврологической недостаточности и приводило к снижению инвалидизации.

Ключевые слова: ишемический инсульт, оксидантный стресс, энергокоррекция, цитофлавин.

А randomized comparative prospective 35-day clinical-instrumental trial of 30 patients with an ischemic hemispheric stroke hospitalized on the first day of disease was carried out. In addition to basic therapy, 16 patients of the main group were treated with the antioxidant power-normalizing drug cytoflavin used in dosage 20 ml/day intravenous in drops from the 1st to 10th day and 2 tablets twice a day from the 11th to 35th day. Fourteen patients of the comparison group received basic therapy only. Patient’s state was assessed at 0—24 h and 5, 11, 21, 35 days of stroke. Assessment of neurological status (the Glasgow Coma Scale, the NIH stroke scale, a short version of MMSE), brain MRI (brain lesion volume), a study of antioxidant stress markers, assessment of functional outcome (the Barthel index and the modified Rankin scale) were conducted. The early active correction of power and free radical homeostasis by cytoflavin improved the dynamics of brain morphological changes and free-radical changes that was correlated with the activation of consciousness and reduction of neurologic deficit that resulted in the decrease of disability.

Key words: ischemic stroke, oxidative stress, energy correction, cytoflavin.

Церебральный инсульт является ведущей причиной инвалидизации населения, что делает его важнейшей клинической и социальной проблемой и создает предпосылки к разработке максимально эффективных методов лечения, основанных на всестороннем изучении аспектов его патогенеза [1, 3, 8].

Одними из наиболее эффективных методов первичной и вторичной нейропротекции при инсульте являются терапевтические стратегии, базирующиеся на принципах энергокоррекции, что позволяет сбалансировать энергетику клетки и уменьшить выраженность церебральных расстройств уже на первых этапах «ишемического каскада», катализатором которого являются реакции оксидантного стресса [2, 6, 9, 11, 12]. Однако до настоящего времени не был проведен анализ влияния антиоксидантной терапии на свободнорадикальный гомеостаз с учетом морфологических изменений мозга, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы — оценка эффективности применения ступенчатой схемы приема цитофлавина (парентеральной, затем таблетированной формы) в качестве энергокорректора, антиоксиданта и нейропротектора у больных в остром периоде ишемического инсульта в аспекте ее сопряженности с динамикой очаговой неврологической симптоматики, морфологических изменений мозга (по данным магнитно-резонансной томографии — МРТ), свободнорадикальных и других клинико-лабораторных показателей, а также функционального исхода заболевания.

Цитофлавин представляет комплексную субстратную композицию из известных и широко применяемых метаболитов: янтарной кислоты в виде Na,N-метилглюкаммония сукцината, рибоксина и 2 коферментов — рибофлавина и никотинамида. Цитофлавин оказывает положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, снижая выраженность оксидантного стресса и подавляя избыточный выброс возбуждающих нейротрансмиттеров в условиях ишемии [4, 5, 9].

К настоящему моменту проведены множественные исследования всех форм цитофлавина (пилотные, многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые), в том числе при острой и хронической неврологической патологии, в ходе которых препарат доказал свою эффективность и безопасность [6, 7, 10]. Цитофлавин включен в российские рекомендации по лечению ишемического инсульта, транзиторных ишемических атак и хронической ишемии мозга.

Материал и методы

В исследование были включены 30 больных в возрасте от 44 до 75 лет (средний — 64,7±7,8 года), с инфарктом головного мозга полушарной локализации, верифицированным методом МРТ в первые 24 ч от начала заболевания, поступивших в неврологические и нейрореанимационные отделения Московской городской клинической больницы №15 им. О.М. Филатова.

Больные с острым ишемическим инсультом были рандомизированы методом конвертов на 2 группы. Базисная терапия в обеих группах включала проводимую по показаниям перфузионную терапию, коррекцию АД, нормоволемическую гемодилюцию, коррекцию водноэлектролитных расстройств, ингаляции кислородом, применение антиагрегантов или антикоагулянтов.

Основную (1-ю) группу составили 16 больных, получавших к базисной терапии дополнительно с 1-го дня заболевания цитофлавин по схеме: 1—10-й день — по 20 мл в сутки внутривенно капельно медленно на 400 мл 5—10% раствора глюкозы или физиологического раствора, далее с 11-го по 35-й день — по 2 таблетки 2 раза в сутки. У 6 (37,5%) пациентов данной группы инфаркт был правополушарным, у 10 (62,5%) — левополушарным.

Группу сравнения составили 14 больных, получавших только базисную терапию. У 7 (50,0%) пациентов данной группы инфаркт был правополушарным, у 7 (50,0%) — левополушарным. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести клинической симптоматики.

Оценка состояния пациентов проводилась в динамике (в первые 24 ч, затем на 5-, 11-, 21- и 35-е сутки после развития инсульта). Обследование включало общий и неврологический осмотр; МРТ головного мозга (для определения характера, локализации и объема поражения, динамики индексов желудочков); исследование оксидантного стресса по показателям свободнорадикальных процессов (СРП) в крови (генерация активных форм кислорода лейкоцитами — ГАФКЛ) — базальная и стимулированная зимозаном, антиперекисная активность вторичной плазмы — АПА, малоновый диальдегид — МДА; коагулограмму крови; общий и биохимический анализ крови; ЭКГ. Динамика неврологического статуса оценивалась по шкалам комы Глазго и шкале инсульта NIH. Функциональный исход заболевания оценивался по индексу Бартель и модифицированной шкале Рэнкина. Оценка мнестико-интеллектуальных функций проводилась по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).

Исследование маркеров оксидантного стресса проводилось в динамике на 1-, 5-, 11- и 21-е сутки инсульта на базе лаборатории кафедры патофизиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. Показатели хемилюминесценции (ХЛ) — ГАФКЛ исследовали на хемилюминометре ЛКБ Wollac (Швеция) при стандартной температуре 36,9 °С. Определяли показатель интенсивности базальной (спонтанной) ХЛ — ПИХЛб стандартного объема лейкомассы. После добавления неспецифического активатора (0,1 мл 1% раствора зимозана) определяли стимулированный показатель интенсивности ХЛ — ПИХЛс. Для исследования АПА плазмы использовали методику, основанную на измерении и определении соотношения (К) показателей индуцированной перекисью водорода ХЛ плазмы и ее спонтанной ХЛ — К/АПА. Этот показатель является величиной, обратно пропорциональной АПА плазмы. МДА — вторичный продукт перекисного окисления липидов — определяли по методике J. Douest, которая основана на взаимодействии тиобарбитуровой кислоты со вторичной плазмой с последующим добавлением Н-бутанола для экстракции окрашенного продукта. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре. Концентрацию МДА плазмы рассчитывали по формуле:
С = Д × 10p / 1,56, где С — концентрация, Д — оптическая плотность, р — степень разведения, 1,56 — поправочный коэффициент, выражая конечный результат в мкМ на 1 л плазмы. Исследуемые значения показателей СРП сравнивались с аналогичными показателями здоровых.

Морфологическое исследование головного мозга проводилось на 1-, 5- и 21-е сутки с помощью магнитнорезонансного томографа Vectra, General Electric с напряженностью магнитного поля 0,5 Тл в режимах T2-FSE, Т1-SE и FLAIR в сагиттальной, аксиальной и коронарной проекциях с толщиной срезов 8 мм. Обработка томограмм осуществлялась с использованием базового обеспечения томографа, а также специализированных компьютерных программ eFilmLite, Image Analyser и Osiris, при этом оценивались: общий объем мозга (в см³); объем острого ишемического очага (в см³ и в процентном отношении к общему объему мозга); тенденция к формированию кистозно-глиозной трансформации; относительные размеры (индексы) желудочков мозга (индекс передних рогов, индекс центральных отделов боковых желудочков, индекс IV желудочка) и положение эпифиза (процент сдвига эпифиза от средней точки).

Статистическая обработка результатов проводилась с применением программ Microsoft Excel, Биостат, Statistica 6.0. Результаты считались достоверными при p<0,05.

Результаты

Объем ишемического очага в группе, получавшей только базисную терапию, варьировал в диапазоне от 36,6 до 103,8 см³ (в среднем — 68,8±22,9 см³). В группе больных, получавших цитофлавин, с 1-х суток заболевания объем очага ишемии варьировал от 21,2 до 199,7 см³ (в среднем — 82,7±30,4 см³, p>0,05). Общий объем головного мозга в основной группе в 1-е сутки составил 1461,3±94,1 см³; в группе сравнения — 1377,7±46,2 см³ (р>0,05). При определении доли пораженного участка по отношению к общему объему головного мозга выявлено, что у больных основной группы в ишемическое повреждение было вовлечено от 1,4 до 12,4% мозга (в среднем 5,7±2,4%), в группе сравнения — от 2,8 до 8,6% (в среднем 4,8±1,5%, p>0,05).

В ходе исследования выявлено, что у пациентов, получавших стандартную базисную терапию, отмечалось прогрессирующее расширение зоны ишемии на всем периоде наблюдения, особенно сильное в период с 1-х по 5-е сутки инсульта, к 5-м суткам средний объем инфаркта составил 89,3±21,8 см³, что в 1,3 раза превышает начальный показатель размера патологического очага в данной группе (р<0,05). В период с 5-х по 21-е сутки расширение ишемии было менее значимо, к 21-му дню инсульта очаг ишемии увеличился до 100,5±26,1 см³ (увеличение в 1,4 раза по сравнению с начальным показателем, р<0,05).

Выявлено положительное влияние цитофлавина на морфологическую картину инфаркта мозга с первых суток заболевания (рис. 1). В группе больных, получавших цитофлавин, к 5-м суткам ишемии незначимо расширилось, составив 91,6±42,7 см³, что в среднем в 1,1 раза (на 10%) превышает фоновый показатель (p>0,05), а к 21-му дню инсульта очаг ишемии уменьшился до 74,9±32,4 см³, что на 26% меньше, чем в группе сравнения (р<0,05). Аналогичная картина зарегистрирована при определении динамики процентного соотношения объема острого ишемического инсульта к общему объему мозга, измеренному в соответствующий период заболевания (см. рис. 1).

Рис. 1. Динамика объема очага острой ишемии в исследуемых группах больных.
А — в см³; Б — в % по отношению к общему объему мозга.
Здесь и на рис. 3: пунктирная кривая — основная группа, темная — группа сравнения. * — достоверные различия между двумя группами на уровне p<0,05.

Качественный анализ морфологических изменений также показал позитивное влияние ранней энергокоррекции. Так, в 2 (14,3%) случаях в группе сравнения выявлено формирование кистозно-глиозной трансформации очага ишемического инсульта уже на 21-е сутки. У пациентов основной группы подобной тенденции выявлено не было на всем протяжении наблюдения. Кроме того, у 4 (28,6%) пациентов группы сравнения была выявлена геморрагическая трансформация очага ишемии к 21-м суткам инсульта, сопровождающаяся выраженным расширением ишемического повреждения; в основной группе геморрагическая трансформация к 21-му дню зарегистрирована у 2 (12,5%) — без расширения зоны ишемии.

Суммарный объем старых ишемических очагов, имевших место у 2 пациентов группы сравнения, имел тенденцию к увеличению в динамике (в среднем на 10% к 5-му дню и на 14% — к 21-му), что, по-видимому, было спровоцировано расширением зон сосудистой мозговой катастрофы в условиях крайне низкой резистентности мозга к таким повреждающим факторам, как гипоксия и ишемия.

У 1 пациента основной группы, имеющего повторный инфаркт мозга, зарегистрировано незначительное увеличение (на 3%) старого очага к 5-му дню с последующим его регрессом до первоначальных данных к 21-му дню инсульта.

Для характеристики желудочков мозга наиболее предпочтительным является определение относительных показателей их размеров (индексы желудочков мозга) и положения эпифиза (табл. 1). Индексы передних рогов и центральных отделов боковых желудочков в обеих группах вырьировали в диапазоне нормальных величин (р>0,05). Индекс IV желудочка у пациентов обеих групп на 1-е сутки инфаркта мозга был выше нормы. При базисной терапии зарегистрирован еще более значимый рост данного показателя: с 15,0±1,2 на 1-е сутки до 16,8±1,1 к 5-м суткам (p<0,05) и до 16,5±1,3 к 21-му дню (p<0,05). При применении цитофлавина отмечен регресс индекса с 15,2±1,3 на 1-е сутки до 14,9±1,2 на 5-е (p<0,05), что отличалось от группы сравнения на 12% (р<0,05), а на 21-й день индекс возрос до фоновых цифр, составив 15,2±1,5, что на 10% меньше, чем в группе сравнения (р<0,05). Положительное влияние цитофлавина отмечено и при анализе динамики процента сдвига эпифиза от средней точки. Так, у пациентов с инсультом при применении стандартной терапии был отмечен рост данного показателя к 5-м суткам в среднем на 35% (от 1,1±0,3 до 1,5±0,5%; р<0,05), а затем к 21-м суткам до 2,2±0,8% (р<0,05). При включении в исследование цитофлавина зарегистрирован регресс процента сдвига шишковидной железы от средней точки от 1,3±0,4% на 1-е сутки до 1,1±0,3% на 5-е достижением к 21-м суткам заболевания значения 1,0±0,4% (р<0,05). При этом выявлено статистически достоверное межгрупповое различие данного показателя как на 5-е сутки, так и на 21-е (р<0,05).

Таким образом, на основании комплексной оценки динамики данных МРТ на протяжении всего острого периода заболевания можно утверждать морфологически обоснованную доказательность эффективности применения цитофлавина при инсульте с 1-го дня заболевания. Пример положительного влияния ранней энергокоррекции на динамику морфологической картины инфаркта мозга представлен на рис. 2.

У 1 пациента основной группы, имеющего повторный инфаркт мозга, зарегистрировано незначительное увеличение (на 3%) старого очага к 5-му дню с последующим его регрессом до первоначальных данных к 21-му дню инсульта.

Для характеристики желудочков мозга наиболее предпочтительным является определение относительных показателей их размеров (индексы желудочков мозга) и положения эпифиза (табл. 1). Индексы передних рогов и центральных отделов боковых желудочков в обеих группах вырьировали в диапазоне нормальных величин (р>0,05). Индекс IV желудочка у пациентов обеих групп на 1-е сутки инфаркта мозга был выше нормы. При базисной терапии зарегистрирован еще более значимый рост данного показателя: с 15,0±1,2 на 1-е сутки до 16,8±1,1 к 5-м суткам (p<0,05) и до 16,5±1,3 к 21-му дню (p<0,05). При применении цитофлавина отмечен регресс индекса с 15,2±1,3 на 1-е сутки до 14,9±1,2 на 5-е (p<0,05), что отличалось от группы сравнения на 12% (р<0,05), а на 21-й день индекс возрос до фоновых цифр, составив 15,2±1,5, что на 10% меньше, чем в группе сравнения (р<0,05). Положительное влияние цитофлавина отмечено и при анализе динамики процента сдвига эпифиза от средней точки. Так, у пациентов с инсультом при применении стандартной терапии был отмечен рост данного показателя к 5-м суткам в среднем на 35% (от 1,1±0,3 до 1,5±0,5%; р<0,05), а затем к 21-м суткам до 2,2±0,8% (р<0,05). При включении в исследование цитофлавина зарегистрирован регресс процента сдвига шишковидной железы от средней точки от 1,3±0,4% на 1-е сутки до 1,1±0,3% на 5-е достижением к 21-м суткам заболевания значения 1,0±0,4% (р<0,05). При этом выявлено статистически достоверное межгрупповое различие данного показателя как на 5-е сутки, так и на 21-е (р<0,05).

Таким образом, на основании комплексной оценки динамики данных МРТ на протяжении всего острого периода заболевания можно утверждать морфологически обоснованную доказательность эффективности применения цитофлавина при инсульте с 1-го дня заболевания. Пример положительного влияния ранней энергокоррекции на динамику морфологической картины инфаркта мозга представлен на рис. 2.

Рис. 2. Больной М., 63 лет, получавший цитофлавин в составе базисной терапии.
Положительная динамика МР-картины инфаркта мозга в системе правой средней мозговой артерии (режим Т2, на примере одного среза).
а — 1-е сутки, б — на 5-е сутки, в — 21-е сутки.

При исследовании СРП выявлены достоверные отличия в сторону повышения исходных показателей ПИХЛс, МДА и К/АПА плазмы по сравнению с нормой в обеих группах пациентов, при этом обе группы были сопоставимы по фоновым показателям (табл. 2). Выявлены особенности динамики течения СРП у больных в остром периоде ишемического инсульта и положительное влияние антиоксидантной терапии цитофлавином на показатели маркеров оксидантного стресса. У больных с инфарктом мозга в острейшем и остром периодах происходит значительное увеличение содержания кислородных и липидных радикалов и снижение АПА вторичной плазмы по сравнению с нормой, при этом наивысшая активация СРП выявлена на 5—11-е сутки заболевания. В группе сравнения к 5-му дню зарегистрирован максимальный подъем показателей ПИХЛб и МДА как в сравнении с нормой и с основной группой, так и в сравнении с фоновыми показателями этих больных, а к 11-м суткам заболевания отмечался наивысший подъем показателей ПИХЛс, что свидетельствует в пользу более выраженных незатухающих СРП. Включение в комплексное лечение антиоксидантной терапии способствовало постепенному снижению показателей СРП в течение первых 3 нед заболевания (см. табл. 2).

По результатам корреляционного анализа показателей СРП с размерами очага ишемического повреждения выявлена прямая корреляционная связь очага ишемии с ПИХЛс (r=0,6; p<0,05), а также с МДА (r=0,8; p<0,05), что свидетельствует в пользу прогностического значения вышеуказанных параметров и объективизирует целесообразность ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза в терапии ишемического инсульта.

Включение в комплексную терапию больных с инфарктом головного мозга энергокорректора цитофлавина приводит к более быстрому регрессу нарушенного сознания, определяемого по шкале комы Глазго, что заметно уже на 5-е сутки и существенно отличается от динамики этого показателя в группе сравнения (p<0,05), с полным восстановлением сознания к 11-му дню от начала заболевания, а также ведет к более быстрому и опережающему группу сравнения регрессу очаговой неврологической недостаточности с существенным регрессом к 21-м и 35-м суткам (p<0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика неврологической симптоматики по шкалам Глазго (А) и шкала NIH (Б) в исследуемых группах.
По оси ординат — баллы.

Применение цитофлавина в комплексном лечении больных с инфарктом мозга приводит к снижению инвалидизации на 23,2% уже к 21-му дню от начала заболевания, уменьшению доли тяжелой инвалидизации и увеличению доли хорошего функционального восстановления. К моменту выписки 100 баллов по индексу Бартель было у 6 (37,5%) пациентов в основной и 2 (14,3%) в группе сравнения; к 35-му дню — соответственно у 7 (43,8%) и 3 (21,4%) больных.

Важно отметить, что наиболее существенный регресс неврологической симптоматики и наилучший функциональный исход отмечен при раннем, до 6 ч от начала заболевания, назначении цитофлавина.

При исследовании мнестико-интеллектуальных функций по шкале MMSE выявлено, что при применении цитофлавина оценка по шкале MMSE выросла с 8,1±5,2 балла на 1-е сутки до 21,4±4,8 балла на 21-е и до 24,5±3,5 балла на 35-е сутки инсульта, что выражалось в улучшении таких показателей, как ориентация, регистрация, внимание, память и языковые функции. При применении только базисной терапии выявлен значительно меньший рост балла MMSE: с 7,4±5,5 балла на 1-е сутки до 13,9±9,8 балла на 21-е (p<0,05) и до 17,4±8,7 балла на 35-е сутки инсульта (p<0,05).

Отмечено позитивное влияние ранней энергокорригирующей антиоксидантной терапии цитофлавином на показатели гемостаза в виде нормализации активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), международного нормализованного отношения (МНО), фибриногена, тромбинового времени и протромбинового индекса, существенно отличимых от группы сравнения к 11—21-м суткам заболевания.

Анализ биохимических показателей липидного, углеводного обмена и функций печени и почек подтвердил метаболическую нейтральность препарата. Побочных явлений и нежелательных эффектов при применении цитофлавина отмечено не было.

На основании анализа динамики МР-томограмм у больных с инфарктом головного мозга выявлено увеличение зоны ишемии в период до 21-х суток заболевания, при этом наиболее значимый рост зарегистрирован в период с 1-х по 5-е сутки, что коррелирует с выраженностью маркеров оксидантного стресса и клинической симптоматикой. Включение цитофлавина в комплексную терапию острого инфаркта мозга с 1-х суток заболевания в дозе 20 мл в сутки в течение 10 дней с переходом на таблетированный прием (по 2 таблетки 2 раза в сутки) оказывает достоверное положительное влияние на динамику объема очага ишемического повреждения в виде менее выраженного его роста в период с 1-х по 5-е сутки заболевания и достоверного регресса зоны ишемии к 21-м суткам, а также на динамику параметров СРП с тенденцией к их нормализации к 11—21-м суткам, что коррелировало с более значимой и опережающей группу сравнения активацией сознания, регрессом неврологической недостаточности, приводя к снижению инвалидизации уже к 21-му дню от начала инсульта и увеличению доли хорошего функционального восстановления.

Литература
1. Скворцова В.И., Крылов В.В. (ред.). Геморрагический инсульт: практическое руководство. М: ГЕОТАР-Медиа 2005;160.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. и др. Эпидемиология инсульта в России. Consilium Medicum 2003;5—7 (спец. выпуск).
4. Коваленко А.Л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1 (N-метиламино)-D- глюцитола: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ст-Петербург 2005.
5. Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Петров А.Ю. Фармакологическая активность янтарной кислоты и перспектива ее применения в клинике. Сборник статей. Под ред. М.Г. Романцова. Ст-Петербург;6—20.
6. Румянцева С.А., Федин А.И., Силина Е.В., Болевич С.Б. Антиоксидантная нейропротекция при инсульте. Ст-Петербург: Тактик-Студио 2008;104.
7. Суслина З.А., Федин А.И., Румянцева С.А. и др. Клиническая эффективность цитофлавина при дисциркуляторной энцефалопатии — хронической ишемии мозга (результаты многоцентрового рандоми- зированного исследования). Вестн Ст-Петербургского ГМА им. И.И. Мечникова 2005;3:6:7—14.
8. Федин А.И., Румянцева С.А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения. М: Интермедика 2002.
9. Федин А.И., Румянцева С.А. Интенсивная терапия ишемического инсульта. М: Медицинская книга 2004;284.
10. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А. и др. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование). Вестн Ст- Петербургского ГМА им. И.И. Мечникова 2005;1:13—19.
11. Kontos H. Oxygen Radicals in Cerebral Ischemia. 2001 Willis Lecture. Stroke 2001;32:2712—2716.
12. Niizuma K., Endo H., Chan P. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction as determinants of ischemic neuronal death and survival. J Neurochem 2009;109:133—138.

Комментарии