Оценка эффективности препарата Цитофлавин в остром периоде ишемического инсульта: систематизированный обзор с метаанализом

Оценка эффективности препарата Цитофлавин в остром периоде ишемического инсульта: систематизированный обзор с метаанализом

© Андрей Марисович Алашеев¹, Татьяна Витальевна Харитонова², Николай Анатольевич Шамалов³, Станислав Николаевич Янишевский⁴, Дина Рустемовна Хасанова⁵, Наталия Андреевна Марская³, Игорь Алексеевич Вознюк²

¹ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница №1», Екатеринбург, Россия;

²ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;

³ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий Федерального медико-биологического агентства России», Москва, Россия;

⁴ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;

⁵ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия

Резюме

Цель исследования. Оценить эффективность препарата Цитофлавин в дополнение к стандартной терапии по сравнению только со стандартной терапией без препарата у пациентов в остром периоде ишемического инсульта (ИИ).

Материал и методы. Проведен систематизированный обзор литературы и метаанализ эффективности препарата Цитофлавин (инозин+никотинамид+рибофлавин+янтарная кислота, ООО НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) у взрослых пациентов с ИИ. В анализ включали рандомизированные и нерандомизированные контролируемые исследования, оценивались госпитальная летальность, неврологический дефицит по шкале NIHSS и функциональный исход по модифицированной шкале Рэнкина и индексу Бартел.

Результаты. Добавление препарата Цитофлавин к стандартной терапии было ассоциировано со статистически значимым снижением частоты летальных исходов по сравнению с терапией без препарата (ОР=0,53; 95% ДИ 0,37; 0,76, p<0,001). Также отмечен больший регресс неврологического дефицита в остром периоде ИИ по баллам NIHSS и лучшие функциональные результаты по индексу Бартел при терапии изучаемым препаратом.

Заключение. По результатам систематизированного обзора и метаанализа, добавление препарата Цитофлавин к стандартной терапии ИИ оказалось ассоциировано с более благоприятными клиническими исходами, а именно со снижением летальности, уменьшением неврологического дефицита и достижением лучших функциональных результатов по окончании острого периода заболевания. При интерпретации эффектов следует учитывать высокую неоднородность данных исследований разных лет по функциональным шкалам.

Ключевые слова: ишемический инсульт, инозин, никотинамид, рибофлавин, янтарная кислота, Цитофлавин, эффективность, систематический обзор, метаанализ.

Информация об авторах:

Алашеев А.М. — orcid.org/0000-0003-1610-2127; e-mail: alasheev@live.ru

Харитонова Т.В. — orcid.org/0000-0003-4021-9421; e-mail: tvh2001@mail.ru

Шамалов Н.А. — orcid.org/0000-0001-6250-0762; e-mail: shamalovn@gmail.com

Янишевский С.Н. — orcid.org/0000-0002-6484-286X; e-mail: stasya71@yandex.ru

Хасанова Д.Р. — orcid.org/0000-0002-8825-2346; e-mail: dhasanova@mail.ru

Марская Н.А. — orcid.org/0000-0002-0789-4823; e-mail: marskayana@gmail.com

Вознюк И.А. — orcid.org/0000-0002-4292-4258; e-mail: voznjouk@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Харитонова Т.В. — e-mail: tvh2001@mail.ru

Как цитировать: Алашеев А.М., Харитонова Т.В., Шамалов Н.А., Янишевский С.Н., Хасанова Д.Р., Марская Н.А., Вознюк И.А. Оценка эффективности препарата Цитофлавин в остром периоде ишемического инсульта: систематизированный обзор с метаанализом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(7):75—85. doi.org/10.17116/jnevro202612607175

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают ведущие позиции как по распространенности, так и по степени тяжести последствий. На территории РФ, как и в мире, в течение многих лет лидером среди ОНМК остается ишемический инсульт (ИИ) — до 80% всех зарегистрированных случаев [1]. Данные Всемирной организации здравоохранения свидетельствуют о высокой заболеваемости инсультом: в 2019 г. в мире было зарегистрировано около 12,2 млн случаев инсульта [2]. В РФ в этот же период зафиксировано не менее 435,2 тыс. случаев [1].

Большое число пациентов, перенесших ИИ, остаются нетрудоспособными. Почти 30% постинсультной инвалидности приходится на 1-ю группу [3]. В совокупности 1-я и 2-я группы инвалидности составляют более 70% первичной инвалидности после инсульта [4]. Выраженная зависимость от посторонней помощи (оценка индекса Бартел 21—60 баллов) сохраняется у 28,6% пациентов с инвалидностью, умеренная (60—90 баллов) — у половины [3]. Тяжесть заболевания обусловливает высокий уровень неблагоприятных исходов у пациентов, включая наступление смерти: 11,6% всех случаев смерти в мире связаны с развитием инсульта, что делает его второй по значимости причиной летальных исходов [1]. На территории РФ смертность от инсульта достигает 68 случаев на 100 тыс. населения [5]. Более чем у 32% пациентов с ИИ в течение первого года наступает летальный исход [6]. Таким образом, в силу широкой распространенности, тяжелых стойких последствий и высокой летальности ИИ создает значительное социально-экономическое бремя как в мировом масштабе, так и на территории РФ.

Важнейшим направлением ведения пациентов с ИИ является нейропротекция, способная обеспечить улучшение восстановления неврологических функций [7]. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ регламентируют назначение препарата Цитофлавин (инозин+никотинамид+рибофлавин+янтарная кислота, ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) для более полного восстановления нарушенных неврологических функций и улучшения функционального исхода [7, 8]. За счет своего состава препарат уменьшает образование свободных радикалов, способствует восстановлению активности ферментов антиоксидантной системы и энергетического потенциала клетки. Цитофлавин активирует окислительно-восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, стимулирует синтез белка и нуклеиновых кислот, а также усиливает утилизацию глюкозы, жирных кислот и макроэргических соединений. Благодаря этим эффектам препарат проявляет противоишемическое действие, улучшает мозговое кровообращение и ограничивает зону некроза. Цитофлавин обладает выраженными нейропротективными свойствами, оптимизирует метаболические процессы в центральной нервной системе, способствует регрессу неврологического дефицита и восстановлению интеллектуально-мнестических функций [9, 10].

Цель работы — оценить эффективность препарата Цитофлавин в дополнение к стандартной терапии по сравнению только со стандартной терапией без препарата у пациентов в остром периоде ИИ.

Материал и методы

Стратегия поиска, отбор исследований и извлечение данных

Проведен систематизированный обзор исследований и синтез доказательств с помощью метаанализа в соответствии с рекомендациями Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 6.5, 2024 [11]. До начала исследования протокол был зарегистрирован в международном реестре систематизированных обзоров PROSPERO (CRD420261363969).

В обзор включались рандомизированные и нерандомизированные контролируемые исследования (РКИ и неРКИ соответственно) эффективности применения препарата Цитофлавин в сочетании с основной терапией у взрослых пациентов в остром периоде ИИ. Включены исследования парентерального, перорального и последовательного парентерального/перорального применения препарата Цитофлавин (экспериментальная группа). В группе сравнения пациенты получали только основную терапию, основную терапию с плацебо или основную терапию в сочетании с другими препаратами, применяющимися в лечении пациентов с ИИ.

Конечные точки включали оценку частоты летальных исходов; оценку регресса неврологического дефицита по шкале инсульта Национальных институтов здоровья США (англ.: National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS); оценку функционального исхода по индексу Бартел по окончании применения исследуемой терапии. Первичная конечная точка, представленная в протоколе «Частота благоприятного функционального исхода при оценке с помощью модифицированной шкалы Рэнкина (мШР, 0—2 балла по шкале)», в связи с малым числом исследований с ее использованием была заменена такой: «Оценка функционального исхода по мШР».

Поиск литературы проведен в базах PubMed, Cochrane Library (CENTRAL), National Institutes of Health Ongoing Trials Register, WHO ICTRP, Google Scholar, eLibrary.ru и КиберЛенинка за все время до 10.04.2026. Стратегия поиска в PubMed включала следующие запросы: “Cytoflavin” AND “stroke” и “inosine AND nicotinamide AND riboflavin AND succinic acid” AND “stroke”. При поиске в CENTRAL, National Institutes of Health Ongoing Trials Register, WHO ICTRP вводились запросы «Cytoflavin» и «Inosine+nicotinamide+riboflavin+succinic acid». Поиск русскоязычных статей в Google Scholar осуществлялся по запросам: «Цитофлавин» AND «инсульт» AND «исследование» и «инозин» AND «никотинамид» AND «рибофлавин» AND «янтарная кислота» AND «инсульт» AND «исследование». При идентификации публикаций на английском языке вводились запросы “Cytoflavin” AND “stroke” AND “Clinical trial” и “inosine AND nicotinamide AND riboflavin AND succinic acid” AND “stroke” AND “Clinical trial”. Поиск в базах данных eLIBRARY.RU и КиберЛенинка проведен с введением слов двух запросов — «цитофлавин» и «инозин+никотинамид+рибофлавин+янтарная кислота» в комбинации с терминами «инсульт» и «исследование».

В случае представления в статье данных, недостаточных для проведения анализа, авторы при наличии возможности связывались с корреспондирующим автором статьи или спонсором исследования для запроса необходимых данных.

Два автора обзора независимо изучили названия и полные тексты публикаций, найденные при поиске, и исключили несоответствующие критериям анализа, разногласий в отборе статей между авторами не возникло. Также два автора обзора независимо извлекли данные вручную в заранее разработанные формы ввода данных. Методологическое качество найденных публикаций по РКИ проанализировано с помощью инструмента Risk of Bias 2 (RoB2), по неРКИ — с помощью протокола Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions Version 1 (ROBINS-I) [11].

Статистический анализ включал визуализацию данных с помощью приложения robvis (visualization tool) [12]. Степень гетерогенности оценивалась визуально при построении графиков forest plots и при расчете индекса I². Использована следующая интерпретация неоднородности для значений I²: 0—25% — нет гетерогенности, 25—50% — низкая, 50—75% — умеренная, более 75% — высокая [11].

Величина эффекта для количественных непрерывных переменных рассчитана с использованием параметра «стандартизованная разница средних» (англ.: Standardised Mean Difference, SMD). Для бинарных данных оценка эффекта представлена в виде отношения шансов (ОШ). Присвоение весов результатам включенных исследований для количественных непрерывных переменных выполнено методом обратной дисперсии, для бинарных данных — методом Mantel-Haenszel для модели фиксированных эффектов либо методом обратной дисперсии для модели случайных эффектов. Все расчеты выполнены с использованием языка программирования R версии 4.3.1, пакетов «meta» версии 6.5.0.

Результаты

Поиск литературы с использованием поисковых слов выявил 3050 публикаций. После изучения заголовков и абстрактов, полных текстов статей, удаления дубликатов были выделены 17 статей по 11 исследованиям. По запросу авторов держатель регистрационного удостоверения препарата Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН») предоставил данные по конечным точкам систематизированного обзора из финальных отчетов 4 исследований, представленных в найденных публикациях. Дополнительно был получен финальный отчет клинического исследования препарата Цитофлавин, не имеющий полнотекстовой публикации в открытом доступе. В связи с неточностью представленных данных из анализа исключены 3 статьи [13—15]. Таким образом, для включения в анализ были выбраны 14 исследований, результаты которых были представлены в 5 финальных отчетах исследований и 17 публикациях (рис. 1).

В метаанализ включены результаты 14 РКИ и неРКИ, проведенных на территории разных стран, но преимущественно в Российской Федерации. Суммарно в исследования включены данные 2367 участников, из которых 1263 получили курс лечения препаратом Цитофлавин. В 13 исследованиях Цитофлавин применялся в виде внутривенных инфузий в течение 10 дней, в 3 исследованиях после окончания парентерального этапа введения был назначен прием препарата в таблетированной форме. В 10 исследованиях лечение в группе сравнения было представлено только стандартной терапией, по одному исследованию — церебролизином, цераксоном и церебролизином, аскорбиновой кислотой, препаратами, относящимися к нейропротекторам (табл. 1, 2).

Таблица 1. Характеристика исследований
Table 1. Study designs

Примечание. Здесь и в табл. 2: ННИ — наблюдательное неинтервенционное исследование; н/и — нет информации; РКИ — рандомизированное контролируемое исследование; КИ — контролируемое исследование; РсИ — ретроспективное исследование; в/в — внутривенный путь введения; п/о — пероральный путь введения; ДРУ — держатель регистрационного удостоверения.

Note. Here and in Table 2: ННИ — observational non-interventional study; н/и — no data; РКИ — randomized controlled trial; КИ — controlled trial; РсИ — retrospective study; в/в — intravenous route; п/о — oral route; ДРУ — marketing authorization holder.

Таблица 2. Характеристика пациентов включенных исследований
Table 2. Patient characteristics from included studies

Примечание. мШР — модифицированная шкала Ренкина; NIHSS — шкала инсульта Национальных институтов здоровья США. * — в исследовании две экспериментальные группы и одна группа сравнения, данные указаны в формате «экспериментальная группа 1; экспериментальная группа 2/группа сравнения».

Note. мШР — modified Rankin Scale; NIHSS — National Institutes of Health Stroke Scale. * — the study included two experimental groups and one comparison group; data are presented in the format “experimental group 1; experimental group 2/comparison group”.

Рис. 1. Диаграмма PRISMA.
Fig. 1. PRISMA diagram.

При оценке риска систематической ошибки только одно из всех РКИ и не РКИ было оценено как имеющее серьезный риск, связанный с наличием отсутствующей информации (рис. 2).

Рис. 2. Оценка риска систематической ошибки включенных исследований.

а — рандомизированные контролируемые исследования; б — нерандомизированные контролируемые исследования. D1 — предвзятость, возникающая в результате процесса рандомизации; D2 — предвзятость из-за отклонений от запланированных вмешательств; D3 — предвзятость из-за отсутствия данных о результатах; D4 — предвзятость при измерении результата; D5 — предвзятость при выборе сообщаемого результата.

Заключение о риске:--некоторые проблемы; + — низкий.

б — D1 — предвзятость из-за смешения; D2 — Предвзятость в отборе участников исследования; D3 — предвзятость в классификации вмешательств; D4 — смещение из-за отклонений от запланированных вмешательств; D5 — систематическая ошибка из-за отсутствия данных; D6 — систематическая ошибка при измерении результатов; D7 — систематическая ошибка при выборе сообщаемого результата.
Заключение о риске: Х — серьезный;--умеренный; + — низкий; ? — нет информации.

Fig. 2. Bias risk assessment for the included studies.

a — randomized controlled trials; b — non-randomized controlled trials. D1 — randomization bias; D2 — bias due to deviations from planned interventions; D3 — bias due to lack of outcome data; D4 — outcome measurement bias; D5 — outcome selection bias.
Risk conclusion:--some issues; + — low.

b — D1 — confusion bias; D2 — bias in the selection of study participants; D3 — bias in the classification of interventions; D4 — bias due to deviations from planned interventions; D5 — bias due to lack of data; D6 — outcome measurement bias; D7 — outcome selection bias.

Risk conclusion: X — serious;--moderate; + — low; ? — no information available.

Частота летальных исходов

Метаанализ 7 исследований показал, что включение препарата Цитофлавин в терапию пациентов с ИИ связано со статистически значимо меньшей частотой летальных исходов по сравнению с терапией сравнения (ОР=0,53; 95% ДИ 0,37; 0,76, p<0,001) (рис. 3). При оценке гетерогенности выявлена статистически значимая низкая неоднородность данных (I²=22%, p<0,001), график воронки соответствует низкому риску публикационного смещения. Анализ чувствительности с учетом дизайна исследований подтвердил сохранение эффекта по данным РКИ (I²=0%) и отсутствие эффекта по данным неРКИ (I²=52,6%).

Регресс неврологического дефицита при оценке по NIHSS

Данные, представленные в публикациях А.А. Малковой и соавт. [21] и С.А. Румянцевой и соавт. [26], не были включены в метаанализ и представлены в виде описания, т.к. в первом случае демонстрируют, что в экспериментальной группе отмечается более быстрый регресс очагового неврологического дефицита при оценке с по шкале NIHSS по сравнению с группой сравнения (p<0,05), а во втором случае среднее значение по шкале NIHSS в экспериментальной группе составило 4,23 балла (n=30) по сравнению с 3,67 балла и 4,4 балла при терапии цераксоном (n=30) и церебролизином (n=10) соответственно.

Рис. 3. Частота летальных исходов.

Здесь и на рис. 4—6: Study — исследование; Experimental — экспериментальная группа; Control — группа сравнения; Events — количество участников с событием; Total — общее количество участников; Odds Ratio (OR) — отношение шансов, 95%-CI — 95% доверительный интервал; Weight — вес исследования; Common effect model — модель фиксированных эффектов; Random effect model — модель случайных эффектов; Heterogeneity — гетерогенность.

Fig. 3. Mortality.
Here and in Fig. 4—6: OR — Odds Ratio; 95%-CI — 95% confidence interval.

Метаанализ 7 исследований показал, что включение препарата Цитофлавин в терапию пациентов с ИИ сопровождалось статистически более значимым регрессом неврологического дефицита, оцениваемым по шкале NIHSS, по сравнению с терапией сравнения (SMD=-0,69 балла, 95% ДИ -1,30; -0,09, р< 0,001). При оценке внутригрупповой гетерогенности выявлена статистически значимая высокая неоднородность данных (I²=90,8%, p<0,001) (рис. 4). График воронки имеет выбросы, что может быть обусловлено публикационным смещением. Анализ чувствительности с учетом сроков регистрации конечной точки (9—14 дней, 15—21 день) подтвердил сохранение эффекта. Анализ чувствительности с учетом дизайна исследований подтвердил эффект по результатам неРКИ и не выявил статистически значимых различий между группами терапии в РКИ. Во всех субанализах сохранялась высокая гетерогенность данных, кроме субанализа данных из РКИ (I²=0%, p<0,001). График воронки имел симметричную форму только в субанализе данных РКИ.

Рис. 4. Регресс неврологического дефицита при оценке по шкале NIHSS.
Fig. 4. Regression of neurological deficit as measured by the NIHSS.

Функциональный исход при оценке по индексу Бартел

Метаанализ 8 исследований показал, что включение препарата Цитофлавин в терапию пациентов с ИИ сопровождалось достижением статистически значимо большего количества баллов по индексу Бартел по сравнению с терапией сравнения (SMD=1,78 баллов, 95% ДИ 0,40; 3,15, p=0,011). При оценке внутригрупповой гетерогенности выявлена высокая статистически значимая неоднородность данных (I²=99%; p<0,001) (рис. 5). График воронки имеет асимметричную форму, что может быть обусловлено публикационным смещением. Анализ чувствительности с раздельным учетом данных по срокам регистрации конечной точки (9—11 дней, 15—21 день), дизайна исследований (РКИ, неРКИ) не подтвердил сохранение эффекта. Во всех субанализах высокая гетерогенность не была преодолена. График воронки не имел симметричной формы во всех субанализах.

Рис. 5. Уровень повседневной активности при оценке по индексу Бартел.
Fig. 5. Activities of daily living as measured by the Barthel Index.

Оценка функционального исхода по мШР

Метаанализ 6 исследований не выявил статистически значимых различий между группами терапии (SMD=-0,16 баллов, 95% ДИ -0,69; 0,36; p=0,547). При оценке внутригрупповой гетерогенности выявлена статистически значимая высокая неоднородность данных (I²=88, p<0,001) (рис. 6). График воронки имеет выбросы, что может быть обусловлено публикационным смещением.

Рис. 6. Регресс неврологического дефицита при оценке по модифицированной шкале Рэнкина.
Fig. 6. Regression of neurological deficit as measured by the modified Rankin Scale.

Обсуждение

Лечение пациентов с ИИ направлено не только на спасение жизни, но и на улучшение исхода и минимизацию неврологического дефицита, связанного с заболеванием. Совершенствование схемы терапии инсульта привело к широкому применению препаратов с антиоксидантной активностью, к которым относится препарат Цитофлавин.

В рамках данного систематизированного обзора с метаанализом исследовано влияние препарата Цитофлавин на летальность и функциональный исход пациентов в остром периоде ИИ. Наиболее значимым результатом проведенного метаанализа мы считаем статистически подтвержденное влияние препарата Цитофлавин на показатель госпитальной летальности. Было установлено, что включение препарата в стандартную терапию ассоциировано со статистически значимым снижением частоты летальных исходов по сравнению с терапией без препарата. В иерархии критериев доказательной медицины доля летальных исходов является наиболее объективной из возможных конечных точек, определяющей реальную клиническую ценность любого терапевтического вмешательства. Согласно полученным данным, включение препарата в программу лечения снижало риск летального исхода почти вдвое (OR=0,53; 95% ДИ 0,37—0,76, p<0,001). С методологической точки зрения важно отметить выявленный низкий уровень гетерогенности (I²=22%), что свидетельствует о высокой степени сопоставимости результатов в различных работах, и отсутствие значимого публикационного смещения. Проведенный анализ чувствительности, показавший сохранение эффекта в группе РКИ при полной однородности данных (I²=0%), существенно повышает уровень доказательности эффекта препарата именно в отношении выживаемости пациентов. Тот факт, что в неРКИ эффект не достиг уровня статистической значимости при высокой гетерогенности (I²=52,6%), дополнительно подтверждает, что выявленное снижение летальности является следствием фармакологического действия препарата, а не систематических ошибок отбора или влияния вмешивающихся факторов, характерных для наблюдательных программ.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что терапия препаратом Цитофлавин связана со статистически значимым снижением общего балла по NIHSS и достижением более высокого уровня индекса Бартел при сопоставлении с группой сравнения, что говорит о меньшей выраженности неврологического дефицита и большей способности к самообслуживанию пациентов. Данные по мШР не имели статистически значимых различий между группами терапии. Следует отметить, что такой широко используемый параметр оценки функционального исхода инсульта, как доля пациентов, достигших независимости в повседневной жизни (0—2 балла по мШР), не изучался в ранних клинических исследованиях, а в отчетах и ряде публикаций приведены только средние оценки по этой шкале, что по современным представлениям не вполне корректно. Таким образом, результат оценки эффективности препарата по мШР в формате стандартизованной разницы средних значений в настоящем метаанализе носит формальный характер и не имеет клинически интерпретируемого эквивалента.

В результате данного систематического обзора подтверждена рациональность включения препарата Цитофлавин в схему лечения пациентов с ИИ. В опубликованной ранее работе по интегральной оценке клинической эффективности парентерального введения препарата Цитофлавин использовались данные исследований с участием пациентов с ИИ. Однако результаты представляли кумулятивную информацию по большому перечню патологии нервной системы, без выделения эффективности по отдельным нозологиям [34]. По сравнению с ранее выполненной оценкой преимуществом данного систематизированного обзора и метаанализа помимо включения результатов опубликованных в последние годы контролируемых исследований современного дизайна является его нозологическая специфичность. Выделение ИИ в отдельный объект исследования позволяет преодолеть проблему клинической гетерогенности, неизбежную при объединении различных заболеваний центральной нервной системы. Это имеет важное значение для интерпретации результатов, так как патофизиологические механизмы ишемического каскада, такие как эксайтотоксичность и окислительный стресс, специфичны для острого периода инсульта и являются непосредственной мишенью изучаемого метаболического воздействия.

Другим методологическим преимуществом текущего исследования является использование стандартизированных международных шкал для количественной оценки как неврологического дефицита (NIHSS), так и функционального исхода (мШР, индекс Бартел), в то время как ранние работы часто ограничивались общей оценкой «клинического улучшения», что затрудняло объективное сопоставление результатов.

Проведенное исследование имеет некоторые ограничения. В связи с небольшим количеством РКИ в метаанализ включены данные и неРКИ. Основной анализ показал эффект препарата Цитофлавин при оценке по индексу Бартел, но в анализе чувствительности продемонстрированный результат оказался нестабильным. Высокая гетерогенность по ряду конечных точек, сохранявшаяся в анализе чувствительности, также требует осторожности при интерпретации результатов. Возможно, неоднородность данных связана с различиями исходного статуса пациентов в исследованиях. Кроме того, к ограничениям данного обзора следует отнести включение только пациентов, проходивших лечение в стационарных условиях.

Несмотря на имеющиеся ограничения, выводы, полученные в представленном систематизированном обзоре, обладают клинической ценностью, поскольку могут быть использованы в принятии врачебных решений при формировании стратегии терапии пациентов с ИИ. Выявленное преимущество в снижении летальности может являться дополнительным аргументом для широкого использования препарата Цитофлавин в интенсивной терапии ИИ в специализированных сосудистых центрах.

Заключение

В настоящем систематизированном обзоре проведено сравнение эффективности включения препарата Цитофлавин в стандартную схему лечения и стандартной терапии без препарата у пациентов в остром периоде ИИ. Полученные данные свидетельствуют об эффективности препарата Цитофлавин в отношении частоты летальных исходов, регресса неврологического дефицита и уровня функционального восстановления. Результаты могут быть полезны в рутинной практике для выбора оптимальной терапии у пациентов с инсультом.

Вклад авторов: концепция и дизайн — Алашеев А.М., Харитонова Т.В.; сбор материала — Алашеев А.М., Харитонова Т.В.; написание текста — Алашеев А.М., Харитонова Т.В.; научное редактирование — Шамалов Н.А., Янишевский С.Н., Хасанова Д.Р., Марская Н.А., Вознюк И.А. Authors contribution: study design and concept — Alasheev A.M., Kharitonova T.V.; data collection — Alasheev A.M., Kharitonova T.V.; text writing — Alasheev A.M., Kharitonova T.V.; scientific editing — Shamalov N.A., Yanishevskiy S.N., Khasanova D.R., Marskaya N.A., Voznuk I.A.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Игнатьева В.И., Вознюк И.А., Шамалов Н.А. и др. Социально-экономическое бремя инсульта в Российской Федерации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(8-2):5-15.
Ignatyeva VI, Voznyuk IA, Shamalov NA, et al. Social and economic burden of stroke in the Russian Federation. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(8-2):5-15. (In Russ.).
doi.org/10.17116/jnevro20231230825

2. GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795-820.
doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00252-0

3. Самсонова Н.А., Карпова М.А., Москвичева М.Г. Клиническая и экспертная характеристика больных с инсультом, впервые признанных инвалидами. Медико-фармацевтический журнал «Пульс». 2016;18:35-41. Samsonova NA, Karpova MA, Moskvicheva MG. Clinical and expert characteristics of patients with stroke newly recognized as disabled. Medico-Pharmaceutical Journal “Pulse”. 2016;18:35-41. (In Russ.).

4. Плотникова О.А., Мавликаева Ю.А. Анализ инвалидности взрослого населения Пермского края вследствие инсульта. Проблемы социальной гигиены здравоохранения и истории медицины. 2014;17-19.
Plotnikova OA, Mavlikaeva YuA. Analysis of disability in the adult population of Perm Krai due to stroke. Problems of Social Hygiene, Healthcare and History of Medicine. 2014;17-19. (In Russ.).

5. Самородская И.В. Вариабельность и динамика региональных показателей смертности от острых нарушений мозгового кровообращения. Врач. 2023;34:12-17.
Samorodskaya IV. Variability and dynamics of regional mortality indicators for acute cerebrovascular disorders. The Doctor. 2023;34:12-17. (In Russ.). doi.org/10.29296/25877305-2023-10-02

6. Толпыгина С.Н., Загребельный А.В., Чернышева М.И. и др. Отдаленная выживаемость больных при различных типах острого нарушения мозгового кровообращения по данным амбулаторной части регистра РЕГИОН-М. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21:209-215.
Tolpygina SN, Zagrebelny AV, Chernysheva MI, et al. Long-term survival of patients with different types of acute cerebrovascular disorders according to the outpatient part of the REGION-M registry. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2022;21:209-215. (In Russ.).

7. Клинические рекомендации министерства здравоохранения Российской Федерации. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака. Ссылка активна на 01.03.2026.
Clinical guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation. Ischemic stroke and transient ischemic attack. Accessed Mar 01, 2026. (In Russ.). https:// cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/814_1

8. Реестр ОХЛП и ЛВ ЕАЭС. Цитофлавин. Ссылка активна на 31.01.2026. EAEU Register of medicinal products and SmPCs. Cytoflavin. Accessed 31 Jan 2026. (In Russ.). https:// lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC

9. Шабанов П.Д. Сукцинатсодержащие нейропротекторы. Поликлиника. 2014;9(2):32-34.
Shabanov PD. Succinate-containing neuroprotectors. Poliklinika. 2014;9(2): 32-34. (In Russ.).

10. Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Механизм действия и фармакокинетика метаболической композиции цитофлавин. Успехи современного естествознания. 2002;34:47-48.
Kovalenko AL, Petrov AYu, Romantsov MG. Mechanism of action and pharmacokinetics of the metabolic composition Cytoflavin. Advances in Modern Natural Science. 2002;34:47-48. (In Russ.).

11. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Accessed 8 Apr 2025. training.cochrane.org/handbook/current

12. Risk of bias tools — robvis (visualization tool). Accessed September 20, 2024. https:// www.riskofbias.info/welcome/robvis-visualization-tool

13. Асадуллаев М.М., Саидвалиев Ф.С., Шермухамедова Ф.К. и др. Оценка мультимодального действия цитофлавина при остром мозговом инсульте, развившемся на фоне метаболического синдрома. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(8):24-27.
Asadullaev MM, Saidvaliev FS, Shermukhamedova FK, et al. Evaluation of the multimodal effect of Cytoflavin in acute cerebral stroke developing on the background of metabolic syndrome. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2012;112(8):24-27. (In Russ.).
doi.org/10.17116/jnevro201611612144-47

14. Румянцева С.А., Кузнецов О.Р., Евсеев В.Н. и др. Энергокоррекция цитофлавином в остром периоде инсульта. Вестник интенсивной терапии. 2005;3:23-26.
Rumyantseva SA, Kuznetsov OR, Evseev VN, et al. Energy correction with Cytoflavin in the acute phase of stroke. Intensive Care Bulletin. 2005;3:23-26. (In Russ.).

15. Муратов Ф.Х., Шермухамедова Ф.К., Батоцыренов Б.В. и др. Мультимодальное действие цитофлавина при остром мозговом инсульте, развившемся на фоне метаболического синдрома. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(5):44-47.
Muratov FKh, Shermukhamedova FK, Batotsyrenov BV, et al. Multimodal effect of Cytoflavin in acute cerebral stroke developing on the background of metabolic syndrome. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2016;116(7):44-47. (In Russ.).
doi.org/10.17116/jnevro201611612144-47

16. Черебилло К.К., Харитонова Т.В., Янишевский С.Н., Вознюк И.А. Многоцентровое международное наблюдательное исследование эффективности препарата Цитофлавин раствор для внутривенного введения у пациентов с ишемическим инсультом, не получавших реперфузионную терапию. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(3):116-125.
Cherebillo CC, Kharitonova TV, Yanishevsky SN, Voznyuk IA. A multicenter, international observational study of the efficacy of Cytoflavin solution for intravenous administration in patients with ischemic stroke not receiving reperfusion therapy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2026;126:116-125. (In Russ.).
doi.org/10.17116/jnevro2026126031116

17. Коваленко А.Л., Чефранова Ж.Ю., Харитонова Т.В. и др. Результаты клинико-экспериментального изучения безопасности и эффективности применения Цитофлавина в сочетании с реперфузионной терапией ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(8):75-81.
Kovalenko AL, Chefranova ZhYu, Kharitonova TV, et al. Results of a clinical and experimental study of the safety and efficacy of Cytoflavin in combination with reperfusion therapy for ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(8):75-81. (In Russ.).
doi.org/10.17116/jnevro202312308175

18. Nguyen M.H., Dang P.D., Nguyen T.H. и др. Оценка эффективности и безопасности препарата Цитофлавин у пациентов с острым ишемическим инсультом. Ссылка активна на 08.07.2026.
Nguyen MH, Dang PD, Nguyen TH, et al. Efficiency and Safety Evaluation of Cytoflavin in Patients with Acute Ischemic Stroke. (In Russ.). Accessed July 08, 2026. medi.ru/info/28888

19. Камчатнов П.Р., Абусуева Б.А., Евзельман М.А. и др. Течение острого ишемического инсульта у больных, получавших Цитофлавин. Док-тор.Ру. 2019;6(161):23-26.
Kamchatnov PR, Abusueva BA, Evzelman MA, et al. The course of acute ischemic stroke in patients receiving Cytoflavin. Doctor.Ru. 2019;6(161): 23-26. (In Russ.).
doi.org/10.31550/1727-2378-2019-161-6-23-26

20. Котов С.В., Щербакова М.М., Зенина В.А. Повышение эффективности лечения больных с постинсультной афазией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(10):22-28.
Kotov SV, Shcherbakova MM, Zenina VA. Improving the effectiveness of treatment in patients with post-stroke aphasia. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2024;124(10):22-28. (In Russ.).
doi.org/10.17116/jnevro202412410122

21. Малкова А.А., Полянских Ю.В., Вахрушева А.Т. Оценка эффективности препаратов «цераксон», «цитофлавин», «церебролизин» в терапии острого периода ишемического инсульта. Авиценна. 2018;23:8-10.
Malkova AA, Polyanskikh YuV, Vakhrusheva AT. Evaluation of the efficacy of Ceraxon, Cytoflavin and Cerebrolysin in the treatment of the acute phase of ischemic stroke. Avicenna. 2018;23:8-10. (In Russ.).

22. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А. и др. Эффективность ней-рометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2005;6:13-20.
Fedin AI, Rumyantseva SA, Piradov MA, et al. Efficacy of the neuromet-abolic protector Cytoflavin in cerebral infarction. Bulletin of I.I. Mechnikov Saint Petersburg State Medical Academy. 2005;6:13-20.

23. Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Повышение эффективности терапии ишемического инсульта. Врач. 2005;14:45-7.
Romantsov M, Kovalenko A. Improving the efficacy of ischemic stroke therapy. Vrach (The Doctor). 2005;14:45-7. (In Russ.).

24. Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. Оценка эффективности цитофлавина у больных в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 110(12):29-36.
Odinak MM, Skvortsova VI, Voznyuk IA, et al. Evaluation of the efficacy of Cytoflavin in patients during the acute phase of ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2010;110(12):29-36. (In Russ.).

25. Rumyantseva S, Fedin A, Bolevich S, et al. Effects of Early Correction of Energy and Free Radical Homeostasis on the Clinical and Morphological Picture of Cerebral Infarction. Neurosci Behav Physiol. 2011;26(5):41-46. doi.org/10.1007/s11055-011-9496-4

26. Румянцева С.А., Коваленко А.Л., Силина Е.В. и др. Эффективность комплексной антиоксидантной энергокоррекции разной длительности при лечении инфаркта головного мозга (результаты многоцентрового рандомизированного исследования). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(7):45-52.
Rumyantseva SA, Kovalenko AL, Silina EV, et al. Efficacy of complex antioxidant energy correction of different duration in the treatment of cerebral infarction (results of a multicenter randomized study). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2015;115(7):45-52. (In Russ.). doi.org/10.17116/jnevro20151158145-52

27. Чичановская Л.В., Цукурова Л.А., Коваленко А.Л. и др. Оценка эффективности комплексной цитопротекторной терапии разной длительности у больных инфарктом мозга. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015;78:21-26.
Chichanovskaya LV, Tsukurova LA, Kovalenko AL, et al. Evaluation of the efficacy of complex cytoprotective therapy of different duration in patients with cerebral infarction. Experimental and Clinical Pharmacology. 2015;78:21-26. (In Russ.).
doi.org/10.30906/0869-2092-2015-78-1-21-26

28. Сазонов И.Э., Лаврентьева И.В., Головина Н.П. Применение цитофлавина при реперфузионной терапии ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(6):25-28.
Sazonov IE, Lavrentyeva IV, Golovina NP. Use of Cytoflavin during reperfusion therapy of ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2016;116(6):25-28. (In Russ.).
doi.org/10.17116/jnevro20161163125-28

29. Сазонов И.Э., Кудинов А.А., Федотова Е.П. Изучение дозозависимого эффекта цитофлавина в терапии острого периода ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 117(8):64-67.
Sazonov IE, Kudinov AA, Fedotova EP. Study of the dose-dependent effect of Cytoflavin in the treatment of the acute phase of ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(8):64-67. (In Russ.). doi.org/10.17116/jnevro20171172164-67

30. Федин А.И., Румянцева С.А., Кузнецов О.Р. и др. Оценка эффективности терапии энергокорректором Цитофлавином в остром периоде ишемического инсульта. Нервные Болезни. 2004;12(7):27-32.
Fedin AI, Rumyantseva SA, Kuznetsov OR, et al. Evaluation of the efficacy of therapy with the energy corrector Cytoflavin in the acute phase of ischemic stroke. Nervous Diseases. 2004;12(7):27-32. (In Russ.).

31. Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Нейрометаболическая протекция при инфарктах мозга (по материалам моногоцентрового рандомизированного исследования). Фундаментальные исследования. 2005;11(7):29-33.
Romantsov MG, Kovalenko AL. Neurometabolic protection in cerebral infarction (based on a multicenter randomized study). Fundamental Research. 2005;11(7):29-33. (In Russ.).

32. Румянцева С.А., Романцов М.Г. Эффективность цитофлавина в терапии острого нарушения мозгового кровообращения. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2004;5:129-32.
Rumyantseva SA, Romantsov MG. Efficacy of Cytoflavin in the treatment of acute cerebrovascular accident. Bulletin of I.I. Mechnikov Saint Petersburg State Medical Academy. 2004;5:129-32. (In Russ.).

33. Шестаков В.В., Костенкова Н.В., Кичигина Е.В. и др. Клиническая эффективность использования цитофлавина в комплексном лечении больных в острой стадии ишемического инсульта. Клиническая медицина. 2011;89(5):38-40.
Shestakov VV, Kostenkova NV, Kichigina EV, et al. Larikova TN, Starikova NL. Clinical efficacy of Cytoflavin use in the comprehensive treatment of patients in the acute stage of ischemic stroke. Clinical Medicine. 2011; 89(5):38-40. (In Russ.).

34. Мазин П.В., Шешунов И.В., Мазина Н.К. Метааналитическая оценка клинической эффективности цитофлавина при неврологических заболеваниях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(3):28-39.
Mazin PV, Sheshunov IV, Mazina NK. Meta-analytic assessment of the clinical efficacy of Cytoflavin in neurological diseases. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(3):28-39. (In Russ.).
doi.org/10.17116/jnevro20171173128-39

Assessment of the efficacy of Cytoflavin in the acute phase of ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis

© A.M. Alasheev¹, T.V. Kharitonova², N.A. Shamalov³, S.N. Yanishevskiy⁴, D.R. Khasanova⁵, N.A. Marskaya³, I.A. Voznuk²

¹Sverdlovsk Regional Clinical Hospital No. 1, Yekaterinburg, Russia;

²I.P. Pavlov First State Medical University, St. Petersburg, Russia;

³Federal Center for Brain and Neurotechnology, Moscow, Russia;

⁴Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg, Russia;

⁵Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Abstract

Objective. To evaluate the effectiveness of Cytoflavin in conjunction with standard therapy compared to standard therapy alone in patients presenting during the acute phase of ischemic stroke (IS).

Material and methods. A systematic literature review and meta-analysis were conducted to assess the efficacy of Cytoflavin (containing inosine, nicotinamide, riboflavin, and succinic acid; STPF POLYSAN, Ltd., Russia) in adult patients diagnosed with IS. The analysis encompassed both randomized and non-randomized controlled trials, assessing outcomes such as hospital mortality, neurological deficit (measured using the National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), and functional outcomes (assessed using the modified Rankin Scale and Barthel Index).

Results. The incorporation of Cytoflavin into standard treatment protocols was associated with a statistically significant reduction in mortality rates when compared to standard therapy alone (hazard ratio [HR]=0.53; 95% confidence interval [CI] 0.37; 0.76, p<0.001). Furthermore, there was a notable improvement in the regression of neurological deficits during the acute phase of IS, as evidenced by higher NIHSS scores and better functional outcomes (Barthel Index) in patients receiving Cytoflavin.

Conclusion. The findings from this systematic review and meta-analysis indicate that the addition of Cytoflavin to standard therapy for ischemic stroke is associated with more favorable clinical outcomes, including decreased mortality, diminished neurological impairment, and improved functional outcomes at the end of the IS acute phase. It is imperative to consider the high heterogeneity in the functional scales data across studies when interpreting these effects.

Keywords: ischemic stroke, inosine, nicotinamide, riboflavin, succinic acid, Cytoflavin, efficacy, systematic review, meta-analysis.

Information about the authors:

Alasheev A.M. — orcid.org/0000-0003-1610-2127; e-mail: alasheev@live.ru

Kharitonova T.V. — orcid.org/0000-0003-4021-9421; e-mail: tvh2001@mail.ru

Shamalov N.A. — orcid.org/0000-0001-6250-0762; e-mail: shamalovn@gmail.com

Yanishevskiy S.N. — orcid.org/0000-0002-6484-286X; e-mail: stasya71@yandex.ru

Khasanova D.R. — orcid.org/0000-0002-8825-2346; e-mail: dhasanova@mail.ru

Marskaya N.A. — orcid.org/0000-0002-0789-4823; e-mail: marskayana@gmail.com

Voznuk I.A. — orcid.org/0000-0002-4292-4258; e-mail: voznjouk@yandex.ru

Corresponding author: Kharitonova T.V. — e-mail: tvh2001@mail.ru

To cite this article:

Alasheev AM, Kharitonova TV, Shamalov NA, Yanishevskiy SN, Khasanova DR, Marskaya NA, Voznuk IA. Assessment of the efficacy of Cytoflavin in the acute phase of ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2026;126(7):75-85. (In Russ.). doi.org/10.17116/jnevro202612607175

Комментарии