Многоцентровое международное наблюдательное исследование эффективности препарата Цитофлавин раствор для внутривенного введения у пациентов с ишемическим инсультом, не получавших реперфузионную терапию

Карина Константиновна Черебилло¹, Татьяна Витальевна Харитонова², Станислав Николаевич Янишевский³, Игорь Алексеевич Вознюк¹

¹ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;

²СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница», Санкт-Петербург, Россия;

³ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Резюме

Цель исследования. Оценка эффективности инфузионной терапии препаратом Цитофлавин у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ), не получавших реперфузионную терапию.

Материал и методы. Проведено проспективное многоцентровое наблюдательное исследование, в ходе которого пациенты (n=281, 50% от запланированного набора) с ИИ, развившимся в течение не более 36 ч до включения в исследование, в рамках рутинной клинической практики получали Цитофлавин внутривенно не менее 10 дней (основная группа); группу сравнения составили пациенты, получавшие любые другие нейрометаболические препараты либо не получавшие препараты этой категории. Оценка проводилась по шкале NIHSS, модифицированной шкале Рэнкина (mRS), индексу Ривермид и шкале SS-QoL на сроках до 90 дней. Для анализа использовалась логистическая регрессия с учетом потенциально значимых клинических факторов.

Результаты. Доля пациентов с хорошим функциональным исходом (mRS 0—1) в основной группе была статистически достоверно выше при сопоставлении с группой сравнения: на момент выписки 23,8% против 12,0% (p=0,0078), а на 90-й день составила 40,1% против 27,3% (p=0,016). Доля пациентов с благоприятным исходом (значения по шкале mRS 0—2) была выше в основной группе: 51,0% против 42,9% и 76,9% против 68,2% в день выписки и на 90-й день соответственно, при этом статистическая значимость различий не достигалась. Логистическая регрессия выявила значимое влияние терапии препаратом Цитофлавин на вероятность благоприятного исхода к 90-му дню (ОШ 1,51; 95% ДИ 0,88; 2,61; p=0,0316). Заключение. Промежуточный анализ демонстрирует по ряду критериев положительный эффект терапии препаратом Цитофлавин на функциональное восстановление пациентов с ИИ без реперфузионной терапии, что подтверждает перспективность препарата в клинической практике. Финальные выводы будут сформулированы после завершения исследования.

Ключевые слова: ишемический инсульт, нейрометаболическая терапия, Инозин+Никотинамид+Рибофлавин+Янтарная кислота, (Цитофлавин).

Информация об авторах:

Черебилло К.К. — orcid.org/0000-0001-5705-5182

Харитонова Т.В. — orcid.org/0000-0003-4021-9421

Янишевский С.Н. — orcid.org/0000-0002-6484-286X

Вознюк И.А. — orcid.org/0000-0002-0340-4110

Автор, ответственный за переписку: Черебилло К.К. — e-mail: k.cherebillo@mail.ru

Как цитировать: Черебилло К.К., Харитонова Т.В., Янишевский С.Н., Вознюк И.А. Многоцентровое международное наблюдательное исследование эффективности препарата Цитофлавин раствор для внутривенного введения у пациентов с ишемическим инсультом, не получавших реперфузионную терапию. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(3):1—10. doi.org/10.17116/jnevro20261260311

Одной из главных социально значимых проблем здравоохранения в третьем тысячелетии остается церебральный инсульт. В последние десятилетия заболеваемость ишемическим инсультом (ИИ) в молодом возрасте возросла примерно на 40 %, что не в последнюю очередь связано с совершенствованием подходов к диагностике [1]. В частности, в 2019 г. в Российской Федерации всего было зарегистрировано 435,2 тыс. случаев инсульта, из них на долю ИИ пришлось 80%. Группа инвалидности была установлена 57,1 тыс. пациентам. Среди впервые признанных инвалидами по причине инсульта 25% (14,3 тыс.) получили I группу инвалидности, 39% (22,4 тыс.) — II группу, 36% (20,3 тыс.) — III группу. Также 27,3 тыс. человек были вынуждены после инсульта перейти с полной занятости на частичную [2].

Несмотря на прорыв, достигнутый в понимании причин и механизмов развития ИИ в последние десятилетия, набор методов лечения, доступных широкому кругу пациентов с ИИ, остается ограниченным [3]. Более эффективные методы лечения, такие как системная тромболитическая терапия в первые 4,5 ч от развития заболевания или удаление тромба с помощью специального устройства — стент-ретривера в первые 6 ч от начала ИИ, возможны лишь у ограниченной части пациентов (только около 10% пациентов не имеют противопоказаний к применению реперфузионных технологий) и выполнимы у еще меньшего числа больных [3—5]. В связи с этим потребность в эффективных и широкодоступных подходах к лечению, позволяющих улучшить исход ИИ, по-прежнему высока. В качестве одного из таких подходов может выступать нейрометаболическая терапия.

Нейрометаболическая терапия направлена на защиту клеток головного мозга от гибели в результате ишемического повреждения [5]. Нейропротективный эффект этой группы препаратов призван предотвратить, блокировать или замедлить биохимические процессы в очаге ишемии, которые приводят к гибели нейронов [6]. Одним из таких препаратов является оригинальный четырехкомпонентный нейропротектор, состоящий из янтарной кислоты, рибофлавина, никотинамида и инозина (Цитофлавин, ООО НТФФ «ПОЛИСАН»). Данное лекарственное средство представляет собой сбалансированный комплексный препарат, обладающий антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывающий положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшающий продукцию свободных радикалов, восстанавливающий активность ферментов антиоксидантной защиты [1—8].

В соответствии с одобренными Министерством здравоохранения Российской Федерации показаниями в инструкции по медицинскому применению (общая характеристика лекарственного препарата) Цитофлавин может применяться в составе комплексной терапии острых нарушений мозгового кровообращения (инфаркт мозга) в остром периоде. В исследовании было показано позитивное влияние ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза при ИИ с помощью препарата Цитофлавин на объем ишемии по сравнению с контрольной группой [9], а использование препарата Цитофлавин на догоспитальном этапе в остром периоде ИИ повлияло на показатель трехнедельной летальности в виде снижения на 13,5% по сравнению с больными, получающими только базисную терапию [10]. Применение препарата Цитофлавин одобрено клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации для пациентов с ИИ и транзиторной ишемической атакой [1].

Мощным фактором, определяющим исход ИИ, являются реперфузионные технологии, однако их применение ограничено временными рамками, коморбидной патологией у пациентов, применяемой лекарственной терапией на догоспитальном этапе, поэтому актуальным остается поиск препаратов, оказывающих нейропротективное действие у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения.

Цель исследования — оценка эффективности инфузионной терапии препаратом Цитофлавин у пациентов с ИИ, не получавших реперфузионную терапию.

Материал и методы

Проведено проспективное наблюдательное исследование в параллельных группах по изучению терапевтической эффективности инфузионной терапии препаратом Цитофлавин у пациентов с ИИ, не получавших реперфузионную терапию. Исследование было одобрено локальными этическими комитетами/независимыми этическими комитетами всех исследовательских центров и проводилось в соответствии с руководством по надлежащей практике фармаконадзора ICH и ЕАЭС, действующим законодательством и применимыми нормативными требованиями. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании (ClinicalTrials.gov: NCT06514976).

В исследовании были поставлены следующие задачи:

1. Оценить влияние инфузионной терапии препаратом Цитофлавин на уровень и динамику функционального восстановления у пациентов после перенесенного ИИ. 2. Оценить влияние инфузионной терапии препарата Цитофлавин на выраженность и динамику неврологического дефицита у пациентов после перенесенного ИИ.

3. Оценить влияние инфузионной терапии препаратом Цитофлавин на повседневную активность пациентов после перенесенного ИИ.

4. Оценить влияние инфузионной терапии препаратом Цитофлавин на качество жизни пациентов после перенесенного ИИ.

Критерии включения: возраст от 18 лет и старше; диагноз острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, развившегося в течение не более 36 ч до включения в исследование; наличие измеримого двигательного неврологического дефицита по шкале NIHSS; консервативная тактика лечения инсульта (без реперфузионной терапии — тромболизис/тромбэкстракция).

Критерии невключения: оценка 3 балла по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS)/KOMa на момент включения; исходная значимая инвалидизация, требующая посторонней помощи в повседневной жизни, до развития инсульта (соответствующая оценке по модифицированной шкале Рэнкина (mRS)>2); наличие установленного диагноза болезни Паркинсона, деменции любого генеза, рассеянного склероза и других значимых заболеваний, сопровождающихся неврологическим дефицитом, в анамнезе; тяжелая коморбидная патология с ожидаемой продолжительностью жизни не более 6 мес; беременность и кормление грудью; любые другие сопутствующие медицинские или серьезные психические состояния, которые делают пациента непригодным для участия в исследовании, ограничивают правомерность получения информированного согласия или могут повлиять на способность пациента принять участие в исследовании.

Рисунок. Схема распределения пациентов по группам.
Subject distribution scheme across groups.

Пациентам основной группы в рамках рутинной клинической практики было проведено лечение препаратом Цитофлавин 20—40 мл/сут курсом не менее 10 дней; группу сравнения составили пациенты, которым проводилось лечение другим нейрометаболическим препаратом либо не назначались препараты этой категории. При этом все пациенты получали также стандартную терапию для лечения ИИ согласно клиническим рекомендациям и в соответствии с медицинским состоянием.

Исследование было разделено на несколько периодов (рисунок). Оценка состояния больных проводилась на визите 1 (визит скрининга и включения в исследование), визите 2 (3-й день), визите 3 (7-й день), визите 4 (14-й день или день выписки из стационара, если выписка произошла ранее 14-го дня), визите 5 (21-й день или день выписки из стационара, если выписка произошла ранее 21-го дня, но позднее 14-го дня), визите 6 (90-й день, проводилась очно или при беседе с пациентом по телефону).

В исследовании учитывались временные характеристики старта терапии, демографические данные (пол, дата рождения, возраст), диагноз (основной, сопутствующий, осложнения, дебют ИИ, данные анамнеза), антропометрические данные, масса, рост, нутритивный статус, жизненные показатели (температура тела, частота дыхательных движений, артериальное давление АД). Регистрировались оценка по шкале NIHSS, данные о назначенной нейрометаболической терапии, сопутствующей терапии, наличии нежелательных реакций. Оценка индекса мобильности Ривермид проводилась начиная с визита 3 и на последующих визитах или, если пациент ранее 7-го дня выписался из стационара, на визите 4 и визите 6. В день выписки из стационара и на последующих визитах также фиксировались оценка по шкале mRS, по шкале оценки качества жизни SS-QoL, данные о проведенной нейрометаболической терапии, сопутствующей терапии, регистрировалась длительность нахождения в стационаре, собирались данные о назначенной терапии после выписки.

Первичной конечной точкой (ПКТ) эффективности исследования является доля пациентов с благоприятным функциональным исходом (0—1 балл и 0—2 балла по шкале mRS) в день выписки (оценка на визитах 4 или 5) и на 90-й день в обеих группах.

Вторичными конечными точками эффективности исследования являлись балл по шкале mRS на день выписки и на 90-й день в обеих группах, значение индекса Ривермид на 7-й, 14-й, 21-й и 90-й дни в основной группе и группе сравнения, изменение общего балла по шкале NIHSS на 3-й, 7-й, 14-й и 21-й дни по сравнению с исходным уровнем (в 1-й день), изменение общего балла по шкале SS-QoL на 90-й день по сравнению с днем выписки, общая продолжительность госпитализации, доля пациентов с повторными ИИ или ТИА в течение исследования, доля пациентов с летальным исходом в период госпитализации и в период последующего наблюдения.

Расчет размера выборки был основан на разнице соотношения пациентов с удовлетворительным результатом лечения по шкале mRS (0—2 балла) в группе препарата Цитофлавин при сопоставлении с группой сравнения (стандартная терапия). Поиск необходимого объема выборки был выполнен при помощи программного обеспечения PASS 2021 v. 21.0.3 со следующими параметрами: мощность не менее 80%; односторонний уровень значимости а=0,025; граница превосходства (б) 0%; ожидаемая доля ответчиков в группе Цитофлавин 48%; ожидаемая доля ответчиков в группе стандартной терапии 35% [11] (ClinicalTrials.gov ID NCT05297851). В результате расчета объем выборки исследования составил 225 пациентов в одной группе (всего 450 пациентов). С учетом уровня выбывания не более 20% планировалось включить 562 пациента (по 281 в группу при равномерном распределении). Промежуточный анализ был запланирован при наборе 50% от запланированного количества (281 пациент).

Статистическая обработка данных проводились при 5% уровне значимости (пороговое значение p для подтверждения статистической значимости менее 0,05, если не оговорено другое). Для контроля ошибки первого рода в оценке первичной конечной точки была применена a-затратная функция О’Брайана—Флеминга. Уровень значимости на этапе промежуточного анализа составил a=0,0015, при проведении одностороннего теста это соответствует построению двустороннего 99,7% доверительного интервала (ДИ). Для финального анализа уровень значимости составит a=0,0235, при проведении одностороннего теста это соответствует построению двустороннего 95,3% ДИ.

Для оценки нормальности распределения количественных показателей применялся критерий Шапиро—Уилка. Для сравнения непрерывных переменных в группах терапии использовался непарный критерий Стьюдента при нормальном распределении данных или критерий Уилкоксона в случае ненормального распределения данных. Сравнение частотных значений проводилось с помощью критерия χ² Фишера.

Анализ ПКТ проводился в популяции FAS (англ. Full Analysis Set), которая состояла из всех пациентов, имеющих по меньшей мере одну оценку эффективности после исходной. ПКТ оценивалась посредством сравнения доли пациентов в группах с удовлетворительным результатом лечения (0—2 балла и 0—1 балл) по шкале mRS в день выписки посредством критерия х² Фишера и логистической регрессии. Дополнительно представлен 95% ДИ для разницы долей, рассчитанный по методу Вальда. Дополнительно для анализа ПКТ был использован метод многомерной логистической регрессии с поправками на влияние как факторов, документированных в научной литературе как независимые предикторы исхода инсульта, так и факторов, влияние которых на исход было выявлено при одномерном анализе. Факторами, учитываемыми при построении регрессии, являлись: возраст; подтип инсульта; наличие факторов риска инсульта (отдельные факторы и их общее количество); исходная оценка по шкале NIHSS; двигательный неврологический дефицит по шкале NIHSS; афазия на момент начала терапии (0 баллов либо 1—3 балла по шкале NIHSS); снижение уровня бодрствования или невнимание на момент начала терапии (0 баллов либо 1—2 балла по шкале NIHSS); нутритивный статус; наличие сопутствующих заболеваний особого интереса (влияющих на восстановление). Кроме того, был использован метод упорядоченной логистической регрессии с категориями 0—6 по шкале mRS в качестве переменной отклика. Другим дополнительным методом оценки статистической достоверности различий между группами по шкале mRS был выбран метод стратификационной дихотомии. Благоприятный функциональный исход по шкале mRS определялся согласно прогностическим группам, разделение на которые проводилось на основе исходной оценки по шкале NIHSS [12] (табл. 1). Анализ данных производился с помощью специализированного программного обеспечения R Project for Statistical Computing (r-project.org) версии не ниже 4.3.0.

Таблица 1. Определение благоприятного функционального исхода в зависимости от исходной тяжести инсульта.
Table 1. Defining a favorable functional outcome stratified by initial stroke severity

Результаты

В период с 07.05.2024 по 22.10.2025 были скринированы 282 пациента, из них критериям включения соответствовал 281 пациент из 17 клинических центров Российской Федерации, что составило половину от запланированного количества, после чего был проведен промежуточный анализ. Досрочно прекратили участие в исследовании 11 пациентов по следующим причинам: отзыв информированного согласия либо отказ от дальнейшего участия в исследовании — 1 (0,36%) пациент, повторное ОНМК в течение исследования — 1 (0,36%) пациент, другая причина (летальный исход) — 9 (3,20%) пациентов. Пациенты были разделены на две группы: основная группа — пациенты, получающие Цитофлавин и стандартную терапию (n=147); группа сравнения — пациенты, получающие только стандартную терапию (n=134). Группы терапии были однородны по демографическим и другим исходным характеристикам, в том числе по основным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 2, 3).

Таблица 2. Демографические и антропометрические характеристики.
Table 2. Demographic and anthropometric characteristics

Таблица 3. Данные основного диагноза
Table 3. Primary diagnosis data

Благоприятный функциональный исход, оцениваемый по шкале mRS, в день выписки в основной группе наблюдался у 75 пациентов, что составило 51% от общего числа участников исследования, а в группе сравнения — у 57 (43%) пациентов. На 90-й день благоприятный функциональный исход (0—2 балла по шкале mRS) в основной группе был зарегистрирован у 113 (77%) пациентов, в группе сравнения — у 90 (68%) пациентов. Таким образом, на основании результатов промежуточного анализа нельзя сделать вывод о превосходстве препарата Цитофлавин над стандартной терапией (табл. 4).

Таблица 4. Доля пациентов с благоприятным функциональным исходом (0—2 балла по шкале mRS) и хорошим функциональным исходом (0—1 балл по шкале mRS) в день выписки (визиты 4 или 5) и на 90-й день, n (%)
Table 4. Proportion of patients with favorable functional outcome (mRS 0—2) and good functional outcome (mRS 0—1) at Visits 4 or 5 and at Day 90, n (%)

Доля пациентов с хорошим функциональным исходом (0—1 балл по шкале mRS) в день выписки и на 90-й день в основной группе была значимо выше, чем в группе сравнения (табл. 4). По результатам анализа сравнения долей, в основной группе статистически значимо больше пациентов с хорошим функциональным исходом (0—1 балл по шкале mRS), чем в группе сравнения: в день выписки (p=0,0078), и на 90-й день (p=0,0160).

Регрессионный анализ с последующим построением логистической регрессии с группой терапии в качестве предиктора с поправкой на влияние других факторов продемонстрировал, что фактор группы терапии (p=0,1359) к дню выписки не обладает статистически значимым влиянием на шансы благоприятного функционального исхода в отличие от возраста (p=0,0045) и исходного балла по шкале NIHSS (p<0,0001), которые понижают шансы благоприятного функционального исхода (табл. 5).

Таблица 5. Результаты логистической регрессии по результату оценки по шкале mRS с благоприятным функциональным исходом (0—2 балла) к дню выписки.
Table 5. Results of the logistic regression analysis for a favorable functional outcome (mRS 0—2) by the Day of Discharge

Регрессионный анализ на 90-й день показал статистически значимое влияние фактора группы терапии (p=0,0316) и наличие афазии по шкале NIHSS (1—3 балла) на момент начала терапии (p=0,0093) на вероятность благоприятного функционального исхода. Статистически значимыми факторами, ассоциированными с более низкими шансами благоприятного функционального исхода, оказались более старший возраст (p=0,0059), наличие дислипидемии (p=0,0037) на момент начала терапии и более высокая первоначальная оценка по шкале NIHSS (p<0,0001) (табл. 6).

Таблица 6. Результаты логистической регрессии по результату оценки по шкале mRS с благоприятным функциональным исходом (0—2 балла) на 90-й день.
Table 6. Results of the logistic regression analysis for a favorable functional outcome (mRS 0—2) at Day 90

В группе пациентов с хорошим функциональным исходом по шкале mRS к дню выписки фактор группы терапии (p=0,0094), наличие афазии по шкале NIHSS (p=0,0318) и наличие факторов риска инсульта (p=0,0170) являлись статистически значимыми факторами, обусловливающими высокую вероятность хорошего функционального исхода. Статистически значимыми факторами, ассоциированными с более низкими шансами хорошего функционального исхода, оказались более старший возраст (p=0,0143), наличие диабета на момент начала терапии (p=0,0075) и более высокая исходная оценка по шкале NIHSS (p<0,0001). Результаты регрессионного анализа в группе пациентов с хорошим функциональным исходом к дню выписки представлены в табл. 7.

Таблица 7. Результаты логистической регрессии по результату оценки по шкале mRS с хорошим функциональным исходом (0—1 балл) к дню выписки, n=281

Table 7. Results of the logistic regression analysis for a good functional outcome (mRS 0—1) by the Day of Discharge, n=281

Аналогично был проведен регрессионный анализ в группе пациентов с хорошим функциональным исходом по шкале mRS на 90-й день, результаты которого представлены в табл. 8. Фактор группы терапии обусловливает высокую вероятность хорошего функционального исхода, а старший возраст и высокий исходный балл по шкале NIHSS понижают шансы хорошего функционального исхода.

Таблица 8. Результаты логистической регрессии по результату оценки по шкале mRS с хорошим функциональным исходом (0—1 балл) на 90-й день, n=281

Table 8. Results of the logistic regression analysis for a good functional outcome (mRS 0—1) at Day 90, n=281

В группе сравнения статистически значимо больше пациентов с благоприятным функциональным исходом к дню выписки, чем в группе сравнения, так как разница долей пациентов с благоприятным функциональным исходом к дню выписки составила 11,56% с 95% ДИ [2,32; 20,81], отношение шансов — 2,09 с 95% ДИ [1,14; 3,85]. В группе Цитофлавин статистически значимо больше пациентов с благоприятным функциональным исходом на 90-й день, чем в группе сравнения, потому что разница долей пациентов с благоприятным функциональным исходом на 90-й день составила 12,32% с 95% ДИ [0,98; 23,66], отношение шансов — 1,69 с 95% ДИ [1,04; 2,75].

Результаты по шкале mRS по категориям (0—6) к дню выписки были проанализированы с помощью упорядоченной регрессии (табл. 9).

Таблица 9. Результаты упорядоченной логистической регрессии по результату оценки по шкале mRS по категориям к дню выписки, n=281
Table 9. Results of the ordinal logistic regression for the mRS outcome on categories by the Day of Discharge, n=281

Группа терапии является статистически значимым фактором — шансы более благоприятной категории к дню выписки выше в 1,70 раза в группе Цитофлавин, чем в группе сравнения (p=0,0184). Статистически значимыми факторами, ассоциированными с понижением шансов более благоприятной категории к дню выписки, являются возраст и исходная оценка по шкале NIHSS. Статистически значимыми факторами, ассоциированными с повышением шансов более благоприятной категории к дню выписки, являются наличие афазии по шкале NIHSS (1—3 балла) на момент начала терапии и наличие угнетения восприятия или невнимания по шкале NIHSS (1—2 балла) на момент начала терапии.

Результаты по шкале mRS по категориям (0—6) на 90-й день были также проанализированы с помощью упорядоченной регрессии (табл. 10). Группа терапии является статистически значимым фактором — шансы более благоприятной категории на 90-й день выше в 1,63 раза в группе Цитофлавин, чем в группе сравнения (p=0,0303). Статистически значимыми факторами, ассоциированными с понижением шансов более благоприятной категории на 90-й день, являются более старший возраст, наличие дислипидемии на момент начала терапии и более высокая исходная оценка по шкале NIHSS. Статистически значимым фактором, ассоциированным с повышением шансов более благоприятной категории на 90-й день, является наличие афазии по шкале NIHSS (1—3 балла) на момент начала терапии.

Таблица 10. Результаты упорядоченной логистической регрессии по результату оценки по шкале mRS по категориям на 90-й день, n=281

Table 10. Results of the ordinal logistic regression for the mRS outcome on categories at Day 90, n=281

Всего в исследовании было зарегистрировано две нежелательные реакции легкой степени тяжести в виде лабильного артериального давления и чувства тревоги, которые развились у 1 (0,36%) пациента в группе Цитофлавин и разрешились к концу исследования. Нежелательных реакций средней и тяжелой степени тяжести в группе исследования зафиксировано не было. Из значимых сопутствующих болезней органов системы кровообращения были зафиксированы I26.9 Легочная эмболия без упоминания об остром легочном сердце — в 2 (0,71%) случаях и I63.9 Инфаркт мозга неуточненный — в 1 (0,36%) случае в группе пациентов, получающих только стандартную терапию.

Обсуждение

Несмотря на развитие реперфузионных технологий, доля пациентов, которым не показана тромболитическая терапия и/или тромбоэкстракция, остается высокой. Актуальность данной проблемы обусловливает разработку и внедрение эффективной нейрометаболической терапии для пациентов, не получающих реперфузионную терапию [13].

В настоящем исследовании эффективности препарата Цитофлавин в виде раствора для инфузии у пациентов с ишемическим инсультом, которым не была показана тромболитическая терапия и/или тромбоэкстракция, в группе Цитофлавин пациентов с хорошим функциональным исходом (0—1 балл по шкале mRS) в день выписки и на 90-й день было статистически значимо больше в сравнении с группой получавших стандартную терапию. Кроме того, шансы менее выраженной инвалидизации (при оценке вероятности более низкой категории по шкале mRS) к дню выписки и на 90-й день были выше в группе Цитофлавин, чем в группе стандартной терапии.

Доля благоприятного функционального исхода (0—2 балла по шкале mRS) при проведении промежуточного анализа оценивалась при помощи построения 99,7% ДИ разницы долей, в связи с чем достижение статистически значимого различия на этом этапе представлялось маловероятным. Тем не менее выявлен тренд в пользу исследуемой терапии: благоприятный функциональный исход в день выписки наблюдался у 51% пациентов группы Цитофлавин и у 43% пациентов группы стандартной терапии, на 90-й день — у 77% пациентов группы Цитофлавин и у 68% в группе стандартной терапии. Результаты промежуточного анализа, включая оценку долей пациентов с благоприятным функциональным исходом (0—2 балла по шкале mRS), свидетельствуют об отсутствии необходимости пересчитывать размер выборки или останавливать исследование. Финальная проверка превосходства терапии с препаратом Цитофлавин будет проведена на полном объеме выборки, как и было запланировано, с уровнем значимости а=0,0235.

Неожиданной находкой является взаимосвязь афазии и угнетения восприятия/невнимания с более благоприятным конечным результатом терапии в отношении менее выраженной инвалидизации. Возможными объяснениями могут быть как чисто математическая ассоциация (наличие афазии или неглекта добавляет больше баллов к суммарной оценке по шкале NIHSS, таким образом, в процессе реабилитации регресс имеющихся расстройств более выражен), так и клиническая корреляция (наличие корковых симптомов может свидетельствовать о дистальной локализации окклюзии, которая связана с меньшим неврологическим дефицитом и меньшей инвалидизацией). Более детальное изучение этого феномена будет проведено при финальном анализе полной популяции исследования.

Недостатком исследования является обсервационный дизайн, промежуточный характер анализа; финальная оценка эффективности терапии препаратом Цитофлавин будет проведена на полном объеме выборки.

Заключение

Таким образом, комбинированная терапия препаратом Цитофлавин в сочетании с антигипертензивной, гиполипидемической, антикоагулянтной, антиагрегантной терапией (стандартной терапией) при проведении промежуточного анализа данных демонстрирует положительное влияние на исход при лечении пациентов с ишемическим инсультом и их последующем функциональном восстановлении.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Харитонова Т.В.; сбор и обработка материала — Харитонова Т.В.; статистическая обработка данных — Харитонова Т.В.; написание текста — Черебилло К.К.; научное редактирование — Харитонова Т.В., Янишевский С.Н., Вознюк И.А. Authors’ contributions: concept and design of the study — Kharitonova T.V.; collection and processing of material — Kharitonova T.V.; statistical data processing — Kharitonova T.V.; text writing — Cherebillo C.C.; scientific editing — Kharitonova T.V., Yanishevsky S.N., Voznyuk I.A.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Клинические рекомендации. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых. МЗ РФ. 2024.
Clinical guidelines. Ischemic stroke and transient ischemic attack in adults. Ministry of Health of the Russian Federation 2024. (In Russ.). Date of request 25.12.2025. cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/814_1

2. Игнатьева В.И., Вознюк И.А., Шамалов Н.А. и др. Социально-экономическое бремя инсульта в Российской Федерации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(8-2):5-15.
Ignatyeva VI, Voznyuk IA, Shamalov NA, et al. Social and economic burden of stroke In Russian Federat ion. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(8-2):5-15. (In Russ.).doi.org/10.17116/jnevro20231230825

3. Сергеев Д.В., Домашенко М.А., Пирадов М.А. Фармакологическая нейропротекция при ишемическом инсульте в реальных клинических условиях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(4):86-91.
Sergeev DV, Domashenko MA, Piradov MA. Pharmacological neuroprotection in ischemic stroke in real clinical settings S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(4):86-91. (In Russ.).doi.org/10.17116/jnevro20171174186-91

4. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the Early Man agement of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2019;50(12):e344-e418.
doi.org/10.1161/STR.0000000000000211

5. Ginsberg MD. Neuroprotection for ischemic stroke: Past, present and future. Neuropharmacology. 2008;55(3):363-389. doi.org/10.1016/j.neuropharm.2007.12.007

6. Ginsberg MD. Expanding the concept of neuroprotection for acute ischemic stroke: The pivotal roles of reperfusion and the collateral circulation. Progress in Neurobiology. 2016;145-146:46-77. doi.org/10.1016/j.pneurobio.2016.09.002

7. Суслина З.А., Танашян М.М., Смирнова И.Н. и др. Антиоксидантное и нейротрофическое действие Цитофлавина при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2002;3:110-114. Suslina ZA, Tanashyan MM, Smirnova IN, et al. Antioxidant and neurotrophic effects of Cytoflavin in chronic cerebrovascular diseases Vestnik Sankt-Peterburgskoj gosudarstvennoj meditsinskoj akademii im. I.I. Mechnikova. 2002;3:110-114 (In Russ.).

8. Маркевич П.С., Даниленко С.В., Янкин А.В. Роль препарата «Цитофлавин» в клинической практике. Acta Biomedica Scientifica. 2010;3: 109-113.
Markevich PS, Danilenko SV, YAnkin AV. The role of the drug «Cytoflavin» in clinical practice. Acta Biomedica Scientifica. 2010;3:109-113. (In Russ.).

9. Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б., и др. Влияние ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза на клиническую и морфологическую картину инфаркта мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(8):16-21.
Rumyantseva SA, Fedin AI, Bolevich SB, et al. Effect of early correction of energy and free-radical homeostasis on the clinical-morphological presentation of cerebral infarction settings S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2010;110(8):16-21. (In Russ.).

10. Юденкова О., Жуков В. Применение цитофлавина в первые часы развития острой цереброваскулярной ишемии. Врач. 2006;5:67-70.
Yudenkova O, Zhukov V. Use of cytoflavin in the first hours of development of acute cerebrovascular ischemia. Vrach. 2006;5:67-70. (In Russ.).

11. Отчет о результатах клинического исследования. Неинтервенционное проспективное наблюдательное исследование по оценке эффективности и безопасности препарата Цитофлавин^® в сочетании с реперфузионной терапией по сравнению с терапией другими препаратами из группы нейропротекторов, используемыми в рутинной клинической практике у пациентов с инфарктом мозга.
Clinical trial results report. A non-interventional, prospective, observational study to evaluate the efficacy and safety of Cytoflavin® in combination with reperfusion therapy compared to other neuroprotective agents used in routine clinical practice in patients with cerebral infarction. (In Russ.). (Clinical-Trials.gov ID NCT05297851). Date of request 25.12.2025. clinicaltrials.gov/study/NCT05297851

12. Fonarow GC, Saver JL, Smith EE, et al. Relationship of National Institutes of Health Stroke Scale to 30-Day Mortality in Medicare Beneficiaries With Acute Ischemic Stroke. Journal of the American Heart Association. 2012;1(1):42-50.
doi.org/10.1161/JAHA.111.000034

13. Paul S, Candelario-Jalil E. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies. Experimental Neurology. 2021;335:113518. doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113518

A multicenter, international observational study of the efficacy of Cytoflavin solution for intravenous administration in patients with ischemic stroke not receiving reperfusion therapy

C.C. Cherebillo¹, T.V. Kharitonova², S.N. Yanishevsky³, I.A. Voznyuk¹

¹Academian I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia;
²Mariinsky City Hospital, St. Petersburg, Russia;
³Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russia

Abstract

Objective. The aim of this study was to evaluate the efficacy of infusion therapy with the drug Cytoflavin in patients with ischemic stroke (IS) who did not receive reperfusion therapy.

Material and methods. A prospective, multicenter, observational study was conducted. Patients (n=281, 50% of the planned enrollment) with IS that developed within no more than 36 hours before study inclusion received intravenous Cytoflavin for at least 10 days as part of routine clinical practice (main group). The control group consisted of patients who received any other neurometabolic drugs or did not receive therapy from this category. Assessments were performed using the NIHSS, Modified Rankin Scale (mRS), Rivermead Index, and SS-QoL at time points up to 90 days. Logistic regression, adjusted for potentially significant clinical factors, was used for the analysis.

Results. The proportion of patients with a good functional outcome (mRS 0—1) in the main group was statistically significantly higher compared to the control group: 23.8% vs. 12.0% at discharge (p=0.0078), and 40.1% vs. 27.3% at Day 90 (p=0.016). The proportion of patients with a favorable outcome (mRS 0—2) was higher in the Cytoflavin group: 51.0% vs. 42.9% and 76.9% vs. 68.2% at discharge and Day 90, respectively, although statistical significance was not achieved. Logistic regression revealed a significant influence of Cytoflavin therapy on the likelihood of a favorable outcome by Day 90 OR 1.51, 95% CI 0.88; 2.61, p=0.0316). Conclusion. Thus, the interim analysis demonstrates, across several criteria, a positive effect of Cytoflavin therapy on the functional recovery of patients with ischemic stroke without reperfusion therapy, confirming the promise of the drug in clinical practice. Final conclusions will be drawn after the completion of the study.

Keywords: ischemic stroke, neurometabolic therapy, Inosine+Nicotinamide+Riboflavin+Succinic acid (Cytoflavin).

Information about authors:

Cherebillo C.C. — orcid.org/0000-0001-5705-5182

Kharitonova T.V. — orcid.org/0000-0003-4021-9421

Yanishevsky S.N. — orcid.org/0000-0002-6484-286X

Voznyuk I.A. — orcid.org/0000-0002-0340-4110

Corresponding author: Cherebillo C.C. — e-mail: k.cherebillo@mail.ru

To cite this article: Cherebillo CC, Kharitonova TV, Yanishevsky SN, Voznyuk IA. A multicenter, international observational study of the efficacy of Cytoflavin solution for intravenous administration in patients with ischemic stroke not receiving reperfusion therapy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2026;126(3):1-10. (In Russ.). doi.org/10.17116/jnevro20261260311

Комментарии