Влияние антиоксидантной терапии на нейротрофины и процессы реабилитации после инсульта

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 8, 2016
doi: 10.17116/jnevro20161168136-39

Ю.В. Каракулова¹, Н.В. Селянина¹, А.В. Желнин², Т.А. Филимонова², С.В. Цепилов^3
1 ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» МЗ, Пермь. Россия; ² ГБУЗ ПК «Ордена «Знак Почета» Пермская краевая клиническая больница», Пермь, Россия; ³ ЗАО «Курорт «Ключи», Пермский край, Россия

Цель исследования. Изучение влияния цитофлавина в восстановительном периоде ишемического инсульта (ИИ) на изменения нейропсихологического статуса и содержание нейротрофинов в сыворотке крови. Материал и методы. Проведено обследование 52 пациентов, перенесших первый ИИ в возрасте 52—74 лет. Пациенты были разделены на 2 группы. Основная группа (25 больных) получала помимо базовой терапии цитофлавин внутривенно капельно по 20 мл на 400 мл 5% раствора глюкозы 1 раз в день в течение 10 дней, затем внутрь по 2 таблетки 2 раза в день за полчаса до еды в течение 1-го месяца. Группа сравнения (27 пациентов) получала стандартное лечение. Контрольную группу составили 12 практически здоровых. Помимо стандартного клинико-лабораторного обследования было проведено комплексное нейропсихологическое исследование с оценкой полученных данных по шкалам NIHSS, Бартел, Бека, Спилбергера—Ханина, тесту батарея лобной дисфункции и краткой шкале оценки психического статуса. Кроме того, было проведено определение нейротрофических факторов: фактора роста нервов (NGF) и нейротрофического фактора головного мозга (BDNF). Исследование проводилось в динамике: перед началом терапии и через 2 мес после лечения. Результаты и заключение. У пациентов в восстановительном периоде первого ИИ выявлялись умеренные нарушения нейропсихологического статуса и снижение уровня нейротрофических факторов. Назначение цитофлавина повысило эффективность лечения, что проявилось в более выраженной, по сравнению с результатами базовой терапии, положительной динамике неврологической симптоматики, улучшением когнитивных функций и повышением уровня BDNF. Полученные данные по эффективности и безопасности препарата позволяют рекомендовать его включение в схемы лечения пациентов в восстановительном периоде после первого каротидного ИИ.
Ключевые слова: нейротрофические факторы, ишемический инсульт, цитофлавин.

Effect of antioxidant therapy on neurotrophins and processes of rehabilitation after stroke

Y.V. Karakulova, N.V. Selyanina, A.V. Zhelnin, T.A. Filimonova, S.V. Cepilov
Vagner Perm State Medical University, Perm, Russia; Perm Krai «Perm Regional Clinical Hospital», Perm, Russia; Resort «Kluchi», Perm Krai, Russia

The aim of the research was to study the effect of the inclusion in the scheme cytoflavin patient care during the recovery period of ischemic stroke in the neuropsychological changes in the status and content of neurotrophins in serum. For this purpose we surveyed 52 patients who underwent a first ischemic stroke (29 women and 23 men) aged 52—74 years. Patients were divided into 2 groups: primary (25 patients) received in addition to basic therapy cytoflavin: intravenously at 20 ml per 400 ml of 5% glucose solution, 1 time a day for 10 days, then into 2 tablets 2 times a day for half an hour before food for a month, and the comparison group (27 patients) who received standard treatment. The control group consisted of 12 healthy people. In addition to standard clinical and laboratory tests were carried out a comprehensive neuropsychological study and evaluation of the data on the scale NIHSS, Bartell, Beck, Spielberger-Hanin, test «frontal dysfunction of the battery» and the Mini-Mental State Examination. Furthermore, determination carried neurotrophic factors: nerve growth factor (NGF) and brain-d erived neurotrophic factor brain (BDNF). The study was conducted in the dynamics: before treatment and 2 months after treatment. Patients in the recovery period of the first ischemic stroke revealed moderate manifestations of neuropsychological disorders status and reduction of neurotrophic factors. Inclusion in cytoflavin scheme increased the efficiency of the treatment, which was manifested in a more pronounced when compared with the results of basic therapy, positive dynamics of neurological symptoms and improved cognitive function, accompanied by an increase in BDNF levels. The data on the efficacy and safety allow us to recommend its inclusion in the scheme of treatment of patients in the recovery period after the first carotid ischemic stroke
Keywords: neurotrophic factors, ischemic stroke, cytoflavin.

По данным Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ), ишемический инсульт (ИИ) занимает лидирующее место по инвалидизации населения страны [1—3]. Установлено, что степень повреждающего действия ишемии определяется прежде всего глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока [4—6]. Формирование большей части инфаркта заканчивается через 3—6 ч с момента появления первых симптомов инсульта. Первичный оксидантный стресс в зоне ишемии включает избыточное внутриклеточное накопление свободных радикалов, усиление процессов перекисного окисления липидов, что активирует глутаматные рецепторы и повышает эксайтотоксический эффект. Оксидантный стресс, взаимодействуя с ишемическим каскадом, вызывает эффект взаимного усиления. Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов, при неполном восстановлении кислорода, происходит образование высокореактивных, а потому токсичных свободных радикалов или продуктов их генерирующих [2, 7].

Восстановление поврежденных нейронов в течение первых нескольких дней в основном происходит за счет разрешения отека и/или реперфузии зоны ишемической полутени. В последующий период основная роль в реабилитации принадлежит непосредственно головному мозгу, обеспечивающему реорганизацию сохранившихся в поврежденной зоне элементов нервной системы [8, 9]. Это становится возможным в связи с развитием таких патогенетических процессов, как диашиз, нейротрофичность и нейропластичность [10]. Диашиз (от греч. diaschisis — раскалывать, разделять) — нарушение функции нервных центров или скопления клеточных элементов, расположенных на отдалении от первичного основного очага поражения, но функционально связанных с ним системой проводящих путей. Вследствие внезапного прекращения притока физиологических импульсов к нервным структурам функциональной системы с эффекторными функциями нарушаются реакции-ответы, появляется очаговая неврологическая симптоматика, не соответствующая локализации основного анатомического очага повреждения [11]. Нейротрофичность — естественная реакция, которая выражается в пролиферации, миграции, дифференциации и выживании нервных клеток и характеризуется постоянными процессами регенерации в случаях естественных либо патологических повреждений [10, 12]. В современной неврологии рассмотрение патогенеза многих заболеваний и вопросов восстановления нарушенных функций проводятся с учетом процессов нейропластичности — способности нервной системы в ответ на эндогенные и экзогенные стимулы адаптироваться путем оптимальной структурно-функциональной перестройки [2, 9, 13—15]. Нейротрофины — регуляторные белки нервной ткани, оказывающие наиболее сильное трофическое влияние на все основные процессы жизнедеятельности нейронов, обусловливают пластичность нейрональной ткани и формируют механизмы, участвующие в восстановлении нарушенных неврологических функций после церебральной ишемии в позднем периоде, являясь мощным стимулятором нейрогенеза [14, 16]. В литературе продемонстрирована зависимость реабилитационного потенциала больных после ушиба головного мозга от количественного содержания нейротрофических факторов в сыворотке крови, которые активируются нейропротективной терапией [17].

Система мероприятий для проведения реабилитации постинсультных больных не всегда четко учитывает патогенетические основы восстановительных процессов. Выделяют три уровня восстановления двигательных функций после инсульта: истинное восстановление, компенсация и реадаптация [18—20]. Комплексность реабилитации состоит в использовании ни одного, а нескольких взаимодополняющих медикаментозных и немедикаментозных средств восстановления, направленных на стимуляцию нейропластичности [20]. Одним из путей повышения выживаемости и снижения инвалидизации после перенесенного ИИ является применение нейропротективной и репаративной терапии, включающей антигипоксанты и антиоксиданты, фармакокинетика которых направлена на повышение резистентности церебральных структур к гипоксии при критических состояниях, направленной на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей зону инфаркта, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [6, 17, 21—23]. Одним из препаратов этой группы является цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), который представляет собой комплексную субстратную композицию из янтарной кислоты, рибоксина, и 2 коферментов — рибофлавина (В2) и никотинамида (РР). Цитофлавин является метаболическим корректором, энергопротектором, антиоксидантом и антигипоксантом. Он оказывает выраженное противоишемическое действие, снижает интенсивность свободнорадикального перекисного окисления липидов, стимулирует систему антиоксидантной защиты, оказывая положительный эффект на процессы энергообразования в клетке [8, 24]. К настоящему моменту проведен ряд исследований эффективности и безопасности как ампулированной, так и таблетированной форм цитофлавина, в том числе при острой и хронической неврологической патологии, в результате которых препарат доказал свою высокую эффективность [8, 23—5]. Однако данных о влиянии цитофлавина на количество нейротрофических факторов в восстановительном периоде ИИ в доступной литературе мы не нашли.

Цель исследования — изучение влияния цитофлавина в восстановительном периоде ИИ на нейропсихологический статус и содержание нейротрофинов в сыворотке крови.

Материал и методы

Проведено клинико-лабораторное обследование 52 пациентов, 29 женщин и 23 мужчин в возрасте 52—4 лет, перенесших первый ИИ в каротидном бассейне. У 22 больных имела место левополушарная, а у 30 —правополушарная локализация инсульта.

Всем пациентам проводилась базисная терапия, направленная на коррекцию системной гемодинамики, реологических свойств крови, профилактику осложнений инсульта. В ходе сравнительного открытого исследования пациенты были рандомизированы методом конвертов на две группы. Основную группу составили 25 больных, которым наряду с базисной терапией проводили курсовое лечение цитофлавином: внутривенно капельно по 20 мл на 400 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия 1 раз в день 10 дней, затем внутрь по 2 таблетки 2 раза в день за полчаса до еды в течение месяца. Группу сравнения составили 27 пациентов получавших стандартную терапию [26].

Группу контроля составили 12 практически здоровых, не имеющих инсульта, соответствующих по полу и возрасту обследованным.

Помимо общепринятого клинико-лабораторного обследования, для объективизации степени тяжести состояния было проведено комплексное неврологическое исследование с помощью опросников по шкалам NIHSS (оценка выраженности неврологического дефицита и динамики заболеваемости), Бартел (оценка повседневного обслуживания), Бека, тесту Спилбергера—Ханина, тесту батарея лобной дисфункции и краткой шкале оценки психического статуса.

Кроме того, методом иммуноферментного твердофазного анализа проводили количественное определение фактора роста нервов (NGF), мозгового нейротрофического фактора (BDNF) на анализаторе Multiskan Ascent V1.25 354-909779 (Финляндия). Обследование пациентов проводилось в динамике: до и после лечения через 2 мес.

Исследование осуществлялось с соблюдением международных стандартов и биоэтических норм в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с учетом ее пересмотра в 2000 г.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы Statistica 6.0 с использованием описательной статистики (определение выборочного среднего (М) и стандартного отклонения (σ), непараметрических методов (сопоставление независимых групп с использованием критерия Манна—Уитни). При сравнении двух зависимых групп применяли критерий Вилкоксона (p^w). При р<0,05 различия считались достоверными.

Результаты и обсуждение

Анализ клинико-нейропсихологических данных пациентов основной группы до начала лечения выявил легкую степень неврологических нарушений по шкале NIHSS (6,70±0,62 баллов), по индексу Бартел — 90,2±1,20 баллов. По данным краткой шкалы оценки психического статуса выявлены преддементные когнитивные нарушения (24,94±1,06 баллов), умеренная лобная дисфункция по результатам теста батарея лобной дисфункции (12,44±0,35 баллов), состояние субдепрессии — по результатам шкалы депрессии Бека (13,02±2,23 баллов), средняя выраженность личностной тревоги (42,62±3,1 баллов) и реактивной тревожности (35,6±2,54 баллов) по шкале Спилбергера—Ханина. При этом показатели шкал в группе сравнения до лечения были сопоставимы со значениями основной группы (табл. 1).

Таблица 1. Динамика показателей в зависимости от схемы терапии

Анализ данных в динамике выявил, что после проведенного лечения у всех пациентов наступило улучшение состояния, более выраженное в группе пациентов, получивших цитофлавин.Примечание. * — достоверность различий при сравнении показателей в группах до и после лечения р<0,05.

Исследование уровня нейротрофических факторов в сыворотке периферической крови до лечения выявило их достоверное снижение без существенной разницы в группах по уровню NGF до 152,98±81,42 и 198,88±38,20 пг/мл и по количественному содержанию BDNF до 648,22±94,66 и 598,12±180,2 пг/мл соответственно, что указывает на их активное участие в процессах нейропластичности (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей уровня нейротрофинов в зависимости от схемы терапии

После лечения отмечен рост уровня BDNF — активного модулятора нейрогенеза в головном мозге и фактора, обеспечивающего улучшение функционального неврологического исхода после церебральной ишемии в позднем восстановительном периоде с 648,22±94,66 до 1382,93±352,6 пг/мл в основной группе, что соответствует показателю в группе контроля (1349,0±1054,62 пг/мл). В группе сравнения таких результатов не было получено. Сопоставление количественного содержания BDNF между группами сравнения после лечения показало достоверно лучший результат у пациентов, получавших цитофлавин. При корреляционном анализе выявлена достоверная прямая связь между количественным содержанием BDNF и краткой шкалой оценки психического статуса (r=0,398, p=0,045). Таким образом, нарастание степени когнитивных нарушений сопровождается снижением количественного содержания BDNF. В то же время изучение динамики изменений уровня NGF — белка, поддерживающего жизнеспособность нейронов и стимулирующего их развитие и активность, не обнаружило существенных изменений в обеих группах (см. табл. 2).Примечание. * — достоверность различий при сравнении показателей до и после лечения р<0,05.

Таким образом, в восстановительном периоде после первого каротидного ИИ наряду с неврологическим дефицитом, нарушающим повседневную активность, имеют место эмоциональные и легкие когнитивные нарушения, которые ассоциируются со снижением уровня количественных показателей нейротрофинов (BDNF, NGF) в сыворотке периферической крови. Можно предположить, что активный метаболизм нейротрофических факторов в остром периоде ИИ истощил их запасы в гуморальном звене периферической крови к восстановительному периоду. Недостаточность трофического обеспечения играет большое значение в развитии процессов ишемического повреждения ткани мозга [4, 25]. Более существенные изменения когнитивных функций сопровождаются снижением в крови BDNF. В результате проведенных исследований было выявлено положительное влияние включения цитофлавина в схему лечения пациентов в восстановительном периоде первого ИИ, проявляющееся увеличением количественного содержания BDNF и улучшением основных неврологических показателей.

Отмены цитофлавина из-за развития нежелательных явлений не было, все пациенты получили лечение в полном объеме.

У пациентов после первого каротидного ИИ в восстановительном периоде наряду с умеренными нарушениями неврологического статуса регистрируется снижение уровня количественных показателей нейротрофинов (BDNF, NGF) в сыворотке периферической крови. Включение в схему терапии цитофлавина характеризовалось повышением эффективности лечения, что проявлялось более выраженной положительной динамикой неврологической симптоматики (снижением среднего балла по шкале NIHSS и показателей реактивной тревожности и личностной тревожности по шкале Спилбергера) и повышением мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Эффективность цитофлавина, наряду с безопасностью, позволяет рекомендовать его включение в схемы лечения пациентов в восстановительном периоде после первого каротидного ИИ.

Литература

1. Виленский Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. СПб.: Фолиант; 2005.
2. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность нервной системы Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004;3:73-79.
3. Скворцова В.И. Снижение заболеваемости, смертности и инвалидизации от инсультов в Российской Федерации. Сборник методических рекомендаций, программ, алгоритмов. М. 2007.
4. Гусев, Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина; 2001.
5. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы. Неврологический журнал. 2001;6(3):4-6.
6. Федин А.И., Румянцева С.А. Интенсивная терапия ишемического инсульта. М.: Медицинская книга; 2004.
7. Парфенов В.А. Некоторые аспекты диагностики и лечения ишемического инсульта. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010;1:13-18.
8. Румянцева С.А., Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Кетлинская О.С. Эффективность цитофлавина в терапии острого нарушения мозгового кровообращения (плацебо-контролируемые исследования). Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2004;3:97-98.
9. Butefisch C.M. Plasticity in the human cerebral cortex: lessons from the normal brain and from stroke. Neuroscientist. 2004;10:163-173.
   doi: 10.1177/1073858403262152
10. Ward N.S. Mechanisms underlying recovery of motor function after stroke. Postgrad Med J. 2005;81:510-514.
    doi: 10.1136/pgmj.2004.030809
11. Виничук С.М. Диашиз и его роль в развитии рефлекторно-двигательных расстройств при мозговом инсульте. Украинский медицинский журнал. 2013;2(94):143-147.
12. Суслина З.А., Пирадов М.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. М.: МЕДпресс-информ; 2008.
13. Боголепова А.Н., Чуканова Е.И. Проблема нейропластичности в неврологии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110:8:72-75.
14. Гомазков О.А. Плейотропные эффекты нейротрофинов. М.: ООО «КДМ» 2010.
15. Дамулин И.В. Основные механизмы нейропластичности и их клиническое значение. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009;4(109):4-8.
16. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity — a holistic approach and perspective. Journal of the Neurological Sciences. 2007;257:38-43.
    doi: 10.1016/j.jns.2007.01.041
17. Селянина Н.В., Каракулова Ю.В. Активация репаративных процессов в остром периоде черепно-мозговой травмы под влиянием нейротрофической терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112:5:46-49.
18. Бельская Г.Н., Лукьянчикова Л.В. Качество жизни больных, перенесших ишемический инсульт в вертебрально-базилярной системе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(122):24-28.
19. Клемешева Ю.Н., Воскресенская О.Н. Реабилитационный потенциал и его оценка при заболеваниях нервной системы. Саратовский научно-медицинский журнал. 2009;1:120-123.
20. Путилина М.В. Нейропластичность как основа ранней реабилитации пациентов после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111:12:64-69.
21. Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009;109:3:64-68.
22. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии. Нейрохимия. 1989;8:1:124-143.
23. Одинак М.М. Скворцова В.И., Вознюк И.А., Румянцева С.А., Стаховская Л.В., Клочева Е.Г., Новикова Л.Б, Янишевский С.И., Голохвастов С.Ю., Цыган Н.В. Оценка эффективности цитофлавина у больных в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;12:4-8.
24. Федин А.И., Румянцева С.А. Современные подходы к энергокорригирующей терапии гипоксических поражений мозга. Consilium medicum. 2007;9:8:104-105.
25. Ковальчук В.В. Терапевтические возможности улучшения когнитивных функций, психоэмоционального состояния и качества жизни после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;(115):92-97.
26. ГОСТ Р 52600.5-2008 Протокол ведения больных. Инсульт. М.: Стандартинформ; 2009.

Комментарии