Применение Цитофлавина при токсической и постгипоксической энцефалопатии: Материально-техническое обеспечение метода
СтатьиПособие для врачей
Г. А. Ливанов, Б. В. Батоцыренов, С. И. Глушков, М. Л. Калмансон, А. Н. Лодягин, В. Н. Мирошниченко, М. В. Александров, В. П. Амагыров
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ СКОРОЙ ПОМОЩИ им. И. И. ДЖАНЕЛИДЗЕ
ИНСТИТУТ ТОКСИКОЛОГИИ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
3. МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МЕТОДА
3.1. Методы оценки тяжести поражений головного мозга при тяжелых формах интоксикации
Оценка спонтанной биоэлектрической активности по стандартной методике в 8 униполярных отведениях по Юнгу (1959) с объединенным референтным электродом на мочках ушей. Оценивались средняя амплитуда и спектральный состав ЭЭГ в каждом отведении. При быстром Фурье-преобразовании (FFT) выделялись 4 диапазона частот: дельта - 0-4 Гц, тета - 4-8 Гц, альфа - 8-12 Гц и бета - 12-25 Гц. Для оценки реактивности мозга использовали внешнюю болевую стимуляцию и ритмическую фотостимуляцию (вспышки света различной частоты интенсивностью 1,2 кДж).
3.2. Методы оценки кислородотранспортных систем и кислородного баланса организма
Определение парциального напряжения кислорода и углекислого газа в выдыхаемом воздухе, артериальной и смешанной венозной крови, рН артериальной и смешанной венозной крови, определение минутного объема дыхания. Расчетные параметры газообмена и системы транспорта кислорода и кислотно-основного состояния приведены в монографии Г. А. Рябова (1988).
Определение уровня лактата и пирувата.
3.3. Методы оценки свободнорадикальных процессов и показателей системы глутатиона
Определение в эритроцитах пациентов показателей системы глутатиона и процессов ПОЛ: концентрации восстановленного глутатиона (ВГ) (G. L. Ellman, 1959, в модификации С. И. Глушкова, 1998), сульфгидрильных групп белков (СГ) (G. Bellomo, 1990), малонового диальдегида (МДА) (M. Uchiyama, 1978) и активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6-Ф-ДГ) (A. Kornberg и соавт., 1955), глутатион-редуктазы (ГР) (I. Carlberg и B. Mannervik, 1985), глутатион-пероксидазы (ГП) (А. Н. Гаврилова, 1986) и каталазы (М. А. Королюк, 1988).
3.4. Методы оценки тяжести эндогенной интоксикации
Определение содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и концентрации олигопептидов по М. Я. Малаховой (1995), уровня альфа-2-макроглобулина.
3.5. Методы оценки иммунного статуса организма
Иммунодиагностика складывалась из анализа количественных и качественных характеристик основных звеньев иммунитета: Т-системы (регуляция иммунного ответа), В-системы (антителообразование) и фагоцитарной системы (бактерицидность и фагоцитоз). Кровь для исследований забирали из центральной вены при поступлении и на 3-и сутки нахождения больных в ОРИТ. Наряду со стандартным определением содержания в крови эритроцитов и лейкоцитов, подсчета лейкоцитарной формулы, исследованы следующие показатели:
- абсолютное число лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов в крови;
- относительное и абсолютное содержание основных популяций лимфоцитов и моноцитов в крови методом непрямой иммунофлюоресценции: 1) зрелые Т-лимфоциты (СЭ3+); 2) Т-хелперы (CD4+); 3) цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+, Т-киллеры); 4) мононуклеары (лимфоциты и моноциты), экспрессирующие α-цепь рецептора интерлейкина-2 (CD25+); 5) зрелые В-лимфоциты (CD20+).
Уровень продукции кислородных радикалов исследовали с помощью измерения люминолиндуцированной хемилюминесценции (ХЛ) цельной крови: спонтанной (ХЛС) и индуцированной (ХЛИ) опсонизированным зимозаном, а также спонтанной и индуцированной ХЛ мононуклеаров на люминометре-1251 (Bio-Orbit).
3.6. Интенсивная терапия коматозных состояний при острых отравлениях
В процессе лечения всем больным проводится обследование: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (сахар, белок, билирубин, печеночные ферменты, КОС артериальной и смешанной венозной крови, креатинин, мочевина в сыворотке крови), гематокрит, ионограмма (К+, Na+), электрокардиограмма (ЭКГ), рентгенография легких. Для дифференциальной диагностики проводились компьютерная томография и эхоэнцефалография, консультации нейрохирурга и невропатолога.
Интенсивная терапия коматозных состояний, вызванных острыми отравлениями, должна включать комплекс мероприятий, обеспечивающих поддержание систем жизнеобеспечения, и включает в себя следующие направления: восстановление проходимости дыхательных путей с использованием интубации трахеи, проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) через интубационную трубку, катетеризацию центральной вены, проведение инфузионной терапии (физиологический раствор или полиионные растворы, растворы декстранов, растворы глюкозы и, по показаниям, натрия гидрокарбоната), санацию трахеобронхиального дерева при аспирационном синдроме, зондовое промывание желудка водой комнатной температуры до чистых промывных вод (10-12 л) с введением энтеросорбента. Больным с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами с целью дезинтоксикации, после предварительной инфузионной терапии, проводится гемосорбция. Результаты дезинтоксикационной терапии оцениваются с учетом повторных химических анализов крови и мочи. Интенсивная терапия острых тяжелых отравлений у больных в коматозном состоянии традиционно включает мероприятия по прекращению дальнейшего поступления и ускоренному выведению яда, комплекс мер по поддержанию витальных функций и постоянства внутренней среды организма, профилактику и терапию осложнений.
По показаниям основной принцип лечения больных с острыми тяжелыми отравлениями рядом нейротропных ядов (например, ФОИ) заключается в комплексном проведении специфической антидотной терапии и методов выведения яда из организма на фоне непрерывных интенсивных реанимационных лечебных мероприятий.
При развитии возбуждения использовали производные бензодиазепина (реланиум, рогипнол) и натрия оксибутират в дозе 100- 150 мг/кг.
Параллельно со специфической проводилась интенсивная терапия, которая была направлена на поддержание основных жизненно важных функций, а в первые часы после отравления служила для подготовки больного к применению хирургических методов детоксикации.
Показанием к проведению хирургических методов детоксикации являлось тяжелое течение отравления и обнаружение яда в крови больного. Среди всех эфферентных методов детоксикации самым эффективным является метод гемосорбции, который являлся основным компонентом комплексной экстракорпоральной детоксикации.
Инфузионная терапия направлена на создание гемодилюции, стабилизацию показателей гемодинамики. При этом происходит снижение концентрации яда в крови, улучшаются реологические свойства крови и создаются условия поддержания кислородного баланса организма. Объемы применяемых растворов зависят от тяжести состояния больного. Используется сочетание коллоидных и кристаллоидных растворов в соотношении 1 : 3 до снижения показателей гематокрита 35-36%.
Для нормализации электролитного баланса и профилактики нарушений ритма сердца всем больным капельно в/в вводили раствор хлористого калия.
После проведения дезинтоксикации с применением хирургических методов продолжали инфузионную терапию. Кроме инфузионной терапии применяли антиоксиданты, витамины (В1, В6, С), неспецифические стимуляторы иммунитета. Антибактериальную терапию с использованием антибиотиков широкого спектра действия назначали при клинических проявлениях пневмонии или сразу после перевода больного на ИВЛ. В последнем случае назначали 2 антибиотика: один внутривенно, второй внутримышечно.
При наличии показаний проводили симптоматическую терапию.
По показаниям различные виды респираторной поддержки: дыхание с подачей увлажненной воздушно-кислородной смеси, искусственная вентиляция легких в режиме управляемой механической вентиляции по объему. При необходимости, если оксигенация не поддерживается на адекватном уровне при концентрации кислорода во вдыхаемой смеси менее 60%, применяется положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) 5-10 см H2O, которое увеличивает функциональную остаточную емкость легких, уменьшает инактивацию сурфактанта и тем самым сокращает поверхностное натяжение, предотвращая коллабирование нестабильных альвеол и мелких дыхательных путей. Если планируется перевод больного на спонтанное дыхание, то респираторную поддержку осуществляют в режиме вспомогательной искусственной вентиляции.
Применение инфузионной терапии было направлено на восполнение ОЦК, нормализацию лёгочного кровотока в количественном и в качественном отношении, выведение токсинов, метаболитов, низкомолекулярных соединений, коррекцию электролитного и кислотно-основного баланса, введение энергоносителей. Несмотря на тенденцию к интерстициальному отеку и гемодинамическую перегрузку легких, введение жидкости обычно продолжалось при тщательном мониторинге центральной гемодинамики. Инфузионная терапия включает кристаллоиды, растворы декстранов, в тяжелых случаях при гипопротеинемии используется альбумин. При необходимости в проведении парентерального питания используются жировые эмульсии.
В общем комплексе терапии по необходимости применяется кардиотропная поддержка, направленная на достижение оптимальной преднагрузки: инотропные агенты (дофамин, добутамин), используемые при циркуляторной недостаточности; для уменьшения постнагрузки применяются вазодилататоры (нитропруссид натрия, нитроглицерин).
В тяжелых случаях, обычно при поступлении, если возникали тяжелые расстройства микроциркуляции, применялся гепарин. О показании к назначению гепарина свидетельствовует нарушение вентиляционно-перфузионного отношения.
По показаниям больные получают антибактериальную терапию при появлении первых признаков легочной инфекции. В случае развития пневмонии на фоне применения тех или иных антибиотиков режим антибактериальной терапии меняется на эффективные препараты. На первом этапе лечения применяются антибиотики широкого спектра действия, при этом учитывается тяжесть пневмонии, срок ее манифестации, наличие факторов, повышающих риск этиологической роли определенных возбудителей, а также эпидемиологическая ситуация и особенности антибиотикорезистентности "местных" штаммов и далее с учетом чувствительности микрофлоры к антибиотикам. На всех этапах лечения применяется препарат или комбинация препаратов с достаточной антипсевдомонадной активностью.
Традиционно используются метилксантины (эуфиллин, теофиллин).
Поскольку более или менее длительная гиповентиляция, даже не приводящая к нарушению газообмена, как правило, сопровождается обтурацией бронхов в связи с ослаблением бронхиального дренажа, применяются лечебные мероприятия, направленные на устранение обтурации, нарушений дренажной функции бронхов.
Учитывая тяжесть состояния, применяются средства, улучшающие иммунный статус и влияющие на воспаление (γ-глобулины, Т-активин), антиоксиданты (аскорбиновая кислота - внутриклеточный антиоксидант, токоферол - мембранный антиоксидант, ацетилцистеин), глюкокортикоиды (преднизолон, гидрокортизон), симптоматическая терапия.
3.7. Применение цитофлавина в комплексной интенсивной терапии критических состояний
Цитофлавин представляет собой сбалансированный комплекс из двух метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и двух коферментов-витаминов - рибофлавина-мононуклеотида (витамин В2) и никотинамида (витамин РР).
В условиях гипоксии при резком снижении активности NAD-зависимых ферментов цикла Кребса остро встает необходимость активации альтернативных NAD метаболических потоков и, прежде всего, окисляющего янтарную кислоту сукцинатдегидрогеназного шунта. Для активации сукцинатдегидрогеназы, которая по своей структуре является железосернистым флавопротеином, используют кофермент - рибофлавина мононуклеотид (FMN) - витамин В2 (Б. Н. Холоденко, В. Ю. Милажан, В. И. Борутайте, 1991; K. Sahlin, A. Kats, S. Broberg, 1990).
У рибофлавина установлено прямое антигипоксическое действие, связанное с увеличением активности флавинредуктаз и восстановлением уровня макроэргов - АТФ и креатин-фосфата, и антиоксидантные свойства, обусловленные восстановлением окисленного глутатиона (H. Boxles, 1997).
Рибофлавин стимулирует утилизацию сукцината, активируя систему митохондриального транспорта дикарбоновых кислот цикла Кребса через глицерофосфатный "челночный" механизм, а янтарная кислота повышает трансмембранный потенциал, стимулируя транспорт рибофлавина через мембраны.
Необходимо отметить, что при гипоксии для восстановления дыхательной цепи митохондрий необходима активация всех звеньев, как флавинат-, так и никотинамидадениндинуклеотид(NAD)-зависимых путей. Введение одного из фрагментов NAD - никотинамида (НА) активирует NAD-зависимые ферменты клеток, в том числе антиоксидантные системы убихиноновых оксиредуктаз, защищающих мембраны клеток от разрушения радикальными частицами (T. Kishi, T. Takashi, A. Usiu, T. Okamoto, 1999).
Никотинамид также является селективным ингибитором образующегося при ишемии фермента поли-АДФ-рибозилсинтетазы, приводящего к дисфункции внутриклеточных белков и последующему апоптозу клеток (C. Thiermermann, J. Bowes, F. P. Myint, 1997).
Антиоксидантное действие рибоксина реализуется целым рядом взаимосвязанных метаболических путей: 1) активацией синтеза NAD в митохондриях из никотинамида, где рибоксин выступает в качестве донора рибозы; 2) стимуляцией анаэробного гликоза с образованием лактата и NAD+; 3) ингибированием фермента ксантаноксидазы и подавлением радикальных процессов (В. В. Дунаев, В. С. Тишкин, Е. И. Евдокимов, 1989).
Таким образом, можно сделать вывод, что цитофлавин обладает механизмами лечебного действия, которые делают его перспективным препаратом в интенсивной терапии критических состояний. Принципы биохимической коррекции тканевого компонента транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, таких как активация перекисного окисления липидов, дезинтоксикационные свойства препарата свидетельствуют о перспективности их использования.
