Фармакологическая коррекция метаболических нарушений при разлитом перитоните

Статьи

Пособие для врачей

Багненко С.Ф., Горбачев Н.Б., Амагыров В.П., Батоцыренов Б.В., Мирошниченко В.Н., Ринчинов В.Б., Сергеев О.В.

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ СКОРОЙ ПОМОЩИ им. И.И. ДЖАНЕЛИДЗЕ
ГОРОДСКАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА СКОРОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ им. В.В. АНГАПОВА г. УЛАН-УДЭ

Санкт - Петербург 2007

Авторский коллектив
Багненко Сергей Федорович - чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук профессор, директор СПб НИИ СП им. И. И. Джанелидзе.
Горбачев Николай Борисович - врач-хирург, заведующий отделением экстренной хирургии ГК БСМП им. В. В. Ангапова, главный хирург г. Улан-Удэ.
Батоцыренов Баир Васильевич - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела клинической токсикологии СПб НИИ СП им. И. И. Джанелидзе.
Амагыров Валерий Павлович - врач-реаниматолог, главный врач ГК БСМП г. Улан-Удэ.
Мирошниченко Валентина Николаевна - врач-реаниматолог, заведующая отделением реанимации и интенсивной терапии ГК БСМП им. В. В. Ангапова г. Улан-Удэ.
Сергеев Олег Владимирович - кандидат медицинских наук, врач-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии ГК БСМП им. В.В. Ангапова г. Улан-Удэ.
Ринчинов Владимир Баторович - врач-реаниматолог отделения кардио-реанимации ГК БСМП им. В.В. Ангапова г. Улан-Удэ.

Рецензент
М.М.Абакумов
доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского Заслуженный врач Российской Федерации

РЕЗЮМЕ

Разработан и апробирован способ фармакологической коррекции метаболическим раствором цитофлавина гипоксии тканей и ее последствий у больных с разлитым перитонитом.

Показано, что в послеоперационном периоде у больных с разлитым перитонитом применение комплексного субстратного антигипоксанта цитофлавина, с целью коррекции нарушений свободнорадикального окисления и эндотоксикоза позволяет уменьшить степень гипоксии, улучшить утилизацию кислорода тканями, пережившими гипоксию, уменьшить активность перекисного окисления, способствуя быстрому восстановлению систем антиоксидантной и антиперекисной защиты, уменьшая уровень эндогенной интоксикации. Течение разлитого перитонита характеризуется сокращением сроков нахождения больных на искусственной вентиляции легких, уменьшением длительности пребывания пациентов в ОРИТ, минимизацией осложнений (продолжающегося перитонита, пневмонии, интоксикационных психозов).

Предложенный метод должен широко применяться в лечебном процессе отделений реанимации и интенсивной терапии и в хирургических отделениях больниц скорой медицинской помощи.

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении хирургических заболеваний органов брюшной полости, частота развития неблагоприятных исходов продолжает остается высокой, а летальность при перитоните варьирует от 13 до 40%. Многофакторность и поликомпонентность развития патофизиологических расстройств в организме и , возникающие сложные морфофункциональные изменения, со стороны отдельных органов и систем создают ряд трудностей в лечении перитонита [9, 13; 39, 44].

Одним из важных факторов нарушений метаболизма является развитие гипоксии, наряду с эндотоксикозом, гипоксические поражения, как общего, так и регионарного характера, формируют патофизиологические основы критического состояния [14, 15, 16, 31]. Любой вид гипоксии обусловлен недостаточностью системы митохондриального окислительного фосфорилирования, обусловленной уменьшением доставки кислорода к тканям, и/или ингибированием окислительных ферментов [5, 6, 23, 27, 36].

При перитоните разновидность гипоксии зависит от характера и выраженности метаболических сдвигов, особенностей изменений системы гомеостаза, от стадии заболевания и тяжести патологического процесса [24].

Выраженные гемодинамические нарушения, глубокие метаболические изменения в организме больных формируют гипоксические нарушения со стороны тканей, тяжесть которых зависит от стадии и распространенности процесса.

Гипоксия, при отсутствии адекватной и целенаправленной коррекции, приводит к развитию синдрома полиорганной недостаточности, где лидирующее место занимают сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, усугубляющие гипоксические поражения [31, 32, 33, 34], поэтому коррекция нарушений метаболизма и системы гомеостаза, имеет важное значение [1, 11, 29].

Эволюция связи между транспортом кислорода, гемодинамикой и метаболизмом при токсической стадии перитонита показана исследователями [29, 38]. В клиническом течении перитонита развивается "порочный круг" или "синдром взаимного отягощения", характеризующийся развитием тканевой гипоксии и синдромных (органных) нарушений [12, 15, 47].

К наиболее тяжелым клиническим проявлениям относится развитие абдоминального сепсиса с формированием вторичной гипоксии тканей, являющейся следствием перфузионных нарушений. При сепсисе снижается потребление тканями кислорода [7, 50], отмечается отрицательная корреляция между летальностью и артериовенозной разницей по кислороду [53], что свидетельствует об отрицательной роли неадекватной утилизации кислорода в тканях. Повреждение клеток эндотелия приводит к снижению экстракции кислорода за счет увеличения проницаемости сосудистой стенки и усиления тока плазмы в интерстициальное пространство, приводящее к нарушениям газообмена между клетками различных органов и кровью [42].

Патогенетическим фактором, отягощающим течение перитонита, является гипоксия и нарушения тканевого метаболизма, что приводит к развитию полиорганной недостаточности, а многофакторность и полифункциональность регистрируемых у больных нарушений определяет тяжесть течения патологии.

Таким образом, очевидна необходимость совершенствования фармакотерапевтических подходов в интенсивной терапии послеоперационного периода разлитого перитонита.

Тяжелым проявлением перитонита у больных является развитие смешанной гипоксии, связанной с развитием ОДН (респираторный дистресс-синдром взрослых, пневмонии), циркуляторной гипоксией (в результате расстройств общего и регионарного кровообращения и микроциркуляции), гемической гипоксией, обусловленной нарушениями кислотно-основного состояния, что приводит к гипоксии тканей. Именно гипоксия является важным пусковым моментом различных нарушений обмена веществ, проявляющихся на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях [3].

Гипоксия тканей является конечным звеном гипоксической, респираторной, циркуляторной, гемической гипоксии, нарушений микроциркуляции, изменений условий для диффузии кислорода из капилляров в митохондрии [21].

Таким образом, формирование гипоксии тканей при разлитом перитоните является следствием перфузионных нарушений у больных с абдоминальным сепсисом и носит вторичный характер. Уменьшение концентрации АТФ в клетке обусловливает ослабление ее влияния на ключевой фермент гликолиза фосфофруктокиназу. Активирующийся в результате анаэробный гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата, развитие ацидоза и прогрессирующее собственное ингибирование [36, 37], при этом, зона спланхнического бассейна (в условиях централизации кровообращения) становится наиболее поражаемой системой, клинически реализуясь развитием энтеральной недостаточности. Гипоксические нарушения в слизистой оболочке кишечника, нарушения энергетических и свободнорадикальных процессов способствуют дестабилизации мембран энтероцитов и проникновению микроорганизмов и их токсинов из просвета кишечника в кровеносное русло [8, 49].

Таким образом, гипоксия является ведущим фактором формирования необратимых поражений, при которых "... расстройства физиологических функций и нарушения деятельности отдельных систем не могут спонтанно корригироваться путем саморегуляции и требуют частичной или полной коррекции и замещения функций" [31].

Интенсивная терапия критических состояний должна быть, во-первых, быстрой и, во-вторых, направленной на коррекцию универсальных механизмов патогенеза основных расстройств, ведущим из которых является гипоксия и ее последствия.

Современные методы интенсивной терапии в послеоперационном периоде разлитого перитонита имеют этиологическую направленность на коррекцию нарушений системного и тканевого уровней, что реализуется программой респираторной поддержки, применением антибактериальных и иммунотропных лекарственных препаратов, инфузионно-трансфузионной и симптоматической терапии. В программу постоянно вносятся изменения, поскольку коррекция нарушений послеоперационного течения разлитого перитонита сохраняет до сих пор свою актуальность.

Перечень лекарственных средств для использования в интенсивной терапии, может быть дополнен включением метаболических препаратов, повышающих эффективность терапии, за счет воздействия на клеточный метаболизм, лимитирующий энергетическое обеспечение витальных функций жизненно-важных органов.

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

Показания к применению комплексного субстратного антигипоксанта цитофлавина:

Послеоперационный период разлитого перитонита.

Осложнения послеоперационного периода разлитого перитонита развитием легочных осложнений.

Длительная постнаркозная депрессия. Противопоказания:

Неэффективность мер по доставке кислорода методами традиционной интенсивной терапии (снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови менее 60 мм.рт.ст. на фоне проводимой ИВЛ, стойкое снижение систолического артериального давления менее 70 мм.рт.ст., анемия при содержании гемоглобина менее 60 г/л).

Индивидуальная непереносимость препарата.

Гипогликемия МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МЕТОДАОценка кислородотранспортных систем и кислородного баланса организма.
Определение парциального напряжение кислорода и углекислого газа в выдыхаемом воздухе, артериальной и смешанной венозной крови, рН артериальной и смешанной венозной крови, определение минутного объема дыхания. Расчетные параметры газообмена и системы транспорта кислорода и кислотно-основного состояния приведены в монографии Г.А. Рябова (1988). Определение уровня лактата и пирувата. Оценка свободнорадикальных процессов и показателей системы глутатиона.
Определение в эритроцитах пациентов глутатиона и продуктов ПОЛ: концентрации восстановленного глутатиона (ВГ) (G.L.Ellman (1959) в модификации С.И.Глушкова (1998)), сульфгидрильных групп белков (СГ) (G.Bellomo (1990)), малонового диальдегида (МДА) (M.Uchiyama (1978)) и активности глутатион-пероксидазы (ГП) (А.Н.Гаврилова (1986)) и каталазы (М.А.Королюк (1988)). Оценка тяжести эндогенной интоксикации.
Определение содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и концентрации олигопептидов по М.Я. Малаховой (1995). Интенсивная терапия послеоперационного периода разлитого перитонита.
Обследование: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ (сахар, белок, билирубин, печеночные ферменты, креатинин, мочевина в сыворотке крови), гематокрит, ионограмма (К⁺, Na⁺), КОС артериальной и смешанной венозной крови, электрокардиограмма (ЭКГ), рентгенография легких. Интенсивная терапия послеоперационного периода традиционно включает комплекс мер по поддержанию витальных функций и постоянства внутренней среды организма, профилактику и терапию осложнений. Применение инфузионной терапии направлено на восполнение ОЦК, нормализацию лёгочного кровотока в количественном и в качественном отношении, выведение токсинов, метаболитов, низкомолекулярных соединений, коррекцию электролитного и кислотно-основного баланса, введение энергоносителей создание гемодилюции и стабилизацию показателей гемодинамики. Инфузионная терапия включает кристаллоиды, растворы декстранов и гидроксиэтилкрахмалов, в тяжелых случаях при гипопротеинемии используется альбумин, коррекция нарушений гемостаза проводится трансфузией свежезамороженной плазмы. Для проведения парентерального питания необходимы наборы аминокислот и жировые эмульсии. Для нормализации электролитного баланса и профилактики нарушений ритма сердца вводится раствор хлористого калия. С первых часов поступления больного в стационар применяют антибиотики широкого спектра действия, при этом учитывают тяжесть перитонита, сроки его манифестации, наличие факторов, повышающих риск этиологической роли определенных возбудителей, а также эпидемиологическую ситуацию и особенности антибиотикорезистентности "местных" штаммов, в дальнейшем антибактериальную терапию проводят с учетом определенной чувствительности микрофлоры к антибиотикам. На всех этапах лечения применяется препарат и/или их комбинация с достаточной активностью. Кроме инфузионной терапии применяют антиоксиданты, витамины (В₁, В₆, С), неспецифические стимуляторы иммунитета. При наличии показаний проводят симптоматическую терапию. По показаниям ОДН проводят различные виды респираторной поддержки: дыхание с подачей увлажненной воздушно-кислородной смеси, искусственная вентиляция легких в режиме управляемой механической вентиляции по объему. При необходимости, если оксигенация не поддерживалась на адекватном уровне, при концентрации кислорода во вдыхаемой смеси менее 60%, применяют положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) 5 - 10 см H₂O, что увеличивает функциональную остаточную емкость легких, уменьшает инактивацию сурфактанта и, сокращает поверхностное натяжение, предотвращая коллабирование нестабильных альвеол и мелких дыхательных путей. При переводе больного на спонтанное дыхание респираторную поддержку осуществляют в режиме вспомогательной искусственной вентиляции. В комплекс терапии при необходимости включают кардиотропную поддержку, направленную на достижение оптимальной преднагрузки, с этой целью применяют инотропные агенты (дофамин, добутамин), используемые при циркуляторной недостаточности. Для уменьшения постнаркозной нагрузки применяют вазодилататоры (нитропруссид натрия, нитроглицерин). Поскольку более или менее длительная гиповентиляция, даже не приводящая к нарушению газообмена, как правило, сопровождается бронхообструктивными нарушениями в связи с ослаблением бронхиального дренажа, проводят лечебные мероприятия, направленные на устранение бронхообструкции. С учетом тяжести состояния, применяются антиоксиданты (аскорбиновая кислота, токоферол ацетилцистеин), глюкокортикоиды (преднизолон, гидрокортизон). Применение цитофлавина больным в послеоперационном периоде при разлитом пиритонитеНачиная с 2000 года, появились сведения, основанные на экспериментальной эффективности комплексного субстратного антигипоксанта цитофлавина при постишемическом реперфузионном повреждении головного мозга, последствиях экспериментального геморрагического инсульта и экспериментальной ЧМТ [4, 19, 20]. Имеются сведения об эффективности цитофлавина в лечении нейроинфекций [17], в постинсультном периоде ишемического нарушения мозгового кровообращения [35], при тяжелых формах острых отравлений нейротропными ядами и коррекции нарушений кислородотранспортных систем, свободнорадикальных нарушений, эндотоксикоза [25, 26]. Цитофлавин представляет собой сбалансированный комплекс из двух метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и двух коферментов-витаминов - рибофлавина-мононуклеотида (витамин В₂) и никотинамида (витамин РР). В условиях гипоксии при резком снижение активности NAD- зависимых ферментов цикла Кребса, остро встает необходимость активации альтернативных NAD метаболических потоков, и прежде всего окисляющего янтарную кислоту сукцинат-дегидрогеназного шунта. Для активации сукцинатдегидрогеназы, которая по своей структуре является железосернистым флавопротеином, используют кофермент - рибофлавина мононуклеотид (FMN) - витамин В₂ [48]. У рибофлавина установлено прямое антигипоксическое действие, связанное с увеличением активности флавинредуктаз и восстановлением уровня макроэргов - АТФ и креатинфосфата и антиоксидантные свойства, обусловленные восстановлением окисленного глутатиона [40]. Рибофлавин стимулирует утилизацию сукцината, активируя систему митохондриального транспорта дикарбоновых кислот цикла Кребса через глицерофосфатный "челночный" механизм, а янтарная кислота повышает трансмембранный потенциал, стимулируя транспорт рибофлавина через мембраны. Рибофлавин является коферментом глутатионредуктазы и входит в состав дыхательных ферментов митохондрий, способных обеспечивать регенерацию НАД⁺. [22]. Необходимо отметить, что при гипоксии для восстановления дыхательной цепи митохондрий необходима активация всех звеньев, как флавинат, так и никотинамидадениндинуклеотид (NAD)-зависимых путей. Введение одного из фрагментов NAD - никотинамида (НА) активирует NAD-зависимые ферменты клеток, в том числе антиоксидантные системы убихиноновых оксиредуктаз, защищающих мембраны клеток от разрушения радикальными частицами [51]. Никотинамид также является селективным ингибитором образующегося при ишемии фермента поли-АДФ-рибозилсинтетазы, приводящего к дисфункции внутриклеточных белков и последующему апоптозу клеток [52]. Антиоксидантное действие инозина реализуется целым рядом взаимосвязанных метаболических путей: 1) активацией синтеза NAD в митохондриях из никотинамида, где рибоксин выступает в качестве донора рибозы; 2) стимуляцией анаэробного гликолиза с образованием лактата и NAD⁺; 3) ингибированием фермента ксантаноксидазы и подавлением радикальных процессов [41]. Что в итоге проявляется в индуцированной гиперполяризации мембран клеток, неконкурентным антагонизмом НМДА к рецепторам, вазо- и коронародилятирующим действием, хроно- и инотропными эффектами, седативным и анксиолитическим действием, метаболотропными эффектами, модулированием поведенческих актов (поведенческих "алкогольных" реакций) [2]. Таким образом, цитофлавин обладает механизмами лечебного действия, которые делают его перспективным препаратом в интенсивной терапии послеоперационного течения разлитого перитонита. Принципы биохимической коррекции гипоксии тканей и ее последствий, таких как активация перекисного окисления липидов, дезинтоксикационные свойства препарата в медицине критических состояний и нормализации тканевого метаболизма свидетельствуют о перспективности их использования. Однако, несмотря на широкий спектр фармакологического действия препарата цитофлавин, имеется и опыт его применения в интенсивной терапии послеоперационного периода разлитого перитонита. ОПИСАНИЕ МЕТОДАЦитофлавин применяется в лечении больных в послеоперационном периоде разлитого перитонита различной этиологии для коррекции гипоксических нарушений. Препарат рекомендуется применять с момента поступления больных после операционного вмешательства на фоне проведения интенсивной терапии в отделении реанимации. Оценку эффективности препарата следует проводить под контролем динамики клинической картины, показателей газообмена, свободнорадикальных процессов и уровня эндотоксикоза. Расчетные параметры газообмена и системы транспорта кислорода получали, используя формулы, приведенные в монографии Г.А. Рябова [31]. В данной работе оценивались следующие показатели: напряжение кислорода в артериальной и венозной крови Забор крови для исследований производился из центральных вен и бедренной артерии при поступлении больных в стационар до и после введения цитофлавина, на 3-и и 5-е сутки лечения больных в стационаре. Для максимально быстрой и эффективной коррекции тканевого метаболизма, связанного с перенесенной и продолжающейся гипоксией, с антиоксидантной целью, в случаях эффективной доставки кислорода (при проведении ИВЛ парциальное напряжение кислорода более 70 мм. рт. ст., эффективной кардиотонической поддержкой симпатомиметиками), рекомендуется использование комплексного субстратного антигипоксанта цитофлавина в объеме 20 мл на 200 - 400 мл 5 - 10 % раствора глюкозы 2 - 4 раза в сутки под контролем уровня глюкозы крови. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДАПроанализированы клинические наблюдения и результаты комплексного обследования 64 пациентов с наиболее тяжелыми формами разлитого перитонита различной этиологии. Группы были распределены следующим образом. Группу (I) составили больные, в комплекс интенсивной терапии послеоперационного периода которых включен цитофлавин - 33 пациента. Больным II-ой группы (сравнения) проводилась традиционная терапия - 31 пациент. В первые сутки послеоперационного периода тяжесть состояния в I группе составила 12,7 + 2,3 балла, во II группе 13,3 + 3,1 балла, однако, следует учесть, что повышение данных показателей было также обусловлено постнаркозным состоянием, что нами оценивалось по шкале ком Глазго как менее 6 баллов. Проведенные исследования показали, что при включении в интенсивную терапию цитофлавина сокращаются сроки проведения искусственной вентиляции легких, сокращается время пребывания больных в реанимационном отделении, то есть выход из угрожающего для жизни больного состояния был более коротким (табл. 1). Таблица 1. Клинические критерии эффективности интенсивной терапии

Показатель	I группа (n=33)	II группа (n=31)
Возраст больных, годы.	39,7 ± 5,6	37,8 ± 7,7
Длительность пребывания на ИВЛ в послеоперационном периоде, часы	8,8 ± 2,2*	14,5 ± 2,1*
Частота развития вторичных легочных осложнений	13 (39,4%)	15 (48,4%)
Длительность пребывания больных в ОРИТ, часы	54,7 ± 10,1*	86,2 ± 18,2*
Число умерших, %	3 (9,1%)	5 (16,1%)

Примечание: * - достоверность различий между группами (р<0.05). (раО₂), легочный газообмен (раО₂FiO₂), потребление кислорода (VO₂), артериовенозная разница по кислороду (аvD0₂), коэффициент использования (КИО₂) и утилизации кислорода (КУО₂) (табл.2).

Наиболее полно антигипоксантные эффекты цитофлавина отразились на показателях кислородного баланса организма и проявлялись на тканевом уровне, что подтверждено ростом таких показателей как потребление кислорода, увеличением коэффициента утилизации, увеличением артериовенозной разницы по кислороду (табл 2), а также более выраженном снижении уровня лактата и пирувата в исследуемой группе больных в отличие от группы сравнения, свидетельствуя о более выраженной коррекции тканевого метаболизма при гипоксии у больных в послеоперационном периоде разлитого перитонита. Таблица 2. Показатели газообмена у больных разлитым перитонитом

Показатель	Сутки наблюдения
Показатель	Норма	1-е сутки	3-и сутки	5-е сутки
VО₂, мл*м^-1 (I)	148,8±15,8	118,5±7,3**	127,9±7,2*#^^	129,1±8,8##^^
VО₂, мл*м^-1 (II)	148,8±15,8	108±8,1**	105,7±9,5**^^	106,6±9,7**^^
КИО₂ (I)	37,8±0,4	17,9±1,1**	21,1±2,3*##^^	23,1±2,5*##^^
КИО₂ (II)	37,8±0,4	15,1±1,9**	17,8±2,1**^^	18,7±1,7**^^
аvDО₂ (I)	52,9±3,5	41,6±3,8**	44,6±2,5*##^	47,8±2,2*##^^
аvDО₂ (II)	52,9±3,5	39,6±3,6**	38,6±2,5**^	42,7±3,0**^^
КУО₂ (I)	28,0±2,1	23,3±2,2**	26,4±1,6##^^	28,4±2,2##^^
КУО₂ (II)	28,0±2,1	24,8±2,8**	22,3±2,8**^^	23,7±2,2##^^

Примечание - *р<0.05 от нормы; **р<0.01 от нормы; #р<0.05 от исходных значений; ##р<0.01 от исходных значений; ^р<0.05 между (I) и (II); ^^р<0.01 между (I) и (II).

На 2-е сутки у больных I группы отмечено снижение уровня лактата [с 3,8 ± 0,57 ммоль/л до 2,54 ± 0,47 ммоль/л (показатели здоровых доноров - 1,45 ± 0,29 ммоль/л)]. У больных II группы уровень лактата (3,75 ± 0,57 ммоль/л) продолжал оставаться высоким, его величина составила 3,52 ± 0,48 ммоль/л (норма 1,4 ± 0,24), указывая на сохраняющиеся метаболические нарушения у больных II группы. На 3-и сутки у больных I группы продолжала сохраняться тенденция к снижению уровня лактата и значения составили 2,15 ± 0,47 ммоль/л (показатели здоровых доноров -1,28 ± 0,24,) тогда как у пациентов II группы сохранялся повышенный уровень лактата (3,12 ± 0,45 ммоль/л). Начиная с 3 суток, проведения интенсивной терапии послеоперационного периода разлитого перитонита отмечены сдвиги в показателях респираторного, объемного компонентов, что нельзя связать с непосредственными фармакологическими эффектами на систему дыхания и кровообращения. На наш взгляд, коррекция звеньев транспорта кислорода достигалась за счет стабилизации энергетического статуса, где механизмы действия препаратов сукцината заключаются в энергосубстратном эффекте в период тотального энергодефицита. Не менее важным является влияние препарата на восстановление утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию, восстановление систем антиоксидантной и антиперекисной защиты с уменьшением процессов перекисного окисления липидов, что позволяет защитить ткани от процессов липопероксидации. В группе больных получавших цитофлавин отмечалась более ранняя реабилитация функции печени и почек, что позволяло снизить уровень эндотоксемии и уменьшить метаболическую нагрузку на легкие, что улучшало их газообменные функции, увеличивая парциальное напряжение кислорода в артериальной крови и уменьшению явлений гипоксии. Однако следует отметить, что эффективность цитофлавина проявляются в условиях адекватной доставки кислорода к тканям, то есть в условиях, при которых традиционные меры интенсивной терапии позволяют сохранить адекватное обеспечение кислородом. Факт снижения содержания МДА в эритроцитах при включении в интенсивную терапию цитофлавина свидетельствует о наличии у препарата антиоксидантных свойств (табл. 3). Тем не менее, механизм данного воздействия может быть раскрыт лишь при исследовании состояния системы антиоксидантной защиты. Наиболее важным показателем оценки состояния данной системы является концентрация восстановленного глутатиона в клетке. Несмотря на то, полуобмен ВГ в эритроцитах характеризуется достаточно длительными временными параметрами - около 3 суток [10]. Таблица 3 Динамика изменений показателей глутатион-зависимой антиоксидантной системы, сопряженных биохимических систем и активации процессов перекисного окисления липидов

Показатель	Группы больных
Показатель	I группа (n=33)	II группа (n=31)
1 сутки
МДА, нмоль/г Hb	9,93 ± 0,87*	9,68 ± 1,1
ВГ, мкмоль/г Hb	2,817 ± 0,235	2,844 ± 0,231
ГП, мин/(мин * г Hb)	0,525 ± 0,055	0,518 ± 0,077
Каталаза, ммоль/(мин*гНЬ)	33,330 ± 4,10	31,07 ± 3,78
СГ, мкмоль/г Hb	19,63 ± 1,91	21,12 ± 2,17
5 сутки
МДА, нмоль/г Hb	7,17 ± 0,92*#	9,23 ±1,1*#
ВГ, мкмоль/г Hb	3,19 ± 0,28*	2,862 ± 0,257*
ГП, мин/(мин * г Hb)	0,681 ± 0,062#	0,587 ± 0,042
Каталаза, ММОЛЬ/(МИН*ГHb)	44,45 ± 2,68*#	38,31 ± 3,47#
СГ, мкмоль/г Hb	24,82 ± 3,14	19,77 ± 3,1

Примечание: * - достоверность отличия р<0,05 при сравнении показателей I и II групп; # - достоверность отличия р<0,05 по сравнению с показателями 1 суток

При исследовании влияния цитофлавина на течение эндогенной интоксикации позволило выявить снижение уровня эндотоксикоза при острых отравлениях путем их включения в интенсивную терапию (табл. 4). На 3-и сутки от начала интенсивной терапии с использованием метаболического антигипоксанта отмечали снижение факторов вторичной аутоагрессии в плазме и на эритроцитах, что согласуется с данными литературы, свидетельствующих о наличии дезинтоксикационных свойств у данного препарата. Лечение эндотоксикоза должно включать в себя комплекс мер, направленных на устранение тканевой гипоксии, нормализацию нарушенного метаболизма тканей, элиминацию токсических продуктов из сред организма и раннюю реабилитацию естественных детоксицирующих систем. Таблица 4 Сравнительная динамика показателей эндогенной интоксикации у больных с разлитым перитонитом

Показатель	Сутки исследования
Показатель	Норма	1-е сутки	3-и сутки	5-е сутки
ВНСММ арт. Пл., (I)	11 ± 1	41,9±5,7#	35,8±2,6#*^	26,9±3,6#*^
ВНСММ арт. пл., (II)	11 ± 1	39,4±3,5#	38,4±2,5#^	33,5±2,4#^
ВНСММ арт. Эр., (I)	20 ± 1,5	52,8±3,5#	43,4±2,1#*^	37,5±2,2#*^
ВНСММ арт. эр., (II)	20 ± 1,5	49,5±3,5#	48,8±2,5#^	43,5±2,2#^
ВНСММ моча, (I)	33 ± 5	33,8±5,8	39,8±3,2*^	44,1±3,9*^
ВНСММ моча, (II)	33 ± 5	35,1±4,8	29,7±6,6*^	33,4±5,7*^
ОП арт.пл. (I)	0,2 ± 0,04	0,41±0,02#	0,37±0,02#^	0,32±0,01*#^
ОП арт.пл. (II)	0,2 ± 0,04	0,45±0,03#	0,42±0,03#^	0,38±0,03#^
ОП арт.эр. (I)	0,24 ± 0,03	0,56±0,04#	0,45±0,02*#^	0,39±0,02*#^
ОП арт.эр. (II)	0,24 ± 0,03	0,59±0,03#	0,53±0,03#^	0,47±0,04#^
ОП моча (I)	0,3 ± 0,1	0,44 ± 0,03	0,45 ±0,04*^	0,48± 0,02*^
ОП моча (II)	0,3 ± 0,1	0,38 ± 0,04	0,35 ± 0,05^	0,39 ± 0,04^

Примечание: I группа - больные, получавшие цитофлавин и стандартную интенсивную терапию, II группа - больные, получавшие стандартную интенсивную терапию; # - различия с нормой достоверны (P<0,05), -* - различия с исходными данными достоверны (P<0,05), - ^ - различия (I) группы от (II) (P<0,05).

Цитофлавин в полной мере отвечают вышеперечисленным требованиям. Наличие антигипоксантных свойств, нормализация процессов утилизации кислорода, антиоксидантные свойства препарата приводят к снижению проявлений эндогенной интоксикациии, являясь патогенетическими средствами лечения эндогенной интоксикации. Степень напряжения системы детоксикации отражалась в изменении показателей, характеризующих функциональное состояние печени и почек. Нарастание содержания маркеров цитолиза АЛТ в 1,5 раза, АСТ в 1,7 раза свидетельствовали о поражение печени. В I группе больных к 5 суткам исследования отмечалось снижение уровня АЛТ и АСТ, во 2 группе пациентов исследования содержание маркеров цитолиза также снижалось, но было выше нормальных величин АЛТ в 1,12 и АСТ в 1,2 раза. ЗАКЛЮЧЕНИЕПрименение метаболического антигипоксанта содержащего сукцинат (цитофлавин) в послеоперационном периоде разлитого перитонита позволило предотвратить снижение содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах пациентов. Кроме того, на 5 сутки в эритроцитах больных I группы отмечали рост содержания ВГ по сравнению с 1 сутками исследования (табл.3). Использование содержащего сукцинат цитофлавин в интенсивной терапии приводило к повышению уровня основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона, что является показателем наличия антиоксидантных свойств у цитофлавина. По-видимому, основной вклад в данный эффект вносит включенный в состав препаратов сукцинат. Учитывая, что сукцинат не может утилизироваться эритроцитами, не обладающими собственной системой митохондрий, повышение уровня ВГ объясняется восстановлением кислородзависимого дыхания и накоплением НАДФ-H и макроэргических соединений, необходимых для синтеза ВГ в тканях печени, почек, головного мозга и его дальнейшим переносом в эритроциты (прирост потребления кислорода тканями после терапии) (табл.3). Кроме того, возможной причиной восстановления уровня ВГ является компенсация части, приходящейся на данное соединение антиоксидантной нагрузки, за счет стимулированного сукцинатом синтеза низкомолекулярных антиоксидантов, в первую очередь, убихинона и а-токоферола. Не исключено и антиоксидантное действие включенного в состав цитофлавина рибофлавина, который в настоящее время относится к водорастворимым антиоксидантам и, кроме того, является коферментом флавинового энзима - глутатион-редуктазы, осуществляющей восстановление глутатиона из его окисленной формы. Таким образом, использование метаболических антигипоксантов содержащих сукцинат в комплексной терапии разлитых перитонитов приводит к снижению интенсивности процессов ПОЛ. Возможные причины данного положительного эффекта связаны как с восстановлением пула водорастворимых антиоксидантов (ВГ является одним из основных представителей данной группы) и жирорастворимых антиоксидантов в тканях различных органов, так и с увеличением активности ферментов антиперекисной защиты. Цитофлавин оказывает положительное влияние на активность ферментов антирадикальной защиты: глутатион-пероксидазы (ГП) и каталазы (табл. 3). Послеоперационное течение разлитого перитонита характеризуется угнетением активности данных ферментов в эритроцитах, что связано с развитием тяжелой гипоксии тканей и сопровождается усиленной наработкой активных форм кислорода (АФК), наибольшее значение среди которых имеет супероксидный радикал способный инактивировать ГП и частично ингибировать каталазу. Действительно, приведенные данные указывают на более выраженное и раннее угнетение активности ГП и каталазы в эритроцитах пациентов при разлитых перитонитах, а снижение активности ГТ отмечается в более поздние сроки. Применение цитофлавина в интенсивной терапии приводило к повышению активности глутатион-пероксидазы и каталазы в эритроцитах на 5 сутки (табл.3). Цитофлавин включает в себя особую форму сукцината натрия, обладающую повышенной способностью к проникновению через мембранные структуры и утилизации. В настоящее время сукцинат натрия ряд исследователей относит к препаратам, обладающим антиоксидантной активностью. Тем не менее, эта активность связывается только с прямым действием сукцината - антигипоксическим и антиишемическим. Восстановление активности каталазы объясняется участием сукцината в поддержании тиол-дисульфидного равновесия в клетке. Применение метаболического антигипоксанта цитофлавина приводит к положительной тенденции, связанной с ростом количества SH-групп в более ранние сроки и более выраженной, по сравнению с показателями лиц, не получавших препарата (табл. 3). Кроме того, состояние тиол-дисульфидного статуса клетки оказывает непосредственное влиянием на углеводный, липидный и белковый обмены. Восстановление тиол-дисульфидного статуса клетки под воздействием цитофлавина, несомненно, имеет решающее значение для поддержания гомеостаза организма в условиях гипоксии. Еще один механизм восстановления активности ГП и ГТ, выполняющих глутатион-пероксидазную функцию, связан с повышением концентрации восстановленного глутатиона. Применение цитофлавина в интенсивной терапии пациентов с разлитыми перитонитами сопровождалось повышением активности фермента в эритроцитах (табл. 3). В результате включения в состав цитофлавина двух действующих начал - сукцината натрия и рибофлавина, данный препарат оказывает достоверное индуцирующее воздействие на ферменты, принимающие участие в восстановлении глутатиона (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу и глутатион-редуктазу), и повышает тканевой уровень основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона. Таким образом, выявленные изменения свидетельствуют об антиоксидантных эффектах действия цитофлавина при его использовании в интенсивной комплексной терапии послеоперационного течения разлитого перитонита. Данные эффекты заключаются в снижении интенсивности процессов перекисного окисления, повышении содержания основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона, восстановлении тиол-дисульфидного статуса клетки, повышении активности антиоксидантных ферментов (каталазы, глутатион-пероксидазы). Благодаря наличию антигипоксантных и антиоксидантных свойств, использование препарата позволяет нарушить цепь патологических событий, связанных с гипоксией тканей, которая приводит к усугублению нарушений тканевого метаболизма. Таким образом, использование цитофлавина в интенсивной терапии в послеоперационном периоде разлитого перитонита приводит к более быстрому восстановлению тканевого метаболизма за счет уменьшения гипоксии тканей и восстановления процессов утилизации кислорода тканями, а также за счет уменьшения повреждений свободно-радикального окисления и степени эндогенной интоксикации. ВЫВОДЫ1. Препаратом выбора, для коррекции нарушений метаболизма, причиной которого является гипоксия, является субстратный антигипоксант цитофлавин, позволяющий уменьшить длительность проведения искусственной вентиляции легких, снизить частоту развития вторичных легочных осложнений, сократить сроки пребывания больных в ОРИТ. 2. Препарат обеспечивает снижение глубины тканевой гипоксии, вследствие нормализации процессов утилизации кислорода тканями пережившими гипоксию, восстанавливает систему антиоксидантной и антиперекисной защиты, снижает активность процессов перекисного окисления, уровень эндотоксемии как в плазменном, так и в эритроцитарном секторе, восстанавливает функциональную активность органов, обеспечивающих процессы детоксикации в организме (печень, почки и легкие). 3. Позитивные эффекты цитофлавина возможны только в условиях адекватной доставки кислорода к тканям и при контроле уровня глюкозы крови. СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аркатов В.А., Серебрякова Т.Н., Малоштан В.А. Интегральные показатели кислородного обмена у больных пожилого и старческого возраста в течение различных фаз перитонита. // Анестезиология и реаниматология. - 1985. - № 2. - С. 33-34.
2. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии. Пособие для врачей. - СПб., 2005. - 36 с.
3. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов: (Молекуляр. механизмы, пути предупреждения и лечения). - М.: Медицина. - 1989. - 368 с.
4. Бульон В.В., Хныченко В.В., Сапронов Н.С., Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е. Коррекция последствий постишемического реперфузионного поражения головного мозга цитофлавином. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2000. - Т. 129. - № 2. - С. 149 - 151.
5. Виноградов В.М., Урюпов Ю.Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема. // Фармакология и токсикология. - 1985. - № 4. - С. 9 - 20.
6. Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Механизмы нарушения биоэнергетических функций при тканевой гипоксии. // Кардиология. - 1981. - № 1. - С. 82 - 85.
7. Гельфанд Б.Р. Инфекционно-токсический шок при перитоните (клиника, патогенез, интенсивная терапия. Автореферат дисс. ... доктора медицинских наук. - М. - 1986. - 36 с.
8. Гельфанд Б.Р., Матвеев Д.В., Сергеева Н.А. Роль портальной бактериемии и эндотоксемии в патогенезе полиорганной недостаточности при перитоните. // Вестн. Хир. -1992. - Т. 148, №1. - С. 21 - 27.
9. Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорганной дисфункции. // Анестезиология и реаниматология. - 2000. - № 3. - С. 29 - 33.
10. Глушков С.И. Сравнительная оценка состояния системы глутатиона в различных органах и тканях при острых пероральных отравлениях дихлорэтаном. Автореф. дис. ... канд. мед. наук.- СПб, 1998.- 21 с.
11. Голиков П.П., Матвеев С.Б., Мычко-Мегрин В.В, Марченко В.В. Регуляция кислородного обмена у больных перитонитом в остром периоде. // Анестезиология и реаниматология . - 1985. - № 2. - С. 30 - 32.
12. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко А.Л. Перитонит. М. Медицина. - 1992. - 224 с.
13. Гринберг А.А. Неотложная абдоминальная хирургия. - М.: Триада-Х, 2000. - 496 с.
14. Ерюхин И.А. Перитонит, проблемы и перспективы. // Вестник хирургии. - 1986. - № 7. - С. 3 - 7.
15. Ерюхин И.А., Белый В.Я., Ханевич М.Д., Тупикова З.А., Вагнер В.К. Перекисное окисление липидов в генезе эндотоксикоза при остром разлитом перитоните и возможность ее коррекции гемосорбцией. // Вестник хирургии. - 1987. - №10. - С. 104 - 109.
16. Ефуни С.Н., Шпектор В.А. Гипоксические состояния и их классификация. // Анестезиология и реаниматология. - 1981. - № 2. - С. 3 - 12.
17. Исаков В.А., Архипов Г.С., Аспель Ю.В., Егорова Т.Г., Малахова Т.Г. Новый нейропротектор цитофлавин в терапии нейроинфекции. // Вестник СПб ГМА им. И.И. Мечникова. - 2003. - № 1 - 2. - С. 105 - 109.
18. Клочева Е.Г., Александров М.В., Фомина Е.Б. Применение цитофлавина у больных с гипоксическим состоянием головного мозга ишемического генеза. // Вестник СПб ГМА им. И.И. Мечникова. - 2002. - № 1 - 2. - С. 128 - 133.
19. Коваленко А.Л., Носов А.В., Башарин В.А., Иванов М.Б., Александров М.В., Луцык М.А. Цитофлавин и церебролизин в коррекции последствий экспериментального геморрагического инсульта. // Вестник СПб ГМА им. И.И. Мечникова. - 2002. - №3. - С. 104 - 106.
20. Колбасов С.Е., Саватеева Т.Н., Шевчук М.К., Лычаков А.В., Мелихова М.В., Стройкова Г.С., Саватеев А.В., Коваленко А.Л. Изучение эффективности цитофлавина в модели экспериментальной черепно-мозговой травмы. // Вестник СПб ГМА им. И.И. Мечникова. - 2003. - №3. - С. 112 - 115.
21. Колчинская А.З. О классификации гипоксических состояний // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1981. - Вып. 4. - С.
22. Кольман Я., Рем К. Наглядная биохимия. М.: Мир. - 2000. - 469 с.
23. Кулагин В.К., Болдина И.Г. Основные принципы борьбы с гипоксией при шоке. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1981. - Выпуск 1. - С. 10-15.
24. Кулибаба Д.М. Токсико-септический шок при перитоните. Автореф. дис. ... д - ра мед. наук. - СПб., 1998. - 43 с.
25. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Андрианов А.Ю., Сергеев О.В., Фомин Е.П. Использование метаболического антигипоксанта цитофлавин в коррекции нарушений транспорта кислорода в ранней фазе острых тяжелых отравлений нейротропными ядами. // Вестник СПб ГМА им. И.И. Мечникова. - 2003. - № 1 - 2. - С. 97 - 101.
26. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Васильев С.А., Сергеев О.В. Использование метаболического антиоксиданта цитофлавин в интенсивной терапии острых отравлений нейротропными ядами. // Вестник СПб ГМА им. И.И. Мечникова. - 2003. - № 3. - С. 110 - 112.
27. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция - типовой патологический процесс, молекулярный механизм гипоксии. // В кн."Проблемы гипоксии - молекулярные, физиологические и медицинские аспекты" под редакцией Л. Д. Лукьяновой и И. Б. Ушакова. -М. - 2004. - С. 8 - 50.
28. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция митохондриальной дисфункции при гипоксии. // В кн."Проблемы гипоксии - молекулярные, физиологические и медицинские аспекты" под редакцией Л. Д. Лукьяновой и И. Б. Ушакова. - М. - 2004. - С. 456 - 487.
29. Матвеев Д.В., Сергеева Н.А., Гельфанд Б.Р. Нарушение метаболизма при перитоните: гемодинамика или клетка. // Советская медицина. - 1991. - № 8. - С. 3 - 8.
30. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости. / Под редакцией В.С. Савельева. - М.: Триада-Х., 2004. - 640 с.
31. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988; 287 с.
32. Рябов Г.А., Емцов Ю.Г., Титова И.А. Изменения дыхательной функции крови как фактор риска неблагоприятного исхода у больных в критических состояниях. // Анестезиология и реаниматология. - 1987. - № 6. - С. 40 - 42.
33. Рябов Г.А., Коновалов Б.А., Серегин Ю.С., Емцов Ю.Г., Сибирский В. Ю. Парциальное давление кислорода в смешанной венозной крови как критерий состояния системы у транспорта кислорода у хирургических больных в критических состояниях. // Анестезиология и реаниматология. - 1984. - № 3. - С. 25 - 29.
34. Рябов Г.А., Коновалов Б.А., Серегин Ю.С., Емцов Ю.Г., Сибирский В. Ю. Парциальное давление кислорода в смешанной венозной крови как критерий состояния системы у транспорта кислорода у хирургичеких больных в критических состояниях. //Анестезиология и реаниматология. - 1984. - №3. - С. 25 - 29.
35. Скоромец А.А., Никитина В.В., Голиков К.В., Борисов А.В., Бродская З.Л., Скворцова Т.Ю., Рудас М.С., Евтюхина А.Н., Лыщев А.А. Эффективность цитофлавина в постинсультном периоде ишемического нарушения мозгового кровообращения. // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т. 3. - № 2. - С. 90 - 97.
36. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция - одна из ключевых проблем анестезиологии и интенсивной терапии. // Анестезиология и реаниматология. - 1997. - № 3. - С. 97 - 98.
37. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. - СПб: Специальная Литература, 1998. - 569 с.
38. Шифрин Г.А. Алдешев А.А., Михайлов А.В. Оценка взаимосвязи кислородного режима гемодинамики и метаболизма в токсической стадии острого разлитого гнойного перитонита. // Клиническая хирургия 1987. - № 1. - С. 43 - 44.
39. Шуркалин Б.К., Фаллер А.П., Горский В.А., Глушков П.С. Послеоперационные осложнения у больных с перитонитом. // Хирургия. - 2003. - №4. - С. 32 - 35.
40. Boxles H. Anyioxidative vitamins in prematurely and maturely born infants. // Int. J. Vitam. Nutr. Res. - 1997. - V. 67. - N.5. - P. 321 - 328.
41. Cappiello M., Marsia L., Scolozzi C. In vitro assesment of salvage pathways for pyrimidine bases in rat liver and brain. // Biochem. Biophys. Acta. - 1998. - V. 1425. - N2. - P. 273 - 281.
42. Guttierrez G. Summary of the round table conference on tissue oxygen utilization. // Int. Care Med. - 1991. - Vol. 17. - P. 67 - 68.
43. Kishi T., Takashi T., Usiu A., Okamoto T. Ubiquinone redoxe cycle as cellular antioxidant defence system. // Biofactors. - 1999. - V.10., N 2- 3. - P. 31 - 38.
44. Kologlu M., Elker D., Altun H., Sayek I. Validation of MPI and PIA II in two different groups patients with secondary peritonitis. // Hepatogastroenterology. - 2001. - Vol. 48, N37. - P. 147 - 151.
45. Kwong L.K., Sohal R.S. Substrate and site specifity of hydrogen peroxide generation in mouse mitochondria // Arch. Biochem. Biophys. - 1998. - V.350. - N 1. - P. 118 - 126.
46. Masaoka N., Haikawa Y., Ohgame G. Changes in purine methabolism and production of oxygen free radicals. // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 1998. - V.24. - N.1. - P. 63 - 71.
47. Runcie C. Ramsay G. Intraabdominal infection: pulmonary failure. [Rewiew] [50refs]. World Journal of Surgey. 1990, Vol. 14, N. 2, p.196-203.
48. Sahlin K., Kats A., Broberg S. Tricarboxylic acid cycle intermediates in human muscle during prolonged exercise. // Am. J. Physiol. - 1990. - V. 259. - N. 5. - P. 834 - 841.
49. Sori A.J., Rush B.F., Lysz Th.W. et al. The gut as sourse of sepsis after hemorrhagic shock. // Am. J. Surg. - 1988. - Vol. 155. - P. 187 - 192.
50. Steffers C.P., Dahn M.S., Lange M.P. Oxygen transport-dependent splanchnic metabolism in the sepsis syndrome. // Arch. Surg. - 1994. - Vol. 129. - P. 46 - 52.
51. Takahashi T., Honda T., Sugimoto N., Misobuchi S., Okamoto T. Antioxydant roles of cellular ubiquinone and related redox cycles. // Biol. Pharm. Bull. - 1999. - V. 22., N 11. - P. 1226 - 1233/
52. Thiermermann C., Bowes J., Myint F.P. Inhibition of activity of poly-ADP-ribose synthetase reduces ishemia-reperfusion injury in the heart nad skeletal muscle. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - V. 124. - N.2. - P.679 - 683.
53. Thijs L.G., Groeneveld A.B.J. The circulatory defect of septic shock. // Update Int. Care Med. - 1989. - Vol. 4. - P. 161 - 178.

1 июля 2009 г.