Эффективность антиоксидантной энергокоррекции при инфаркте головного мозга (результаты многоцентрового рандомизированного исследования)

С.А. Румянцева¹, Е.В. Силина²*, Л.В. Чичановская³, М.В. Назаров³, Л.А. Цукурова⁴, А.Л. Коваленко⁵, Е.Н. Кабаева⁶, В.А. Ступин¹

Цель исследования. Определение оптимальной длительности энергокорригирующей терапии с использованием цитофлавина или аскорбиновой кислоты у больных с ишемическим инсультом (ИИ).
Материал и методы. Проведено многоцентровое рандомизированное клиническое исследование с включением 185 пациентов в возрасте 40—75 лет с инфарктом головного мозга. Пациенты 1-й группы (сравнения), 64 человека, получали аскорбиновую кислоту; 2-й группы (72) — цитофлавин на протяжении 10 сут; 3-й группы (49) — цитофлавин на протяжении 20 сут. Во всех исследуемых группах средние значения по NIHSS составили 13 баллов, при этом у 42,2% больных при госпитализации тяжесть ИИ была 14 баллов и более; 40,5% демонстрировали разную степень нарушенного сознания.
Результаты. Установлено, что по эффективности цитофлавин достоверно превосходит аскорбиновую кислоту, что объясняется разными фармакологическими механизмами. Назначение цитофлавина в течение 10 дней сопровождалось достоверным регрессом объема очага инфаркта на 25,2%, в течение 20 дней — на 29,0%, что также сопровождалось улучшением неврологического и функционального статуса. Аскорбиновая кислота не влияла на объем очага инфаркта. Длительная терапия цитофлавином изначально более тяжелых больных достоверно улучшала клинические и морфологические показатели по сравнению с более коротким его курсом, у пациентов средней тяжести результаты терапии были сопоставимы.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о необходимости персонализированного назначения комплексной антиоксидантной энергокоррегирующей терапии.
Ключевые слова: ишемический инсульт, объем очага, антиоксиданты, энергокоррекция, цитофлавин.

EFFICACY OF ANTIOXIDANT ENERGOCORRECTION IN BRAIN INFARCTION: RESULTS OF A MULTICENTER RANDOMIZED TRIAL

S.A. Rumyantsevа, E.V. Silina, L.V. Chichanovskaya, M.V. Nazarov, L.A. Tsukurova, A.L. Kovalenko, E.N. Kabaeva, V.A. Stupin
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow;
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow;
Tver State Medical Academy, Tver;
Ochapovsky Regional Clinical Hospital №1, Krasnodar;
Institute Toxicology, St. Petersburg;
Filatov City Clinical Hospital №15, Moscow

Objective. To determine the optimal duration of energy corrective treatment of ischemic stroke (II) with cytoflavin or ascorbic acid.
Material and methods. A multicenter randomized clinical trial included 185 patients, aged 40—75 years. Patients were randomized into 3 groups: the control group (n=64) received ascorbic acid; cytoflavin group 1 (n=72) was treated for 10 days and cytoflavin group 2 (n=49) for 20 days. In all groups, mean NIHSS score was 13, 42.2% of patients scored ?14 and on admission, 42.2% of patients had consciousness impairment of different severity.
Results. Cytoflavin treatment was more efficient than ascorbic acid that can be explained by different pharmacologic mechanisms. Treatment with cytoflavin for 10 days resulted in a significant decrease of ischemia zone volume by 25.2%, treatment with cytoflavin for 20 days — by 29.0%, which was associated with better outcomes in neurologic and functional status. Ascorbic acid demonstrated no effect on morphologic parameters. Prolonged treatment with cytoflavin in critically ill patients led to significant improvement in clinical and morphologic variables compared to the 10-day course. In patients with less severe condition comparable results were obtained.
Conclusion. Our data justify the need for personalized integrated antioxidant and energy correction therapy.
Key words: stroke, cerebral infarction, volume of ischemic focus, antioxidants, energocorrection, cytoflavin.

Ишемический инсульт (ИИ) является ведущей причиной летальности и инвалидизации, что делает его не только клинической, но и социальной проблемой и требует разработки максимально эффективных методов лечения, основанных на всестороннем изучении аспектов патогенеза. В России рост заболеваемости инсультом за последние 10 лет превысил 34% [1], что в 7 раз выше, чем во Франции, а постинсультная инвалидизация достигает 82%, в то время как в Европе она не превышает 45% [2—4]. В нашей стране реализована Программа лечения больных с острым инсультом, созданы и оснащены региональные сосудистые центры и первичные сосудистые отделения [5, 6].

Эффективным направлением лечения больных ИИ является комплексная цитопротективная терапия, которая включает поддержание оптимальной оксигенации крови (Sat=97—98%), обеспечение адекватной системной гемодинамики, способной удовлетворить потребности мозговой ткани в перфузии, активацию нейропластичности, коррекцию расстройств гемостаза, нейротрансмиттерного и энергетического дисбаланса [7]. Коррекция энергетического дисбаланса является неотъемлемым компонентом терапии ИИ, так как процессы гибели нервной ткани, протекающие по механизмам некроза или апоптоза, напрямую обусловлены расстройствами синтеза и утилизации внутриклеточной энергии [8]. Окислительный стресс, запускающий апоптоз и некроз, является следствием дефицита кислорода и глюкозы [9]. В этой ситуации образуются активные перекисные, алкоксильные и алкильные свободные радикалы и активные формы кислорода, которые действуют как окислители, способные повреждать клетки, и, прежде всего, липидные фракции их мембран. Без адекватной коррекции это повреждение может носить прогрессирующий характер [10], что подтверждают данные исследований течения свободнорадикальных процессов (СРП) у пациентов с критическими состояниями разного генеза, в том числе с ИИ [11—19]. Арсенал фармакологических средств, которые позиционируются сегодня как энергокорректоры и антиоксиданты, довольно широк. Одним из них является аскорбиновая кислота (АК) [20, 21]. Будучи субстратом окисления и стабильным донором электронов, АК при взаимодействии со свободными радикалами может действовать как антиоксидант. Кроме того, L-АК как ко-фактор ряда метаболических реакций играет важную роль в регуляции активности противовоспалительной системы, свертываемости крови, синтеза гормонов и катехоламинов, нормализации проницаемости капилляров и процессов репарации, что объясняет ее назначение при инсульте. Однако пока не проводилось исследований, которые бы подтвердили клиническую реализацию биохимических эффектов АК при церебральном инсульте.

Эффективность оригинального отечественного антиоксидантного энергокорректора цитофлавина, помимо многочисленных клинико-лабораторных, изучена в многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [22—25]. Цитофлавин представляет собой комплекс янтарной кислоты, никотинамида, рибофлавина и инозина (рибоксина). За счет комплексного действия своих компонентов, являющихся коферментами анаэробного и аэробного гликолиза, препарат повышает синтез АТФ, предотвращая прогрессирование метаболического и окислительного дисбаланса, вызванных ишемией. Положительное влияние цитофлавина на течение окислительного стресса у больных ИИ подтверждено регрессом дисбаланса СРП [9], при этом у 94% пациентов после окончания курса введения препарата выявлена вторая волна активации СРП [11—15], что свидетельствует о возможной целесообразности проведения более длительных инфузионных курсов энергокорригирующей терапии.

Цель настоящего исследования — определение оптимальной длительности разных видов энергокорригирующей терапии (цитофлавин, АК) у больных ИИ.

Материал и методы
На базах региональных сосудистых центров Краснодара, Твери и Москвы было проведено мультицентровое рандомизированное сравнительное проспективное клинико-инструментальное исследование, в которое были включены 185 больных, 94 (50,8%) мужчины и 91 (49,2%) женщина, в возрасте 40—75 лет (средний — 65,8±8,2 года; Ме=68 лет) с ИИ, верифицированным методами нейровизуализации. Наиболее часто ИИ локализовался в бассейне левой средней мозговой артерии (102 человека; 55,1%). В 100 (54,1%) случаях ИИ носил атеротромботический характер, в 30 (16,2%) — кардиоэмболический, в 12 (6,5%) — гемодинамический, в 43 (23,2%) — смешанный характер. У 30 (16,2%) пациентов ИИ был повторным. Объем очага ИИ при первичном обследовании в среднем составил 36,9±49,8 см³ (Ме — 16,7 см³).

Согласно критериям включения, все больные были госпитализированы в период от 6 до 24 ч от момента дебюта ИИ. Критериями исключения являлись: лакунарный инсульт; острое внутричерепное кровоизлияние; тяжелые неврологические заболевания (эпилепсия, деменция, рассеянный склероз, черепно-мозговая травма тяжелой степени, опухоли центральной нервной системы); наличие злокачественного новообразования в пределах последних 2 лет; декомпенсация сердечной, легочной, почечной, печеночной недостаточности; наличие ВИЧ-инфекции, сифилиса, вирусных гепатитов, туберкулеза; алкоголизм, наркомания; назначение нейрометаболических препаратов в течение последнего месяца; реакция гиперчувствительности на исследуемый препарат или его составляющие; отсутствие подписанного информированного согласия. Все больные получали стандартную терапию, соответствующую медико-экономическим стандартам.

После скринингового обследования и включения пациентов в исследование они были рандомизированы методом конвертов на три группы; 1-ю (группу сравнения) составили 64 пациента, получавших на фоне стандартной терапии 20 мл 5% раствора АК в сутки. Во 2-ю группу вошли 72 больных, получавших цитофлавин по 10 мл внутривенно капельно 2 раза в день в разведении до 400 мл 0,9% раствором натрия хлорида в течение 10 дней; 3-ю группу составили 49 пациентов, которым цитофлавин вводился в течение 20 дней, при этом в период с 11-го по 20-й день доза препарата составляла 10 мл в сутки. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, размеру и локализации очага ИИ, факторам риска и сосудистой коморбидности, а также по тяжести инсульта при госпитализации (табл. 1). Во всех исследуемых группах средние значения по NIHSS составили 13 баллов, поэтому мы разделили пациентов на 2 группы по тяжести инсульта, при этом у 42,2% больных при госпитализации оценка по NIHSS была 14 баллов и более, а 40,5% имели разную степень нарушения сознания.

Таблица 1.

Характеристика групп больных с ИИ при рандомизации

Оценка состояния пациентов проводилась в 1-е, 10-е, 20-е сутки и включала: клинический и неврологический осмотр, КТ/МРТ, общий и биохимический анализы крови, коагулограмму, набор шкал для оценки психологического статуса, социальной адаптации и мобильности пациентов (шкала NIHSS, функциональный индекс Бартел, модифицированная шкала Рэнкина, индекс мобильности Ривермид, шкала MMSE).

Статистическая обработка данных была проведена с использованием программы SPSS 15.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки статистической значимости. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде медианы Ме и 25% и 75% квартилей — Ме; (Q₁/Q₂).

Результаты и обсуждение
Госпитальная летальность составила 5,9% (11 человек), что связано с невключением в исследование больных с тяжелой коморбидной патологией или в терминальном состоянии. В группе сравнения она составила 10,9% (7 человек), что в 3,9 раза больше, чем во 2-й группе, и в 2,7 раза больше, чем в 3-й группе (табл. 2). Установлена тенденция к сокращению летальности при назначении цитофлавина (х²=4,45; р=0,108).

Таблица 2.

Динамика неврологического и функционального статуса у обследованных больных

Отмечено положительное влияние цитофлавина на клиническую и морфологическую картину ИИ. К 20-м суткам объем очага ИИ в группе сравнения не изменился и в среднем составил 17,9 см³ (8,6/66,5 см³), в то время как во 2-й группе он значимо регрессировал в среднем на 25,2%, составив 11,3 см³ (4,3/36,0 см³; p<0,05), а в 3-й группе регресс был еще более выраженный — 29,0% от первоначального объема очага, и к 20-м суткам в данной группе он составил в среднем 12,4 см³ (7,0/23,1 см³; p<0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика объема очага ИИ у обследованных пациентов (%).
Отличия от 1-й группы достоверны на уровне: * — p<0,05; ** — p<0,01.

Несмотря на отсутствие достоверных отличий между 2-й и 3-й группами, была зарегистрирована тенденция к более выраженной динамике при длительном назначении цитофлавина. Так, относительно фонового морфологического исследования к 20-му дню объем очага ИИ регрессировал у 29,8% пациентов группы сравнения, у 78,6% больных 2-й группы и 85,1% пациентов 3-й группы (p<0,05). У остальных больных (70,2; 21,4, 14,9% соответственно) размер очага увеличился или не изменился.

Положительная динамика объема очага ИИ коррелировала с положительной динамикой неврологического статуса. Так, к 20-м суткам исследования регресс неврологической симптоматики по NIHSS составил в среднем 4 балла в группе сравнения, 7 баллов во 2-й и 8 баллов — в 3-й группах, что демонстрирует достоверное позитивное влияние цитофлавина (p<0,05). Аналогичные позитивные изменения были зарегистрированы по индексу Бартел, шкале Ривермид и модифицированной шкале Рэнкина (табл. 2).

К 20-м суткам значения индекса Рэнкина 0—1 балл были зарегистрированы у 14,3% больных группы сравнения, у 20,4% — 2-й и 21,3% — 3-й группы, при этом полная невозможность обслуживать себя (5 баллов) имела место у 8,9% больных группы сравнения, 2,9% 2-й группы и у 1 больного 3-й группы (p<0,05). К моменту выписки удовлетворительный функциональный исход в соответствии с индексом Бартел (75—100 баллов) был зарегистрирован у 20,3% пациентов группы сравнения, 45,7% — 2-й группы (p<0,05) и 47,3% — 3-й группы (p<0,05). Назначение цитофлавина позитивно повлияло на когнитивный статус пациентов. К 20-м суткам исследования не наблюдалось нарушений (28—30 баллов по шкале MMSE) у 12,2% больных группы сравнения, 14,3% — 2-й и 20,9% — 3-й группы. Деменция тяжелой и средней степени (?19 баллов) была у 46,3% больных группы сравнения, 39,6% больных 2-й и 27,9% — 3-й группы (p<0,05).

Полученные результаты свидетельствуют, что результаты терапии в группах пациентов, получавших цитофлавин, достоверно превосходят результаты при назначении АК. В проведенном исследовании удлинение курса парентерального применения цитофлавина до 20 суток не привело к достоверной динамике результатов у всех больных. Однако у больных, госпитализированных в тяжелом состоянии (14 баллов и более по NIHSS), отмечались достоверные отличия по степени регресса неврологического дефицита (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика выраженности неврологического дефицита в зависимости от исходной тяжести состояния больных (%)

В среднем восстановление неврологических функций при исходно тяжелом ИИ у больных 2-й группы составило 28,1%, а в 3-й группе — 34,9% (р>0,05), при этом к 20-му дню объем очага ИИ составил 22,2 см³ во 2-й и 14,3 см³ в 3-й группе (p<0,05). В группе сравнения у больных с тяжелым ИИ объем очага незначительно увеличился и был в 1,86 и 2,88 раза больше, чем во 2-й и 3-й группах (р<0,05). Степень регресса церебральной неврологической симптоматики (по NIHSS) при инсульте средней тяжести была сопоставима во 2-й и 3-й группах (21,4 и 24,9%), что оказалось лучше, чем в группе сравнения.

Более длительная терапия цитофлавином способствовала достоверно лучшей динамике неврологического и функционального статусов, оцениваемых по NIHSS и индексу Бартел (рис. 2, 3).

Рис. 2. Динамика выраженности неврологического дефицита по NIHSS у больных трех групп с тяжелым и средней тяжести ИИ (баллы, ось ординат).
Здесь и на рис. 3: 1-й столбец — 1-е сутки, 2-й столбец — 10-е сутки, 3-й столбец — 20-е сутки; первая группа из 9 столбцов — инсульт средней тяжести (NIHSS<14 баллов), вторая группа из 9 столбцов — тяжелый инсульт (NIHSS>14 баллов).

Рис. 3. Динамика выраженности степени инвалидизации по индексу Бартел больных трех групп с тяжелым и средней тяжести ИИ (баллы, ось ординат).

Важно отметить, что нежелательных явлений при назначении цитофлавина выявлено не было. Терапия хорошо переносилась пациентами и при субъективном анализе эффективности врачи оценили ее как «хорошую» в 2,7% случаев при применении АК и в 26,7% при лечении цитофлавином, оценку «отлично» поставили в 5,4 и 12,7% случаев соответственно. Удовлетворительную эффективность врачи отметили у 67,6% пациентов при терапии АК и 58,2% при терапии цитофлавином; неудовлетворительной эффективность была признана в 24,3 и 2,5% случаев соответственно (р<0,05).

Проведенное исследование показало, что клиникоморфологические результаты дополнительного назначения антиоксиданта и энергокорректора цитофлавина в рамках стандартной терапии инсульта достоверно превосходят результаты при назначении АК. Это объясняется разными механизмами воздействия на окислительный стресс. АК связывает свободные радикалы, цитофлавин же уменьшает их число за счет включения свободных радикалов в процессы аэробного гликолиза. Таким образом удается достичь тройного эффекта: уменьшить количество свободных радикалов, получить большее количество АТФ даже в условиях недостаточности субстратов и предотвратить прогрессирование окислительного стресса на ранних стадиях ишемического каскада.

Назначение цитофлавина в суточной дозе 20 мл в течение 10 дней сопровождалось достоверным регрессом объема очага ИИ на 25,2%. Применение цитофлавина в течение 10 дней в дозе 20 и 10 мл в сутки в 11—20-й дни исследования сопровождалось достоверным регрессом объема очага ИИ на 29,0%. Относительно исходного нейровизуализационного исследования к 20-му дню объем очага ИИ уменьшился у 29,8% пациентов 1-й группы, 78,6% больных 2-й и 85,1% — 3-й группы.

У больных с исходно тяжелым ИИ (более 14 баллов по NIHSS) при применении цитофлавина на 20-й день наблюдалось достоверное улучшение клинических и структурных показателей. При более длительной терапии цитофлавином — на протяжении 20 дней регресс очага ИИ у больных с тяжелым инсультом составил 29,4%, а при 10дневном курсе — 16,7%; к 20-му дню объем очага ИИ по данным нейровизуализации составил 7,1 и 11,1 мм³ соответственно.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости персонализированного лечения с отбором пациентов для назначения более длительных курсов комплексной энергокорригирующей терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М: МИА 2012; 288.
2. Румянцева С.А., Силина Е.В., Свищева С.П. Медицинские и организационные проблемы до- и постинсультной инвалидизации. Журн неврол и психиат (Инсульт) 2013; 111: 2: 9: 43—49.
3. Скворцова В.И., Иванова Г.Е. Организация реабилитационных мероприятий при церебральном инсульте. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями». Ярославль, 21—23.11.1011; 42—51.
4. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Иванова Г.Е. Становление системы оказания медицинской помощи больным с церебральным инсультом в РФ. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями». Ярославль, 21—23.11.1011; 13—32.
5. Румянцева С.А., Ступин В.А., Оганов Р.Г., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Теория и практика лечения больных с сосудистой коморбидностью. Клиническое руководство. М: Международная издательская группа «Медицинская книга» 2013; 360.
6. Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Алгоритмы и схемы терапии заболеваний, часто встречающихся в клинической практике. М: Международная издательская группа «Медицинская книга» 2012; 347.
7. Румянцева С.А., Ступин В.А., Оганов Р.Г., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Рациональная фармакотерапия при сосудистой патологии. Клинический практикум по лекарственной терапии. М: Международная издательская группа «Медицинская книга» 2014; 339.
8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия мозга. М: Медицина 2001; 328.
9. Силина Е.В. Закономерности течения свободнорадикальных процессов при критических состояниях (патофизиологические, диагностические и терапевтические аспекты): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М: РНИМУ им. Н.И. Пирогова 2012; 46.
10. Stanner S., Hughes J., Kelly C., Buttriss J. A review of the epidemiological evidence for the 'antioxidant hypothesis'. Public Health Nutr 2004; 407— 422.
11. Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б., Силина Е.В. Свободнорадикальные процессы и их коррекция при геморрагическом инсульте. Неврологический журнал 2007; 12: 5: 51—56.
12. Румянцева С.А., Федин А.И., Болевич С.Б., Силина Е.В., Васильев Ю.Д., Меньшова Н.И., Илюхина О.А. Влияние ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза на клиническую и морфологическую картину инфаркта мозга. Журн неврол и психиат 2010; 110: 8: 16—21.
13. Румянцева С.А., Федин А.И., Силина Е.В., Кузнецов О.Р., Елисеев Е.В. Клиническая эффективность и показатели оксидантного стресса при лечении цитофлавином больных инфарктом мозга. Неврологический журнал 2008; 5: 13: 44—47.
14. Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б., Меньшова Н.И. Закономерности течения свободнорадикальных процессов и прогноз ишемического и геморрагического инсульта. Журн неврол и психиат 2011; 111: 2: 36—42.
15. Силина Е.В., Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В., Комаров А.Н., Гомбоева Н.А., Болевич С.Б., Алексеенко Ю.В. Энергокоррекция при острой и хронической цереброваскулярной патологии. Журн неврол и психиат 2013; 10: 72—78.
16. Силина Е.В., Ступин В.А., Гахраманов Т.В., Хоконов М.А., Болевич С.Б., Меньшова Н.И., Синельникова Т.Г. Свободнорадикальные процессы у больных механической желтухой различного генеза и тяжести. Журн клин мед 2011; 89: 3: 57—63.
17. Силина Е.В., Ступин В.А., Собиров М.А., Болевич С.Б., Смирнова Г.О., Силуянов С.В., Мартиросов А.В., Меньшова Н.И. Свободнорадикальные процессы у больных с желудочно-кишечными кровотечениями. Хирургия 2011; 12: 64—70.
18. Ступин В.А., Михайлусов С.В., Хоконов М.А., Силина Е.В., Болевич С.Б., Балкизов З.З. Значение маркеров свободнорадикальных процессов при остром калькулезном холецистите. Российский кардиологический журнал 2011; 2: 88: 100—107.
19. Хоконов М.А., Силина Е.В., Ступин В.А., Гахраманов Т.В., Болевич С.Б., Меньшова Н.И., Синельникова Т.Г., Балкизов З.З. Свободнорадикальные процессы у больных с острым калькулезным холециститом. Хирургия 2011; 2: 58—64.
20. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антиоксидантов. Клиническая фармакология. Избранные лекции. М: ГЭОТАР-Медиа 2009; 602.
21. Halliwell B., Gutteridge J..М.С. Free Radicals in Biology and Medicine. 4th ed. Oxford: Oxford University Press 2007; 851.
22. Агафьина А. А., Коваленко А. А., Румянцева С.А., Скоромец А. А., Клочева Е.Б., Суслина З.А., Кухцевич И.А., Шоломов И.А., Белоногов М.А. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина у больных, перенесших ишемический инсульт, в раннем восстановительном периоде (многоцентровое рандомизированное исследование). Врач 2006; 1: 60—65.
23. Скоромец А.А., Танашян М.М., Румянцева С.А., Клочева Е.А., Коваленко С.А., Агафьина А.А., Стулин И.Д., Котов С.В., Шоломов И.А., Густов А.В. Астенический синдром у больных с церебральным атеросклерозом: подходы к терапии (многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование). Врач 2006; 14: 31—34.
24. Суслина З.А., Румянцева С.А., Танашян М.М., Скоромец А.А., Клочева Е.Г., Федин А.И., Коваленко А.Л., Силина Е.В., Шоломов И.И. Комплексная энергокоррекция хронической ишемии мозга. Журн неврол и психиат 2011; 111: 3: 25—30.
25. Суслина З.А., Румянцева С.А., Федин А.И., Танашян М.М., Скоромец А.А., Никитина В.В., Кравчук А.А., Клочева Е.Г., Залкорняев И.Г., Кухцевич И.И., Коваленко С.Н., Белоногов М.А., Шоломов И.И. Клиническая эффективность цитофлавина при дисциркуляторной энцефалопатии — хронической ишемии мозга (результаты многоцентрового рандомизированного исследования). Профилактическая и клиническая медицина 2005; 3: 7—14.

Комментарии