Оценка эффективности цитофлавина у больных в остром периоде ишемического инсульта

Опубликовано в журнале:
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2010

Член-корр. РАМН М.М. ОДИНАК¹, член-корр. РАМН В.И. СКВОРЦОВА², д.м.н., проф. И.А. ВОЗНЮК¹, д.м.н., проф. С.А. РУМЯНЦЕВА³, д.м.н., проф. Л.В. СТАХОВСКАЯ², д.м.н., проф. Е.Г. КЛОЧЕВА⁴, д.м.н., проф. Л.Б. НОВИКОВА⁵, к.м.н. С.Н. ЯНИШЕВСКИЙ1, к.м.н. С.Ю. ГОЛОХВАСТОВ¹, к.м.н. Н.В. ЦЫГАН

Efficacy of cytoflavin in patients in the acute phase of ischemic stroke
M.M. ODINAK, V.I. SKVORTSOVA, I.A. VOSNIUK, S.A. RUMIANTSEVA, L.V. STAKHOVSKAYA, E.G. KLOCHEVA, L.B. NOVIKOVA, S.N. YANISHEVSKY, S.YU. GOLOKHVASTOV, N.V. TSYGAN

¹Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург; ²Российский государственный медицинский университет, Москва; ³Городская клиническая больница №15 им. О.М. Филатова, Москва; ⁴Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова; ⁵Больница скорой медицинской помощи, Уфа

Представлены результаты многоцентрового исследования эффективности цитофлавина в лечении пациентов с острым ишемическим инсультом. Обследованы 70 больных (41 — в основной группе, 29 — в группе контроля). Всем пациентам назначалась базисная терапия, направленная на коррекцию системной гемодинамики, реологических свойств крови, профилактику осложнений инсульта. Пациенты основной группы получали цитофлавин по следующей схеме: с 1-го по 10-й день — внутривенно капельно по 20 мл (на 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида) 2 раза в день; с 11-го по 35-й день — внутрь по 850 мг 2 раза в день. Оценивались динамика восстановления нарушенных функций по шкалам NIHSS, Рэнкина, индексу Бартель; динамика объема очага ишемического повреждения мозга по данным магнитно-резонансной томографии (Т1-, Т2-, диффузионно-взвешенные изображения). Результаты исследования по пациентам группы контроля были дополнены данными литературы о 306 пациентах с полной клинической оценкой состояния в динамике и о 40, получивших полноценное МРТ-обследование. Выявлена тенденция к более полному сохранению вещества мозга в остром периоде инсульта на фоне применения цитофлавина. Применение цитофлавина способствовало уменьшению неврологического дефицита и увеличению способности пациентов к самообслуживанию, что связано с меньшим конечным объемом поражения мозга.

Ключевые слова: ишемический инсульт, объем инфаркта мозга, магнитно-резонансная томография, цитофлавин, антиоксидант.

We present the results of a multicenter study on efficacy of cytoflavin in the treatment of patients with acute ischemic stroke. Seventy patients (41 of the main group and 29 of the control group) were enrolled in the study. All patients received basic therapy aimed at improving systemic hemodynamics, rheological blood properties and at the prevention of stroke complications. Patients of the main group were treated with cytoflavin as follows: days 1—10 — 20 ml (in 400 ml of the 0,9% NaCl solution) twice a day intravenously in drops; days 11—35 — 850 mg twice a day. We assessed the dynamics of restoration of lost functions (NIHSS, the Rankin scale, the Barthel index) and volumes of ischemic lesion (MRI T1-, T2-, diffusion-weighted images). Results of the study on patients of the control group were supplemented with literature data about 306 patients studied using clinical scales and 40 patients studied with MRI. We revealed a trend towards an effect of cytoflavin on the preservation of brain matter in the acute phase of stroke. Cytoflavin reduced the neurological deficit and improved activities of daily living in patients that may be explained by the less brain damage.

Key words: ischemic stroke, brain infarction volume, magnetic resonance tomography, cytoflavin, antioxidant.

Оценка эффективности лечения ишемического инсульта требует учета концепции гетерогенности поражения мозгового вещества при инсульте, а именно закономерностей формирования областей поражения мозга — «ядерной» зоны ишемии и «ишемической полутени» (пенумбры) [1—3, 5, 6, 8, 10, 16, 21]. Степень обратимости повреждения и динамика морфологических потерь в период «доформирования» очага инфаркта всецело определяют важнейшие клинические параметры — выживаемость и глубину неврологических расстройств. Благодаря фундаментальным исследованиям известно, что длительность существования зоны пенумбры индивидуальна, однако в любом случае она колеблется в пределах нескольких часов, рассматриваемых сегодня, как время для наиболее эффективного терапевтического воздействия [4—6, 8—10, 16, 18, 23, 25]. Современные исследования позволяют считать, что защита мозгового вещества, используемая в период «терапевтического окна» и учитывающая центральные звенья патогенеза гипоксического повреждения, может быть эффективной [3, 5, 8, 11, 14, 15, 19, 24, 25]. Важно применять ее у лиц с имеющейся пенумброй. Однако на окончательный объем мозгового инфаркта существенно влияет ряд патогенетических факторов: стабилизация ключевого индивидуального фактора патогенеза; наличие перманентной тромбоэмболии в пораженном бассейне; эффективность коллатеральной системы кровоснабжения; достаточность перфузионного давления и срок возобновления кровотока в бассейне пораженной мозговой артерии; устойчивость мозговой ткани к ишемии.

В настоящее время встречаются работы, посвященные оценке размеров пенумбры при инсульте, в которых проводятся попытки прогнозирования исходов по фактам обнаруженного несоответствия объемов обратимо и необратимо поврежденной ткани и степени реставрации кровотока. В целом, по данным литературы, феномен реперфузии встречается у 40% пациентов, значимый объем «ишемической полутени» в пределах первых 9 ч заболевания наблюдается почти в 50% случаев [9, 11, 13, 16, 17, 19, 20]. Таким образом, имеется достаточно оснований для поиска средств, повышающих толерантность мозга к острой ишемии и вторичным повреждениям при реперфузии.

Фармакокинетика антигипоксантов и антиоксидантов направлена на повышение резистентности церебральных структур к гипоксии при критических состояниях [5, 7, 22, 24]. В последние годы российскими фармакологами синтезирован комплексный антиоксидант — цитофлавин. Он представляет собой комплексную субстратную композицию из 2 метаболитов — янтарной кислоты в виде Na,Nметилглюкаммония сукцината и рибоксина, а также 2 коферментов — рибофлавина (В2) и никотинамида (РР). Являясь метаболическим корректором, энергопротектором, антиоксидантом и антигипоксантом, цитофлавин оказывает выраженное противоишемическое действие, снижает интенсивность свободнорадикального перекисного окисления липидов, стимулирует систему антиоксидантной защиты, оказывая положительный эффект на процессы энергообразования в клетке [12, 15]. Все компоненты цитофлавина являются естественными метаболитами организма.

К настоящему моменту проведен ряд исследований эффективности и безопасности как ампулированной, так и таблетированной форм цитофлавина (пилотные, многоцентровые плацебо-контролируемые), в том числе при острой и хронической неврологической патологии, в результате которых препарат доказал свою высокую эффективность. Однако рандомизированных исследований влияния цитофлавина на область формирующегося ишемического инфаркта мозга не было. Целью настоящего исследования стала оценка влияния терапии цитофлавином на формирование очага ишемического повреждения в остром периоде полушарного инсульта.

Целью настоящего исследования стала оценка влияния терапии цитофлавином на формирование очага ишемического повреждения в остром периоде полушарного инсульта.

Материал и методы

Проведено открытое пострегистрационное рандомизированное клинико-инструментальное пилотное исследование (фаза IV) ступенчатой схемы применения цитофлавина в составе базисной терапии у больных в остром периоде ишемического инсульта в бассейне средней мозговой артерии (СМА) — CYTFishin. Исследование включало в себя клиническое наблюдение и нейровизуализацию в динамике с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Исследование проводилось в России в 2008—2009 гг. на базе 5 клинических центров.

В исследование CYTFishin были включены 70 больных. Пациенты с быстрым регрессом симптомов инсульта, ишемическим поражением мозга вне полушарий, кровоизлияниями любой локализации, онкологическим процессом, алкоголизмом, наркоманией или с соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации в исследование не включались. Исключалось использование других антиоксидантных или ноотропных препаратов (актовегин, инстенон, фенотропил, пирацетам, кортексин, церебролизин, мексидол, семакс и др.).

Пациенты, соответствовавшие критериям включения, были разделены на 2 группы; рандомизация проводилась методом случайных конвертов. Основную группу «CYTO», получавшую базисную терапию и цитофлавин, составил 41 больной, 22 мужчины и 19 женщин (средний возраст — 64,4±9,0 года). В состав контрольной группы «CONTROL» вошли 29 пациентов, 14 мужчин и 15 женщин (средний возраст — 66,6±9,8 года), получавших только базисную терапию. Пациенты в обеих группах исследования (CONTROL, CYTO) были сопоставимы. В 1-е сутки острой церебральной ишемии степень неврологического дефицита по шкале NIHSS в группах CYTO и CONTROL составила 9,6±4,8 и 9,5±4,8 балла соответственно, что подтверждает однородность групп по тяжести заболевания в дебюте инсульта.

Всем пациентам проводилась базисная терапия, направленная на коррекцию системной гемодинамики, реологических свойств крови, профилактику осложнений инсульта.

В группе CYTO больные получали цитофлавин по схеме: 1—10-й день — внутривенно капельно по 20 мл на 400 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия 2 раза в день; 11—35-й день — внутрь по 2 таблетки по 425 мг 2 раза в день за полчаса до еды, не разжевывая, запивая 100 мл воды, вечерний прием не позднее 18 ч.

Клиническое обследование больных протоколировалось в 5 контрольных точках: на 1-е сутки при поступлении в стационар; на 4—6-е сутки — после завершения острейшего периода инсульта; на 10—11-е и 21—24-е сутки во время острого периода заболевания; на 35—37-е сутки — после завершения острого периода инсульта. Клиническое обследование включало неврологический осмотр с оценкой неврологического дефицита по шкале инсульта NIHSS; оценку способности пациентов к самообслуживанию и повседневной деятельности по индексу Бартель и шкале Рэнкина; оценку когнитивных функций по краткой шкале оценки психического статуса MMSE. Анализ выживаемости пациентов выполнялся на 35—37-е сутки после дебюта заболевания.

МРТ головного мозга выполнялась в 1-е сутки инсульта, после завершения острейшего периода — на 4—6-е сутки, в конце острого периода инсульта — на 30—35-е сутки после дебюта заболевания. Протокол томографического исследования включал получение Т2- и Т1взвешенных и диффузионно-взвешенных изображений в аксиальной, сагиттальной и коронарной плоскостях. По данным диффузионно-взвешенных изображений с фактором диффузионного взвешивания b=1000 подтверждали факт острой ишемии и производили расчет объема предполагаемого «необратимого» повреждения нервной ткани — ядра инфаркта мозга. Объем сформировавшегося ишемического очага и конечный объем инфаркта рассчитывали по данным Т2-взвешенных изображений в аксиальной плоскости [11].

Порядок расчета объема патологических изменений включал выделение зон интереса и расчет площади патологических изменений на каждом срезе с помощью встроенного в программное обеспечение алгоритма и последующее суммирование рассчитанных площадей по всем срезам. Полученную сумму площадей умножали на постоянную величину для всех протоколов МРТ — 0,65 см, представлявшую собой результат сложения толщины томографического среза — 0,5 см и межсрезового расстояния — 0,15 см.

Из пациентов групп CYTO и CONTROL с учетом величины мозгового инфаркта по данным МРТ были сформированы дополнительные группы: CYTO-MR (n=10), CONTROL-MR (n=13), CYTO-MR-2 (n=7), CONTROLMR-2 (n=9) (см. таблицу).

Группы пациентов в исследовании CYTFishin

Учитывая малое количество больных в группах клинического и томографического контроля, ограничивающее возможность качественного статистического анализа, также был проведен вторичный анализ данных литературы с целью выявления исследований со схожими целями и дизайном. Таким образом, были изучены 35 отечественных и зарубежных публикаций за 1995—2008 гг., содержавших информацию о результатах клиникоинструментального обследования пациентов с ишемическим инсультом. Дизайну исследования CYTFishin по степени неврологического дефицита в 1-е сутки инсульта в наибольшей степени соответствовали пациенты из контрольной группы исследования W. Clark и соавт. [20], которая в нашем исследовании была определена как группа ANAMCONTROL. В нее вошли 306 больных, 190 мужчин и 116 женщин (средний возраст — 65±11 лет), со средним неврологическим дефицитом по NIHSS в дебюте инсульта 11±5 баллов. Сравнительный анализ характеристик пациентов между группами ANAMCONTROL и CYTO по основным признакам (возраст, пол, оценка по шкале NIHSS) в 1-е сутки после дебюта инсульта достоверных различий не выявил (p>0,1), что позволило считать их сопоставимыми. Дизайн МРТ-исследования позволил остановиться на исследовании S. Warach и соавт. [24]. В работе имелись данные, отражавшие результаты МРТисследования в требуемых режимах у пациентов контрольной группы, которые были использованы нами в качестве группы ANAMCONTROL-MR. В нее вошли 40 больных, 19 мужчин и 21 женщина (средний возраст — 72,1±1,9 года), неврологический дефицит по NIHSS в 1-е сутки инсульта — 12,7±0,9 балла. Сравнительный анализ характеристик пациентов между группами ANAMCONTROL-MR и CYTO-MR достоверных различий не выявил.

В ходе статистического анализа результатов исследования применялись следующие методы: проверка гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку, из одной и той же популяции на основе построения таблиц наблюдаемых частот с применением критерия χ² Пирсона; сравнение независимых групп по количественному признаку при помощи параметрического t-критерия Стьюдента; корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции. При сравнении результатов исследования с группами «исторического» контроля использование непараметрических критериев было затруднено в связи с тем, что при описании результатов обследования пациентов этих групп в литературе во всех случаях были представлены только средние значения и стандартные отклонения показателей. Степень изменения изучавшихся показателей (от значения А к значению Б) оценивалась как их относительная динамика — (А–Б)×100%/А.

Результаты

В качестве наиболее демонстративных параметров восстановления были оценены доли больных с неврологическим дефицитом менее 2 баллов по NIHSS, более 90 баллов по индексу Бартель и менее 2 баллов по шкале Рэнкина в каждой группе наблюдения. Частота благоприятных клинических исходов к концу острого периода, оцениваемая по индексу Бартель и по шкале Рэнкина, не имела достоверных различий в обеих группах. Шкала NIHSS оказалась более чувствительной. Значимое восстановление нарушенных функций с неврологическим дефицитом менее 2 баллов к концу острого периода достоверно чаще (p<0,05) отмечалось у больных в группе CYTO — 35,3% (n=14) наблюдений, в группе CONTROL такой уровень восстановления был зарегистрирован только в 29,4% (n=8) случаев.

Учитывая выявленную тенденцию к более значимому уменьшению неврологического дефицита по шкале NIHSS на фоне лечения цитофлавином, был проведен анализ с использованием «исторического» контроля. Сравнительный анализ между группами CONTROL и ANAMCONTROL подтвердил выявленную тенденцию к более полному восстановлению неврологического дефицита у больных, получавших лечение цитофлавином. Обнаружена достоверно бльшая доля больных с неврологическим дефицитом менее 2 баллов по NIHSS в конце острого периода инсульта у пациентов группы CYTO (35,3%) против 26,2% (n=80) наблюдений в группе ANAMCONTROL (p

Полученные результаты показали, что применение цитофлавина для лечения пациентов с ишемическим инсультом по предложенной схеме способствует более высокой степени восстановления неврологических функций и увеличению способности пациентов к самообслуживанию к концу острого периода заболевания.

Результаты инструментального обследования были получены у 17 больных из основной группы и у 15 больных из контрольной группы. Однако в контрольной группе в 1 случае произошел летальный исход до проведения второго МРТ-исследования, у 8 пациентов выявлены лакунарные инсульты (с объемом инфаркта мозга менее 1,5 см³). Учитывая отсутствие динамики морфологического дефекта мозга при лакунарных инсультах, для сравнительного анализа изменения объемов по данным МРТ были использованы данные 10 больных из основной группы (CYTO-MR) и 13 больных из контрольной группы (CONTROL-MR). Больные обеих подгрупп были сопоставимы по исходным параметрам; достоверных различий между группами по возрасту, глубине неврологического дефицита по NIHSS и объему поражения вещества мозга по данным МРТ не было. Средний возраст пациентов группы CYTO-MR (8 мужчин, 2 женщины) составил 70,1±2,9 года, группы CONTROL-MR (7 мужчин, 6 женщин) — 65,1±10,2 года. Неврологический дефицит в 1-е сутки инсульта в группах CYTO-MR и CONTROL-MR составил 11,7±5,7 и 9,6±4,2 балла, объем патологических изменений по данным диффузионно-взвешенных изображений в 1-е сутки инсульта был 18,9±21,7 и 25,5±22,7 см³ соответственно.

Общая оценка динамики изменений объемов поражения мозговой ткани на протяжении всего острого периода заболевания позволяет говорить о ряде закономерностей: с 1-х суток до конца острейшего периода (4—6-е сутки) всегда наблюдалось возрастание объема повреждения; в дальнейшем, при позитивном клиническом течении заболевания, объем области инфаркта прекращал увеличиваться, а в части случаев уменьшался к концу острого периода (30—35-е сутки); при негативном клиническом течении объем очага повреждения продолжал увеличиваться и в более поздние сроки — с 6 до 35 суток.

При сравнительном анализе изменения объемов инфаркта мозга к концу острейшего периода (4—6-е сутки) в группах CYTO-MR и CONTROL-MR была выявлена большая сохранность вещества головного мозга в группе больных, получавших цитофлавин. Так, возрастание объема инфаркта от начального к конечному в группе CYTOMR составляло 4,6±20,0 см³ (82,7±234,3%), а в группе CONTROL-MR — в 2 раза больше и достигало 9,4±48,7 см³ (85,48±210,63%). Данная тенденция из-за малочисленности группы контроля не позволяла говорить о достоверности различий (p>0,1).

Более показательными явились результаты сравнительного анализа данных МРТ к концу острого периода заболевания (30—35-е сутки), которые подтвердили лучшую сохранность мозгового вещества при использовании цитофлавина (рис. 2). Достоверное (p3, а в группе CONTROL-MR — только на 0,12±40,4 см³.

Рис. 2. Примеры изменения области ишемического повреждения в основной и контрольной группах по данным МРТ.

Рис. 2.I: Больной Б., 51 год, основная группа (CYTO-MR): а — диффузионно-взвешенное изображение в 1-е сутки ишемического инсульта (NIHSS — 10 баллов); б — диффузионно-взвешенное изображение на 3-и сутки заболевания (NIHSS — 6 баллов); в — Т2-взвешенное изображение на 32-е сутки заболевания (NIHSS — 2 балла). Выделена область ишемического повреждения в правом полушарии. Конечная область инфаркта существенно уменьшилась по сравнению со второй точкой.

Рис. 2.II: Больной В., 60 лет, группа контроля (CONTROL-MR): а — диффузионно-взвешенное изображение в 1-е сутки ишемического инсульта (NIHSS — 15 баллов); б — диффузионно-взвешенное изображение на 5-е сутки заболевания (NIHSS — 12 баллов); в — Т2-взвешенное изображение на 26-е сутки заболевания (NIHSS — 12 баллов). Выделена область ишемического повреждения в правом полушарии. Конечная область инфаркта возросла по отношению к области первичного повреждения.

Рис. 2.III: Больной Ш., 52 года, основная группа (CYTO-MR): а — диффузионно-взвешенное изображение в 1-е сутки ишемического инсульта (NIHSS — 20 баллов); б — Т2-взвешенное изображение на 5-е сутки заболевания (NIHSS — 7 баллов); в — Т2-взвешенное изображение на 30-е сутки заболевания (NIHSS — 1 балл). Выделена область ишемического повреждения в левом полушарии. Конечная область инфаркта уменьшилась по отношению к области первичного повреждения.

Полученные результаты позволяют предполагать, что применение цитофлавина способствует уменьшению объема патологических изменений вещества мозга, при этом воздействие препарата наиболее выражено после завершения острейшей фазы инсульта (после 4—6-х суток), по-видимому, на фоне реализации демаркационных явлений, в фазе стабилизации параметров системной гемодинамики и возобновления процессов цереброваскулярной ауторегуляции в регионе повреждения.

Прирост конечного объема инфаркта мозга по сравнению с 1-ми сутками заболевания в группе CYTO-MR-2 составил 7,2±26,0 см³ (112,12±295,98%), а в группе CONTROL-MR-2 — 13,3±62,4 см³ (71,8±241,0%) (p>0,1). Оценка динамики во втором изучаемом периоде (после 4—6-х суток) позволила выявить сокращение объема повреждения в группе CYTO-MR-2 на 16,7±7,4 см³, а в группе CONTROL-MR-2 — на 1,9±51,9 см³.

Учитывая выявленную тенденцию к большему уменьшению объема патологических изменений после завершения острейшего периода инсульта у пациентов группы CYTO-MR-2, а также малое количество больных в контрольной группе CONTROL-MR-2, ограничивавшее возможность выявления достоверных различий, возникла необходимость в сравнении полученных результатов с группой «исторического» контроля.

Использование для сравнительного анализа группы ANAMCONTROL-MR позволило подтвердить полученные данные о позитивном влиянии цитофлавина на зону ишемического повреждения в остром периоде инсульта. По оценке возрастания объема инфаркта мозга от 1-х суток заболевания к концу острого периода существенно лучше были результаты среди пациентов группы CYTO-MR — прирост составил 4,66±20,01 см³ (82,76±234,30%), при этом в группе ANAMCONTROL-MR — инфаркт возрос на 18,9±7,0 см³ (40,0±180,2%).

К концу острого периода заболевания также наблюдалось положительное влияние лечения цитофлавином. Величина уменьшения объема патологических изменений в промежутке между 6-ми и 30-ми сутками в группе CYTO-MR составила 10,9±9,7 см³ против 6,9±2,8 см³ в группе ANAMCONTROL-MR.

По результатам обследования пациентов группы CYTO-MR была установлена высокая степень корреляции, отражающая зависимость клинического исхода от динамики объемов ишемического повреждения головного мозга — положительная сильная (τ=0,71, p<0,02) корреляция между сокращением объема патологических изменений мозга к концу острого периода по сравнению с данным диффузионно-взвешенных изображений на 4—6-е сутки и относительной положительной динамикой неврологического дефицита по NIHSS к концу острого периода инсульта. При анализе результатов обследования пациентов группы CONTROL-MR достоверная корреляция между клиническим исходом и динамикой объема ишемического повреждения головного мозга отсутствовала.

За время исследования данных о каких-либо побочных эффектах цитофлавина при его применении по предложенной схеме получено не было.

В ходе исследования были исключены по 4 больных в каждой группе. Летальный исход отмечался в группе CYTO в 1 (2%) случае, в 2 случаях больные отказались от продолжения участия в исследовании, 1 больной был исключен из-за геморрагической трансформации инфаркта мозга. В группе CONTROL во всех случаях причиной исключения явился летальный исход — у 4 (14%) больных.

Таким образом, проведенное исследование CYTFishin позволило предположить, что применение цитофлавина способствовало достоверно большему сохранению объема мозговой ткани в перифокальной зоне инфаркта во временном интервале от 4—6-х до 30-х суток, т.е. после завершения острейшего периода инсульта и до конца острого периода. Наибольшая эффективность препарата проявлялась в подостром периоде после завершения острейшей фазы инсульта. Сохранение мозгового вещества на фоне применения цитофлавина способствовало эффективному снижению неврологического дефицита и увеличению способности пациентов к самообслуживанию к концу острого периода инсульта (35—37-е сутки). Уменьшение объема патологических изменений мозга после завершения острейшего периода инсульта при применении цитофлавина определяло повышение вероятности лучшего восстановления нарушенных функций.

За время исследования не было получено данных о каких-либо побочных эффектах цитофлавина при его применении по исследовавшейся схеме. Эффективность и безопасность применения цитофлавина оценивались врачами и больными как хорошая (4 балла по 5-бальной шкале).

Литература
1. Верещагин Н.В., Пирадов М.А. Принципы ведения и лечения больных в острейшем периоде инсульта. Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. Орел 1997; 3—11.
2. Виберс Д., Фейгин В., Браун Р. Инсульт. Клиническое руководство. Пер. с англ. 2-е изд. М: БИНОМ 2005; 608.
3. Виленский Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. Ст- Петербург: Фолинат 2005; 288.
4. Вознюк И.А., Голохвастов С.Ю., Фокин В.А. и др. Нарушения цере- брального кровотока и перфузионные расстройства в остром периоде ишемического инсульта. Инсульт (приложение к журн неврол и пси- хиат) 2007; Спец выпуск: 242—243.
5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001; 327.
6. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. З.А. Сусли- ной, М.А. Пирадова. М: МЕДпресс-информ 2008; 283.
7. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии. Нейрохимия 1989; 8: 1: 124—143.
8. Одинак М., Вознюк И., Янишевский С. Инсульт. Ишемическая полу- тень. Вопросы патогенеза, патоморфологии и защиты обратимого повреждения головного мозга. Ст-Петербург: ВМедА 2004; 48.
9. Одинак М.М., Вознюк И.А., Голохвастов С.Ю. и др. Мониторинг пер- фузионных нарушений в острейшую стадию ишемического инсульта. Вестн Рос Воен-мед акад 2005; 2: 25—30.
10. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Инсульт. Вопросы этио- логии, патогенеза. Алгоритмы диагностики и терапии. Ст-Петербург: ВМедА 2005; 192.
11. Одинак М.М., Труфанов Г.Е., Вознюк И.А. и др. Способ прогноза объе- ма патологических изменений вещества головного мозга на основа- нии максимального значения площади патологических изменений на аксиальных срезах по данным магнитно-резонансной томогра- фии. Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клиниче- ской практике. Ст-Петербург: ВМедА 2008; 94—95.
12. Румянцева С.А., Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Кетлинская О.С. Эф- фективность цитофлавина в терапии острого нарушения мозгового кровообращения (плацебо-контролируемые исследования). Вестн СПбГМА им. И.И. Мечникова: научно-практ журн 2004; 3: 97—98.
13. Скворцова В.И. Реперфузионная терапия ишемического инсульта. Consilium medicum 2004; 6: 8: 610—614.
14. Труфанов Г.Е., Одинак М.М., Фокин В.А. Магнитно-резонансная то- мография в диагностике ишемического инсульта. Ст-Петербург: ЭЛБИ-СПб 2008; 271.
15. Федин А.И., Румянцева С.А. Современные подходы к энергокорриги- рующей терапии гипоксических поражений мозга. Consilium medicum 2007; 9: 8: 104—105.
16. Хейсс В.Д. Исследование пенумбры как основной мишени при тера- пии ишемического инсульта. Журн неврол и психиат (приложение «Инсульт») 2003; 9: 11—13.
17. Albers G.W., Thijs V.N., Wechsler L. et al. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion: the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study. Ann Neurol 2006; 60: 508—517.
18. Baron J.-C. Mapping the ischemic penumbra with PET: a new approach. Brain 2001; 124: 2—4.
19. Bogousslavsky J., Freitas G., Heiss W.-D., Hennerici M. Imaging in stroke. Remrdica Publishing Ltd 2003; 216.
20. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W. et al. Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator (Alteplase) for Ischemic Stroke 3 to 5 Hours After Symptom Onset. The ATLANTIS Study. J Am Med Association 1999; 282: 21: 2019—2026.
21. Fisher M., Takano K. The penumbra, therapeutic time window and acute ischemic stroke. Baillieres Clin Neurol 1995; 4: 2: 279—295.
22. Glavind J. Antioxidants in animal tissue. Acta Chem Scand 1963; 17: 13: 1635—1640.
23. Kiessling M., Hossmann K.-A. Focal cerebral ischemia: molecular mechanisms and new therapeutic strategies. Brain Pathol 1994; 4: 21—22.
24. Warach S., Pettigrew L.C., Dashe J.F. et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators. Ann Neurol 2000; 48: 5: 713—722.
25. Zivin J.A. Factors determining the therapeutic window for stroke. Neurol 1998; 50: 6: 599—603.

Комментарии