Эффективность нейрометаболического протектора Цитофлавина при инфарктах мозга

А.И.Федин¹, С.А.Румянцева², М. А. Пирадов³, А. А. Скоромец⁴, В.А.Парфенов⁵, Е.Г. Клочева⁶, И.И. Шоломов7, И.И. Кухцевич⁸, И.Г.Золкорняев⁸, М.А. Белоногов⁹

Российский государственный медицинский университет¹ (Москва);
Московская городская клиническая больница № 15²;
НИИ неврологии РАМН³ (Москва);
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им .акад.И. П. Павлова⁴; Московская городская клиническая больница №61⁵;
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова⁶;
Саратовский государственный медицинский университет⁷;
Пензенский государственный институт усовершенствования врачей⁸;
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ (Москва) ⁹

Эпидемиологическую и демографическую ситуацию в мире по цереброваскулярной патологии характеризует повсеместная распространенность этой патологии, "постарение" населения и увеличение прогрессирующих цереброваскулярных заболеваний, их "омоложение", в связи с ростом экстремальных факторов и воздействий [6].

В России регистрируется более 450000 инсультов ежегодно. В большинстве развитых странах он занимает 2-3 место в структуре общей смертности (в России - второе место после кардиоваскулярных заболеваний), а также первое место как причина стойкой утраты трудоспособности [2, 3, 7].

Летальность от острого нарушения мозгового кровообращения, в структуре общей смертности населения в мире, составляет 4,7 млн. человек в год, а ранняя (30-дневная) - 35%, при этом, в течение года умирает ~50% больных, т.е. каждый второй заболевший. Показатели смертности за последние 15 лет увеличились на 18%, достигнув 280 человек на 100 тыс. населения. Среди выживших больных 75-80 % становятся инвалидами, 1/3 из них полностью зависит от помощи окружающих, нуждаясь в длительной дорогостоящей реабилитации [2,5].

Инсульт является основной причиной инвалидизации населения, только 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе, а стоимость расходов на социальную реабилитацию и восстановительное лечение одного больного составляет от 55 до 73 тыс. долларов в год [3,4].

Патогенез поражения церебральных структур при сосудистых ишемических поражениях головного мозга однотипен, несмотря на многообразие причин, их вызывающих. В результате острого нарушения регионарного церебрального и системного кровотока, его микроциркуляции и снижения уровня кислорода в крови, притекающей к мозгу, происходит деструкция клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, с изменением структур мембран эндотелиоцитов, выстилающих капиллярное русло и их просвета за счет нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений. Результатом этих гипоксическо-ишемических расстройств является развитие первичной и прогрессирование вторичной церебральной ишемии, формирование лакунарных инфарктов и увеличение зон ишемических полутеней с сосудистыми поражениями мозга [2,3].

Наиболее быстрым альтернативаным путем коррекции тканевой гипоксии является сукцинатоксидазное окисление, которое достигается через повышение активности сукцинатдегидрогеназы и улучшение проникновения экзогенного сукцината в митохондрии клетки [5].

Препарат "Цитофлавин" производства НТФФ "Полисан" - комплексный цитопротектор, состоящий из естественных метаболитов организма и витаминов, содержащий янтарную кислоту (10%), инозин (2%) никотинамид (1%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты, снижая выброс нейротрансмиттеров в условиях ишемии.

В биофармацевтических исследованиях [1] установлено, что цитофлавин улучшает окислительный метаболизм в условиях ишемии, препятствуя резкому снижению уровня АТФ, стимулирует активность аденилатциклазы, что позволяет осуществлять анаэробный метаболизм глюкозы без образования лактата. Препарат активизирует внутриклеточный синтез нуклеиновых кислот, сохраняя аппарат рибосом, ферментативные процессы цикла Кребса, способствует утилизации глюкозы, синтезу и внутриклеточному накоплению аденозинтрифосфата (АТФ) и других макроэргов; обладает антигипоксическими свойствами, улучшает оксигенацию крови, ограничивает зону ишемического повреждения и стимулирует репаративные процессы.

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности применения цитофлавина, в качестве метаболического нейропротектора, в терапии больных ишемическим инсультом в остром периоде при поступлении в клинику вне периода терапевтического окна впервые 6-24 часа от начала развития заболевания.

Предрандомизационное мониторирование поступления больных с диагнозом "инсульт" в неврологические клиники Санкт-Петербурга показало, что среднее время госпитализации подавляющего большинства пациентов приходится на срок от 12-ти и более часов от начала развития инсульта. В связи с этим, мы сочли необходимым разработать тактику эффективной терапии ишемического инсульта при госпитализации в период позднее "терапевтического окна" в срок 6-24 часа от начала развития заболевания.

Материалы и методы. В работе представлено двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование препарата цитофлавин у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения в трехнедельный период от момента развития заболевания.

Предварительный отбор пациентов по первичным критериям: "срок от начала развития инфаркта мозга + возраст" осуществляли на предрандомизационном догоспитальном этапе усилиями нейрореаниматологов бригад специализированной скорой помощи. В приемном отделении неврологических клиник проводился клинический осмотр и окончательная постановка диагноза с помощью методов нейровизуализации (МРТ и/или КТ). Включение пациентов в исследование проводилось с учетом этических норм после тщательной оценки соответствия пунктам критериев включения по протоколу испытания.

Препарат/плацебо, вводился 2 раза в сутки внутривенно капельно на 400 мл 5% раствора глюкозы (медленно в объеме 10 мл в течение 10 суток) на фоне базисной терапии. Набор средств базисной терапии включал в себя введение инфузионных растворов с целью увеличения ОЦК, улучшения микроциркуляции, коррекции водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния. Стандартная терапия, включавшая введение реополиглюкина для стабилизации реологических свойств крови и прием Тромбо АС в качестве тромбоциторного реопротектора.

В процессе лечения и наблюдения проводилось общепринятое обследование. Методической основой исследования служила стандартизованная психометрическая шкала MMSE. Неврологический статус (шкала NIH); нейропсихологическое тестирование и оценка уровня социальной адаптации (инвалидизации) по шкале Бартеля проводились по стандартным методикам [8].

Оценку эффективности препарата проводили, после статистической обработки регистрационных карт, с учетом "твердых точек": летальности больных и неврологического статуса пациентов на 21 и 120 сутки от начала развития инсульта. Полученные в ходе клинического исследования результаты были обработаны на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы "STATISTICA for Windows (версия 5).

По завершении протокола клинического исследования больные были разделены на две группы: первая - пациенты, получавшие терапию цитофлавином (300 пациентов) и вторая, больные, получавшие плацебо+базисную терапию (300 пациентов).

Результаты исследования. Проведено обследование и лечение 600 больных с ишемическим полушарным инсультом: из них мужчин - 295; женщин - 305, возраст пациентов от 45 до 60 лет (табл.1-3). Учитывался анамнез заболевания пациента, анализировалась медицинская документация догоспитального этапа, результаты объективного осмотра при поступлении в клинику: данные соматического и неврологического статуса, результаты клинического и параклинического тестирования (анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, ЭКГ, данные рентгенологического исследования, ЭЭГ, данные ультразвуковой допплерографии).

Таблица 1. Возрастной состав наблюдаемых больных

Таблица 2. Сроки начала терапии больных

Таблица 3. Гендерная характеристика наблюдаемых больных

Количество больных с расстройством сознания и степенью тяжести очагового неврологического дефицита было сходным, свидетельствуя о репрезентативности исследования. Наибольшую группу больных составили пациенты, поступившие в стационар в период от 12-ти до 24-х часов с момента возникновения острого нарушения мозгового кровообращения.

Анализ данных подтверждает одинаковую локализацию острого нарушения мозгового кровообращения в двух группах больных, (преимущественно в системах правых и левых средних мозговых артерий), а сравнительный анализ тяжести заболевания и сроков начала терапии говорит об их идентичности (табл.4,5).

Таблица 4. Тяжесть клинического синдрома больных при поступлении

Таблица 5. Локализация ишемического инсульта у больных при поступлении

Проведенные клинические исследования показали, что при назначении цитофлавина на фоне базисной терапии в период от 6 до 24 часов от начала развития острого нарушения мозгового кровообращения, летальность больных в группе в период наблюдения до 120 суток достоверно снижается в 1,9 раза по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо-терапию (табл.6).

Таблица 6. Длительность пребывания в стационаре и летальность больных в зависимости от периода течения заболевания

Детальное исследование показало, что при назначении цитофлавина в ранние сроки в период 6-12 часов от начала развития инсульта, но позднее "терапевтического окна", на фоне базисной терапии препарат достоверно снижает в 2,4 раза трехнедельную летальность (с 11,7% до 4,8%), по сравнению с плацебо. При более позднем назначении цитофлавина в период 12-24 часов от начала развития инсульта, летальность в группе пациентов также снижается в 1,8 раза (с 17,1% до 9,6%) (табл.7).

Таблица 7. Летальность пациентов в наблюдаемых группах, в зависимости от времени госпитализации

Установлено, что при назначении препарата в период от 6 до 12-ти часов от начала развития инсульта, цитофлавин снижает летальность в группе больных не только в остром, но и в раннем восстановительном периоде в 2.0 раза в сравнении с группой больных, получавших плацебо+базисную терапию. В то время как при "позднем" назначении препарата в период 12 до 24-х часов от начала развития инсульта, летальность больных в раннем восстановительном периоде до 120 суток снизилась только в 1,7 раза, по сравнению с группой, получавших плацебо+ базисную терапию (табл. 7).

В процессе лечения у больных, получавших цитофлавин (к 21 суткам от начала лечения), наблюдалась положительная динамика неврологической очаговой симптоматики в обеих группах, однако достоверные различия отмечались только в отдаленном периоде на 120 сутки от начала развития инсульта (табл. 8,9).

Таблица 8. Динамика неврологического статуса по шкале NIH

Таблица 9. Динамика параметров ЭЭГ у больных с признаками отека головного мозга

В ходе клинического исследования было установлено значительное уменьшение числа больных с наиболее тяжелыми формами поражения нервной системы (афатическими расстройствами, дизартрией, гемигипестезией) в группе с проведением терапии цитофлавином, в сравнении с группой больных, получавших плацебо-терапию.

Таким образом, установлен выраженный клинический эффект при включении метаболического цитопротектора цитофлавина в терапию, что проявилось уменьшением летальных исходов, сокращением периода госпитализации, а также более быстрым восстановлением сознания неврологического статуса. Наиболее эффективной оказалась терапия цитофлавином при начале лечения в период от 6-ти до 12-ти часов от момента возникновения острого нарушения мозгового кровообращения.

Введение цитофлавина пациентам с острым нарушением мозгового кровообращения вызывало, в отличие от введения плацебо+базисной терапии, выраженные сдвиги биоэлектрической активности головного мозга. На ЭЭГ доминировала активность бета-диапазона частот средней амплитуды (до 35-40 мкВ) с "диссоциацией" между глубиной угнетения ЦНС и паттерном ЭЭГ, с уровнем активности 20-25%.В группе сравнения, ЭЭГ характеризовалась доминированием волн дельта-диапазона высокой амплитуды (табл.9).

Выявленная перестройка ЭЭГ логично отражала повышение функциональной активности ЦНС, что проявилось сокращением времени депрессии сознания у больных, получавших цитофлавин, отмечена активация сознания ( +10-13 баллов по шкале Глазго) уже на 2 сутки от начала лечения, а при использовании базисной+плацебо-терапии сохранялась стойкая депрессия сознания, а ее активация началась лишь к 4- суткам от начала лечения.

В целом в группе больных с "ранним" началом введения цитофлавина параметры ЭЭГ и реактивности мозга отражали большую "сохранность" нейродинамики в исходе острого периода, чем у больных группы сравнения. Высокая скорость реакции усвоения в подгруппе больных с "ранним" введением цитофлавина, по сравнению с контрольной группой больных, и с больными, свидетельствует о более быстром восстановлении реактивности ЦНС при максимально раннем начале терапии (табл.10).

Таблица 10. Состояние электрической активности головного мозга в зависимости от вида лечения

Электро-энцефалографическими признаками внутричерепной гипертензии выступает выраженная синхронизация биоэлектрической активности в дельта-дипазоне частот, в результате чего ЭЭГ принимает вид "машинообразного" ритма: дельта-ритм "жесткой" частоты (2-3 Гц) и высокой амплитуды. В наблюдаемых группах были выбраны больные, у которых при поступлении регистрировались явные электро-энцефалографические стигматы внутричерепной гипертензии. У больных с отеком мозга доминировал устойчивый ("машинообразный") дельта-ритм частотой 2-3 Гц высокой амплитуды, а амплитуда вызванных потенциалов была ниже, чем у больных без признаков отека мозга (табл.9).

Полученные клинические данные подтверждены электро-энцефалографическим-мониторированием с использованием математического картирования и расчетом гамма-коэффициента, (соотношение суммы быстрых волн и медленных волн, с учетом диапазона спектра ЭЭГ). Динамические изменения электрофизиологических показателей в обеих группах, различались между собой. Так, в группе получавшей цитофлавин (диаграмма 1) отмечено возрастание более чем на 25-30% гамма- коэффициента на 10-е сутки, по отношению к фону в области ишемического поражения, а в группе больных, получавших плацебо терапию (диаграмма 2) гамма - коэффициент, за этот же промежуток времени, не изменился.

При обследовании больных выявлены диффузные изменения общемозгового характера (от легких до выраженных) и электро-энцефалографические признаки дисфункции стволовых структур. Наряду с быстрым и отчетливым регрессом неврологической симптоматики у больных при применении цитофлавина, выявлена и более выраженная динамика ЭЭГ в виде уменьшения в 3.6 раза выраженных изменений общемозгового характера превосходила таковую, в группе пациентов, получавших плацебо-терапию, составив 3.2% против 11.7%.

Оценка социальной адаптации (по Бартелю) в группах больных, получавших цитофлавин, в сравнении с группой больных с проведением плацебо-терапии представлена на рис.1. При включении в исследование пациентов уровень их социальной адаптации составлял 11.6% (пациенты максимально зависимы от внешней помощи). К 11 суткам от начала терапии индекс Бартеля в обеих группах поднялся до 21-23% (пациенты смогли выполнять некоторые элементарные действия по самообслуживанию). К 21 суткам в группе пациентов, получавших курс цитофлавина, социальная адаптация перешла в категорию "умеренная зависимость от внешней помощи", в то время как в группе больных, получавших курс плацебо-терапии на фоне базисной, социальная адаптация осталась на уровне "выраженная зависимость от внешней помощи".

Рис. 1.Динамика индекса социальной адаптации в периоде наблюдения

Индекс социальной адаптации к концу раннего восстановительного периода (120 сутки наблюдения) у больных, получавших цитофлавин, составил 78,3%, указывая на "легкую зависимость от помощи окружающих". В то же время, пациенты, получавшие курс плацебо-терапии на фоне базисной, по показателю социальной адаптации (к 120 суткам) оказались в "выраженной зависимости от помощи окружающих", что свидетельствовало об положительном влиянии курса цитофлавина на состояние больных в постинсультном периоде.

Из исследования нейропсихологического статуса были исключены больные, у которых имелись грубые очаговые расстройства. Количество пациентов в группе с проведением терапии цитофлавином составило 231, а в группе с проведением плацебо-терапии - 215 человек.

Состояние пациентов при включении в исследование не позволило оценить уровень их интеллектуально-мнестических функций. К 21 суткам мнестико-интеллектуальный уровень у пациентов группы, получавших цитофлавин составил 19,7 ± 2,0 балла, а в группе пациентов, получавших плацебо-терапию - 7,1 ± 1,8 балла, указывая на выраженную степень синдрома клинической деменции (табл.11).

Таблица 11. Нейропсихологическое тестирование пациентов на 21 сутки лечения

Проведение курса цитофлавина к 21 суткам достоверно повышало когнитивных функций пациентов: мышление, концентрацию и переключаемость внимания, качество кратковременной и долговременной памяти, а также способности пациентов к выделению существенных признаков в процессе рассуждения, в сравнении с группой больных, получавших плацебо-терапию (табл. 11).

Таким образом, оценивая фармакотерапевтическую эффективность цитофлавина необходимо отметить (табл.10) снижение (в 2,3 раза) летальности впервые три недели заболевания (7,6% против 17,3%); в 1,7 раза в период с 22-х до 120-х суток (1,8% против 3,1%), в 1,6 раза к 120 суткам наблюдения (9,3% против 14,6%).

Полученные результаты позволяют заключить, что использование цитофлавина в интенсивной терапии острого нарушения мозгового кровообращения позволяет повысить качество лечения больных, за счет влияния на патогенетические звенья патологического процесса.

Выводы

• Применение цитофлавина в программе интенсивной терапии у больных в с ишемическими инсультами в каротидном бассейне позднее времени "терапевтического окна", в первые 6-12 часов от начала развития инсульта, приводит к более быстрому регрессу очаговых неврологических расстройств, снижению сроков пребывания больных в неврологическом отделении.
• Уменьшение летальности 2,4 раза по сравнению с плацебо установлено при назначении препарата в первые 6-12 часов от начала развития инсульта и 1,7 раза при "позднем" назначении в срок 12-24 часа от начала развития инсульта.
• В процессе лечения у больных, получавших цитофлавин, наблюдалась положительная динамика неврологического статуса по сравнению с группой, где пациентам проводилась плацебо-терапия, однако достоверные различия были отмечены только в отдаленном периоде на 120 сутки от начала развития инсульта.
• Индекс социальной адаптации Бартеля в конце раннего восстановительного периода на 120 сутки был выше у больных, получавших цитофлавин и составлявший 78,3%, приблизился к показателям " легкая зависимость" (90 баллов) от помощи окружающих. В то же время, пациенты, получавшие в остром периоде курс плацебо-терапии, по показателю социальной адаптации по Бартеля составлявшем 56,82%, к 120 суткам больные оказались в выраженной зависимости от помощи окружающих.
• Цитофлавин хорошо переносится больными с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Осложнений при использовании цитофлавина во время и после инфузии препарата отмечено не было.
• Использование цитофлавина в интенсивной терапии острых нарушений мозгового кровообращения в первые часы заболевания обусловливает более быстрое восстановление нейродинамики и реактивности ЦНС, в связи с чем, исходя из анализа динамики спонтанной и вызванной биоэлектрической активности наиболее эффективным является введение цитофлавина в первые 6-12 часов от начала заболевания.
• Использование цитофлавина в интенсивной терапии наиболее тяжелых форм острых нарушений мозгового кровообращения способствует снижению повреждающего действия гипоксии на мозг и возникновения постишемического отека мозга.
• Проведение курса цитофлавина достоверно повышало когнитивные функции пациентов: мышление, концентрацию и переключаемость внимания, качество кратковременной и долговременной памяти

Список литературы

1. Бульон В.В., Хныченко Л.С., Сапронов Н.С. Коррекция последствий постишемического реперфузионного повреждения головного мозга цитофлавином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2000.-Т.129.-№2.-С.149-151.
2. Гусев В.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. -М.: Медицина.- 2001.-328с.
3. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики / Под. ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. - М.: Интермедика.- 2002.-208с.
4. Кадыков А.С., Черникова Л.А., Калашникова Л.А., Шахпаронова Н.В. Ранняя реабилитация больных с нарушениями мозгового кровообращения // Неврологический журнал.-1997-№1-С.24-27.
5.Лукьянова Л.Д. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия -2004.-№2.-С.2-11.
6. Пирадов М.А. Нейрореаниматология инсульта // Вестник РАМН.-2003.-№12.-С.12-19.
7. Скворцова В.И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта // Качество жизни.- 2004.-Т.4.-№2.-С.10-12.
8 . Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации / Под ред. А.Н. Беловой, О.Н. Щепетовой.-М.: Антидор.- 2002.- С.205-224.

Комментарии