Успешное применение Цитофлавина у пациентки с постковидным синдромом
СтатьиОпубликовано в журнале:
«Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова», Т. 123, №7, 2023, с. 1-4
О.И. Лемешевская, Э.А. Камаева, М.В. Лукашенко, Н.Ю. Гаврилова, Л.А. Сопрун
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия
Резюме
Представлено клиническое наблюдение применения Цитофлавина по двухступенчатой схеме (10,0 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней с последующим приемом пероральной формы по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней) у пациентки с постковидным синдромом с выраженными вегетативными и когнитивными нарушениями. Эффективность терапии подтвердилась улучшением показателей вариабельности сердечного ритма и уменьшением выраженности депрессии, тревожности (по шкале HADS) и уровня вегетативной дисфункции (по шкале COMPASS-31). При этом существенных изменений показателей уровня астении (по шкале MFI) не отмечено. Полученные результаты могут послужить основанием для дальнейших исследований.
Ключевые слова: COVID-19, новая коронавирусная инфекция, постковидный синдром, Цитофлавин, нейрокогнитивные нарушения, дизавтономия, вариабельность сердечного ритма.
Как цитировать:
Лемешевская О.И., Камаева Э.А., Лукашенко М.В., Гаврилова Н.Ю., Сопрун Л.А. Успешное применение Цитофлавина у пациентки с постковидным синдромом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(7):1—4.
The successful use of Cytoflavin in the patient with postaveny syndrome
O.I. Lemeshevskaia, E.A. Kamaeva, M.V. Lukashenko, N.YU. Gavrilova, L.A. Soprun
Saint-Petersburg State University, St-Petersburg, Russia
Abstract
A clinical observation of the use of Cytoflavin according to a two-stage scheme (10.0 ml intravenously drip per 200 ml of 0.9% sodium chloride solution for 10 days, followed by a transition to a tablet form of 2 tablets 2 times/day for 25 days) in a patient with postcovid syndrome with pronounced vegetative and neurocognitive disorders. The effectiveness of therapy was confirmed by an improvement in heart rate variability and a decrease in the severity of depression, anxiety (on the HADS scale) and the level of autonomic dysfunction (on the COMPASS-31 scale). The significant changes in levels of fatigue (on a scale MFI) is not marked. The obtained results can serve as a basis for further research.
Keywords: COVID-19, the new coronavirus infection, postaveny syndrome, Cytoflavin, neurocognitive disorders, dysautonomia, heart rate variability.
To cite this article:
Lemeshevskaia OI, Kamaeva EA, Lukashenko MV, Gavrilova NYu, Soprun LA. The successful use of Cytoflavin in the patient with postaveny syndrome. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry = Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2023;123(7):1-4. (In Russ.).
В настоящее время постковидный синдром (ПКС) широко распространен в популяции. В клинической картине ПКС возможно преобладание нейрокогнитивных («туман в голове», потеря внимания, головокружение), вегетативных (тахикардия, боль в груди, учащенное сердцебиение) проявлений, фибромиалгического синдрома, синдрома хронической усталости и др. По длительности клинических проявлений ПКС разделяется на потенциально связанный с инфекцией (до 4—5 нед), острый (с 5-й по 12-ю неделю), длительный (с 12-й по 24-ю неделю) и стойкий (более 24 нед) [1, 2].
Патогенез ПКС многофакторный, ключевую роль играют хроническое воспаление и гипоксия, которые ведут к нарушению тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в клетках и могут являться причиной когнитивных нарушений и других симптомов. Персистирование симптомов поражения ЦНС связывают с иммунным ответом глиальных клеток, которые могут в течение длительного времени выделять провоспалительные цитокины (интерлейкины (ИЛ)-6, -12, -15, фактор некроза опухоли-а) [3]. Факторами риска развития когнитивных нарушений при ПКС являются повышенные концентрации С-реактивного белка и ИЛ-6 [4].
Одним из ведущих проявлений ПКС считается дисрегуляция симпатических или парасимпатических компонентов вегетативной нервной системы (ВНС), проявляющаяся рядом симптомов: ортостатической непереносимостью, колебаниями АД, нарушениями работы органов желудочнокишечного тракта, терморегуляции и потоотделения, ин-толерантностью к физическим нагрузкам [5, 6]. На данный момент не установлено, связано ли развитие дисрегуляции с прямым действием вируса на ВНС или является следствием постинфекционных процессов иммунной природы [7]. В патогенезе данной симптоматики могут быть задействованы аутоиммунные механизмы, включая выработку антител к а- и p-адренорецепторам, M-холинергическим рецепторам, рецепторам ангиотензина-II и эндотелина-A, и развитие нейропатии тонких волокон [5].
Было высказано предположение, что симптомы ПКС могут быть связаны с поражением ВНС, проявляющимся в развитии долговременного синдрома ортостатической ин-толерантности, который развивается при гиперактивации симпатической нервной системы. При данном синдроме выделение катехоламинов вызывает тахикардию, а также активизирует продукцию ИЛ-6 и других цитокинов, усиливая воспалительный процесс. Вегетативные нарушения у пациентов с ПКС во многом напоминают симптомы у больных, перенесших некоторые другие вирусные инфекции (например, грипп, ВИЧ-инфекцию, вирус папилломы человека, а также герпетическую инфекцию, к примеру вирус Эпштейна—Барр), что, возможно, говорит об общности патологического процесса в этих случаях [4, 7].
Одним из информативных способов оценки работы ВНС, а значит, и выявления возможной дизавтономии при ПКС, является изучение вариабельности ритма сердца (ВРС) методом кардиоинтервалографии с помощью аппаратно-программного комплекса ВНС-Спектр («Нейрософт», Иваново): дает возможность оценить функциональные возможности и адаптационные резервы организма пациента, баланс ВНС и характер нейрогуморальной регуляции [8]. Метод позволяет определить выраженность дисрегуляции ВНС при ПКС. С помощью оценки ВРС можно не только проводить контроль состояния больного, но и оценить эффективность терапии в динамике.
Цитофлавин (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), четырехкомпонентный нейропротектор, состоящий из двух метаболитов (янтарной кислоты (в виде Na, N-метил-глюкаммония сукцината) и инозина) и из двух коферментов (рибофлавина (витамин B2) и никотинамида (витамин PP)). Янтарная кислота, являясь антиоксидантом, инактивирует пероксидазы в митохондриях и повышает активность NAD-зависимых энзимов. При этом никотинамид и рибофлавин усиливают действие янтарной кислоты. Помимо этого, никотинамид является мощным модулятором ряда провоспалительных цитокинов. Инозин подавляет продукцию воспалительных цитокинов, ингибирует выработку в иммуностимулированных макрофагах и клетках селезенки провоспалительных цитокинов. Препарат оказывает положительное влияние на энергетические процессы в клетке, корректируя митохондриальную дисфункцию и стимулируя систему антиоксидантной защиты. Он также активирует внутриклеточный синтез белка, способствует утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу в нейронах ГАМК через шунт Робертса. Цитофлавин хорошо зарекомендовал себя в лечении хронической ишемии головного мозга I—II стадии, астенического синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатий различного генеза (токсическая, постгипоксическая) и последствий нарушения мозгового кровообращения [9, 10]. Он эффективен в лечении головных болей напряжения и когнитивных нарушений — у больных было отмечено снижение интенсивности цефалгий, улучшение памяти и внимания [9]. Положительный опыт применения препарата у больных с COVID-19 на раннем этапе реабилитации проявлялся выраженным регрессом астенической симптоматики с коррекцией нейромедиаторных нарушений, повышением реабилитационного потенциала и толерантности к физическим нагрузкам [11]. В связи с этим представляет интерес возможность применения Цитофлавина у пациентов с ПКС. В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение.
Пациентка 25 лет, проживает в Амурской области, в феврале 2022 г. перенесла COVID-19 в среднетяжелой форме после чего стала отмечать слабость, «мозговой туман», нарушение концентрации внимания, боль в суставах и сухожилиях, головные боли, снижение давления до 86/50 мм рт.ст. По результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (февраль 2022 г.) была выявлена дневная тахикардия (средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) 107 в 1 мин), регистрировались наджелудочковые аритмии (5 за день). Толерантность к физической нагрузке (подъем по лестнице — нагрузка мощностью 103 Вт) выше средней, уровень адаптации QT к ЧСС — как гиперадаптивный, коэффициент линейной регрессии (Slope QT/RR) за время обследования 0,31. Также была проведена оценка ВРС, которая выявила повышение представленности низкочастотных (LF=1398) и очень низкочастотных (VLF=1092) волн и повышение коэффициента соотношения симпатических и парасимпатических влияний (LF/HF=3,71), что свидетельствовало об активации симпатической нервной системы и гуморально-метаболических механизмов в регуляции сердечного ритма. При выписке из стационара в марте 2022 г. в клиническом анализе крови отмечались повышение уровня гемоглобина в крови (150 г/л при норме для женщин до 140 г/л), понижение уровня витамина D (13,9 нг/мл при норме 30—50 нг/мл).
При поступлении в Клинику высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова пациентка предъявляла жалобы на сохраняющуюся слабость, головные боли, нарушение концентрации внимания («мозговой туман»), боли в суставах и сухожилиях и снижение артериального давления. На момент осмотра артериальное давление составляло 120/90 мм рт.ст., ЧСС — 89 уд/мин.
Данные неврологического осмотра при поступлении: сознание ясное, соответствует возрасту и психическому развитию. Поведение активное. Менингеальных симптомов нет. Головных болей, судорог не отмечается. Походка без патологии. Острота зрения в норме, цвет склер в норме. Острота слуха в речевом диапазоне, со слов пациентки, не снижена. Черепные нервы без патологии. Глотание не изменено. Язык по средней линии, без девиаций. Движение глаз без особенностей, нистагмов нет. Лицо симметричное, парезов и болевых синдромов не отмечается. Мышечная сила D=S, симметричная в конечностях, 5 баллов. Фасцикуляций не выявлено; атрофий нет; тургор мышц в норме. Непроизвольных движений не выявлено. Амплитуда произвольных движений не изменена. Нарушения поверхностной тактильной и болевой чувствительности нет. Нарушений глубокой чувствительности не выявлено. Глубокие рефлексы D=S, симметричные, низкие. Вибрационная чувствительность в норме. Тазовых нарушений, со слов пациентки, не отмечается. Координаторные пробы без патологии.
Пациентке был поставлен основной диагноз «состояние после перенесенного COVID-19». Осложнения и коморбидные состояния выявлены не были.
В день обращения пациентке было проведено исследование ВРС с помощью АПК ВНС-Спектр. Были выявлены усиленное влияние ВНС на синоатриальный узел сердца (SDNN — 224 мс; pNN50% — 56,4), высокая общая активность нейрогуморальных регуляторных влияний на сердце (TP — 57 204 мс2). Были повышены как высокочастотные волны (HF — 2934 мс2), так и низкочастотные (LF — 1984 мс2), но более всего были повышены очень низкочастотные волны (VLF — 52 286 мс2). Если же говорить о вкладе той или иной частоты в регуляцию ритма сердца, то доля высоко- и низкочастотных волн была снижена (HF%=5,1; LF%=3,5), а очень низкочастотных — резко повышена (VLF%=91,4), что свидетельствовало о повышенном вкладе в регуляцию сердечного ритма именно гуморально-метаболических механизмов, а значит, в данном случае можно говорить о значительном снижении адаптационных резервов организма. Значения коэффициента K30:15, зарегистрированные после вставания при проведении ортостатический пробы, характеризующего активность парасимпатического отдела ВНС, оказались снижены (K30:15=0,54), что говорит о парадоксальной реакции организма на ортостатическую пробу и пониженном вкладе ПНС в регуляцию ритма сердца.
Совокупность клинико-инструментальных данных позволила предположить, что у пациентки на фоне перенесенного COVID-19, сыгравшего роль стресс-фактора, ухудшилось функциональное состояние организма, уменьшились адаптивные резервы и нарушился баланс влияний парасимпатической и симпатико-адреналовой систем на регуляцию сердечного ритма, что было расценено как развитие дизавтономии.
Пациентке было проведено тестирование для оценки выраженности астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI), тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depressive Scale, HADS), вегетативной дисфункции (Composite Autonomic Symptom Scale-31, COMPASS-31). По результатам тестирования: по шкале MFI пациентка набрала 57 баллов (выраженная астения); по разделу тревожности шкалы HADS — 13 баллов (клинически выраженная тревожность), по разделу депрессии — 11 баллов (субклинически выраженная депрессия); по шкале COMPASS-31 — 46 баллов (выраженная вегетативная дисфункция). Исходя из полученных результатов обследования пациентке был назначен цитофлавин по двухступенчатой схеме: 10,0 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней с последующим переходом на таблетированную форму (по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней).
После курса лечения были проведены повторные исследование ВРС и тестирование. По результатам кардио-интервалографии выявлена положительная динамика показателей: снижение до нормальных значений влияния ВНС на синоатриальный узел сердца (SDNN=46 мс, pNN50%=35,2) и общей активности регуляторных механизмов (TP=2070 мс2). Резко снизились абсолютные значения и процентный вклад в регуляцию ритма сердца VLF — 477 мс2 (VLF% — 23,0). Также снизились абсолютные значения LF (323 мс2) и HF (1271 мс2), а их процентный вклад в регуляцию, напротив, возрос (HF% — 61,4; LF% — 15,6). Эти данные говорят о том, что возросла активность системы «быстрого реагирования» — ПНС, что и должно наблюдаться в норме, а вклад более медленной и при этом менее эффективной системы гуморально-метаболической регуляции снизился. Коэффициент K30:15 также пришел к норме (K30:15=1,55), что свидетельствует о достаточной активности периферического отдела ВНС и нормальной реакции организма на ортостатическую пробу.
Результаты тестирования также показали положительную динамику симптоматики: по шкале тревожности HADS — снижение до 5 баллов, депрессии — до 1 балла; по шкале COMPASS-31 — до 33 баллов. Значение по шкале MFI составило 60 баллов, что существенно не отличалось от исходного уровня.
Обсуждение
Таким образом, представлено клиническое наблюдение пациентки со стойким (более 6 мес) ПКС и признаками когнитивных (жалобы на слабость, головные боли, нарушение концентрации внимания, «мозговой туман») и вегетативных (снижение АД, эпизоды тахикардии и наджелудочковой аритмии и др.) нарушений. За месяцы, предшествующие настоящему обследованию, отмечено нарастание нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение уровня HF с 376 до 2934 мс2, LF — с 1398 до 1984 мс2 и VLF — с 1092 до 52 286 мс2. Кроме того, проведенное тестирование выявило признаки выраженной астении (по шкале MFI), клинически выраженную тревожность и субклинически выраженную депрессию (по шкале HADS) и выраженную вегетативную дисфункцию (по шкале COMPASS-31).
Исходя из полученных результатов обследования, пациентке был назначен Цитофлавин, препарат с доказанным положительным влиянием на энергетические процессы в клетке, способствующий коррекции митохондриальной дисфункции и стимулирующий систему антиоксидантной защиты. Использовалась двухступенчатая схема приема: 10,0 мл внутривенно капельно в разведении 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней с последующим переходом на таблетированную форму (по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней). Пациентка хорошо перенесла терапию в полном объеме.
После окончания лечения было проведено повторное обследование, выявившее улучшение ряда данных: снижение до нормальных значений влияния парасимпатического отдела ВНС на синоатриальный узел сердца и общей активности регуляторных механизмов. Значимо снизился уровень очень низкочастотных волн, абсолютного значения низкочастотных и высокочастотных волн, а их процентный вклад в регуляцию возрос, что говорит о возрастании активности парасимпатического отдела ВНС и соответствует нормальным показателям. При тестировании также выявлена нормализация показателей «тревожность» и «депрессия» (по шкале HAD S) и уровня вегетативной дисфункции (по шкале COMPASS-31). При этом существенных изменений показателей уровня астении (по шкале MFI) не отмечено.
Заключение
Применение Цитофлавина по двухступенчатой схеме (10,0 мл в/в капельно в разведении 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней с последующим переходом на таблетированную форму (по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней) у пациентки со стойким ПКС и выраженными вегетативными и когнитивными нарушениями показало эффективность, проявляющуюся в улучшении показателей ВРС и уменьшении выраженности депрессии, тревожности и вегеативной дисфункции. Полученные результаты могут послужить основанием для дальнейших исследований.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Batiha GE, Al-Kurashy HM, Al-Gareeb AI, Welson NN. Pathophysiology of Post-COVID syndromes: a new perspective. Virol J. 2022 Oct 9;19(1):158.
2. Fernandez-de-Las-Penas C, Palacios-Cena D, Gomez-Mayordomo V, et al. Defining Post-COVID Symptoms (Post-Acute COVID, Long COVID, Persistent Post-COVID): An Integrative Classification. Int J Environ Res Public Health. 2021 Mar 5;18(5):2621.
3. Oronsky B, Larson C, Hammond TC, et al. A Review of Persistent PostCOVID Syndrome (PPCS). Clin Rev Allergy Immunol. 2021 Feb 20;45(7):1-9.
4. Maltezou HC, Pavli A, Tsakris A. Post-COVID Syndrome: An Insight on Its Pathogenesis. Vaccines (Basel). 2021 May 12;9(5):497.
5. Novak P. Post COVID-19 syndrome associated with orthostatic cerebral hypoperfusion syndrome, small fiber neuropathy and benefit of immunotherapy: a case report. eNeurologicalSci. 2020 Dec;21:100276.
6. Barizien N, Le Guen M, Russel S, et al. Clinical characterization of dysautonomia in long COVID-19 patients. Sci Rep. 2021 Jul 7;11(1):14042.
7. Carmona-Torre F, Minguez-Olaondo A, Lopez-Bravo A, et al. Dysautonomia in COVID-19 Patients: A Narrative Review on Clinical Course, Diagnostic and Therapeutic Strategies. Front Neurol. 2022 May 27;13:886609.
8. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения метода. Иваново, 2000. Mikhajlov VM. Heart rate variability. Experience in practical application of the method. Ivanovo, 2000. (In Russ.).
9. Чутко Л.С., Сурушкина С.Ю., Яковенко Е.А. и др. Возможности применения Цитофлавина при лечении когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с головными болями напряжения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(11):32-36. Chutko LS, Surushkina SYu, YAkovenko EA, et al. Possibilities of using Cytoflavin in the treatment of cognitive and emotional disorders in patients with tension-type headaches Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2019;119(11):32-36. (In Russ.).
10. Маркевич П.С., Маркевич Л.Б., Даниленко С.Ю. и др. Опыт применения препарата цитофлавин у больных синдромом диабетической стопы. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013;2(2):44-49. Markevich PS, Markevich LB, Danilenko SYu, et al. Experience of application of preparation cytoflavin in patients with the syndrome of diabetic foot. Bjulleten’ VSNC SO RAMN. 2013;2(2):44-49. (In Russ.).
11. Терешин А.Е., Кирьянова В.В., Решетник Д.А. Коррекция митохондриальной дисфункции в комплексной реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(8):25-29. Tereshin AE, Kiryanova VV, Reshetnik DA. Correction of mitochondrial dysfunction in the complex rehabilitation of COVID-19. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2021;121(8):25-29. (In Russ.).
