Постинфекционная астения: современные подходы к терапии
СтатьиРезолюция Экспертного совета Российского научного медицинского общества терапевтов и Национальной ассоциации специалистов по инфекционным болезням им. академика РАН В.И. Покровского.
Опубликовано в журнале:
«Профилактическая медицина», Т. 26, №9, 2023, с. 82-91
А.Г. Малявин1, А.В. Горелов1,2, Е.Е. Васенина3, Е.В. Екушева4, Н.Д. Кобзева5, В.В. Ковальчук6, Е.В. Эсауленко7
1ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, Россия;
3ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
4ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России», Москва, Россия;
5ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия;
6ЦНС СПб ГБУЗ «Городская больница №38 им. Н.А. Семашко», Санкт-Петербург, Россия;
7ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Как цитировать:
Малявин А.Г., Горелов А.В., Васенина Е.Е., Екушева Е.В., Кобзева Н.Д., Ковальчук В.В., Эсауленко Е.В. Постинфекционная астения: современные подходы к терапии. Резолюция Экспертного совета Российского научного медицинского общества терапевтов и Национальной ассоциации специалистов по инфекционным болезням им. академика РАН В.И. Покровского. Профилактическая медицина. 2023;26(9):82-91.
Postinfectious asthenia: modern approaches to therapy.
The Russian Scientific Medical Society of Therapists and the National Association of Infectious Diseases Specialists named after academician of the RAS Pokrovsky V.I. Expert Council Resolution
A.G. Malyavin1, A.V. Gorelov1, 2, E.E. Vasenina3, E.V. Ekusheva4, N.D. Kobzeva5, V.V. Kovalchuk6, E.V. Esaulenko7
1A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of the Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia;
2Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor, Moscow, Russia;
3Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Russia;
4Federal Scientific and Clinical Center of Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, Moscow, Russia;
5Rostov State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Rostov-on-Don, Russia;
6Central Nervous System of Saint Petersburg State Medical Institution «City Hospital No. 38 named after N.A. Semashko», St. Petersburg, Russia;
7Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of Russia, St. Petersburg, Russia
To cite this article:
Malyavin AG, Gorelov AV, Vasenina EE, Ekusheva EV, Kobzeva ND, Kovalchuk VV, Esaulenko EV. Postinfectious asthenia: modern approaches to therapy. The Russian Scientific Medical Society of Therapists and the National Association of Infectious Diseases Specialists named after academician of the RAS Pokrovsky VI. Expert Council Resolution. The Russian Journal of Preventive Medicine. 2023;26(9):82-91. (In Russ.).
Одиннадцатого июля 2023 г. в Москве состоялось заседание Экспертного совета Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) и Национальной ассоциации специалистов по инфекционным болезням им. акад. В.И. Покровского (НАСИБ), посвященное проблеме постинфекционной астении.
Участники Экспертного совета:
— Васенина Елена Евгеньевна, д.м.н., доцент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России.
— Горелов Александр Васильевич, д.м.н., проф., академик РАН, заместитель директора по науке ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова», председатель НАСИБ.
— Екушева Евгения Викторовна, д.м.н., проф., заведующая кафедрой нервных болезней и нейрореабилитации Академии постдипломного образования ФГБУ «ФНКЦ ФМБА» России.
— Кобзева Наталья Дмитриевна, к.м.н., доцент ФГБОУ ВО «РостГМУ » Минздрава России.
— Ковальчук Виталий Владимирович, д.м.н., проф., председатель Общества реабилитологов Санкт-Петербурга, руководитель Центра медицинской реабилитации, заведующий отделением реабилитации пациентов с нарушением функций ЦНС СПб ГБУЗ «Городская больница №38 им. Н.А. Семашко».
— Эсауленко Елена Владимировна, д.м.н., проф., заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России.
— Модератором Экспертного совета выступил Малявин Андрей Георгиевич, д.м.н., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, главный внештатный специалист пульмонолог Минздрава России по Центральному федеральному округу, генеральный секретарь РНМОТ.
Постинфекционный астенический синдром: определение
Астенические расстройства — одна из самых актуальных и сложных проблем в практике врачей различных специальностей.
Постинфекционная астения представляет собой достаточно распространенный симптомокомплекс, основными проявлениями которого являются выраженная продолжительная физическая и интеллектуальная утомляемость, ощущение усталости после перенесенных инфекционных заболеваний, обусловленных вирусными, бактериальными и другими возбудителями. Астенический синдром (АС) проявляется повышенной утомляемостью, слабостью, нарушением сна, утратой способности к длительному умственному и физическому напряжению, а также аффективными симптомами в виде раздражительности, частой смены настроения.
Стимулом к изучению постинфекционной астении и к разработке тактики ведения этого симптомокомплекса, безусловно, послужила пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19).
Наиболее масштабным исследованием, посвященным изучению распространенности пост-СOVID-19 симптомов является метаанализ 7 исследований (47 910 пациентов в возрасте от 17 до 87 лет с периодом наблюдения 14— 110 сут.) [1]. Анализ показал, что у 80% пациентов, перенесших COVID-19, после разрешения острого воспалительного заболевания появляются постинфекционные симптомы, среди которых наиболее частыми являются чувство усталости (58%), головная боль (44%), расстройства внимания (27%), выпадение волос (25%), одышка (24%). В многофакторном патогенезе постинфекционного астенического синдрома (ПИАС) традиционно рассматриваются следующие составляющие:
1) активация перекисного окисления липидов с накоплением свободных радикалов и гидроперекисей в ткани мозга и в крови;
2) активация в результате тканевой гипоксии анаэробных путей метаболизма в ткани мозга и в мышцах;
3) нейромедиаторные нарушения, развивающиеся в результате нарушения функциональной активности норадренергической, дофаминергической и серотонинергической церебральных систем [2].
Постинфекционная астения может быть как симптомом самого заболевания, так и проявлением психосоматических нарушений или их сочетания. Социальное бремя ПИАС: снижение качества жизни, потребность в дополнительном отдыхе, снижение объема и эффективности трудовой деятельности.
После перенесенного COVID-19 наблюдается большая продолжительность симптомов ПИАС, чем после острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) (85% против 50%) [3]. Особенности кодирования (Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10)):
— собственно АС после перенесенного вирусного заболевания (синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни — G93.3);
— невротическое расстройство (психастения — F48.8, неврастения — F48.0, острая реакция на стресс — F43.0);
— органическое эмоционально лабильное (астеническое) расстройство (F06.6).
В МКБ-10 появился отдельный код для описания постковидного синдрома: U09.9 — состояние после COVID-19, в структуру клинических вариантов которого включен АС (психопатологический вариант, посттравматическое стрессовое расстройство).
Диагностика постинфекционного астенического синдрома
Для подтверждения наличия АС используются субъективные тесты-опросники:
— методика оперативной оценки самочувствия, активности и настроения в модифицированном варианте В.А. Доскина;
— субъективная шкала оценки астении MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory-20);
— одномерная шкала оценки тяжести усталости Chalder’s (Unidimensional Chalder’s Fatigue Severity Scale);
— шкала оценки усталости FAS (Fatigue Assessment Scale);
— клинический опросник болевого синдрома;
— визуальная аналоговая шкала (ВАШ) боли;
— вегетативная анкета; шкала сонливости Эпворта;
— шкалы, оценивающие наличие и выраженность депрессивных нарушений (шкалы Бека и Гамильтона).
Совершенствование методов диагностики необходимо для своевременного выявления и наиболее раннего начала терапии АС, что позволит и сократить реабилитационный период, и максимально быстро вернуть пациента к эффективной семейной и трудовой деятельности.
При развитии кардиореспираторной симптоматики после перенесенной коронавирусной инфекции большое значение приобретает применение диагностического алгоритма для исключения дебюта/обострения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и респираторных заболеваний (РЗ) с целью предупреждения развития осложнений и жизнеугрожающих событий. Миокардиальное повреждение, ишемия, нарушения ритма, прогрессирующее легочное повреждение могут проявляться в отсроченном периоде неспецифическим клиническим паттерном: слабость, плохая переносимость физической нагрузки, дыхательный дискомфорт и т.д. У пациентов без ССЗ и РЗ в анамнезе эти жалобы могут рассматриваться как симптомы астенического характера после перенесенной инфекции, особенно коронавирусной. В связи с вышесказанным необходимо провести обследования для исключения развития органической патологии [4]. Схема метаболических нарушений в скелетной мускулатуре и нейровегетативных сдвигов в условиях гипоперфузии при АС представлена на рис. 1.
Рис. 1. Схема метаболических нарушений в скелетной мускулатуре и нейровегетативных сдвигов в условиях гипоперфузии при астеническом синдроме.
Fig. 1. Framework of metabolic disorders in skeletal muscles and neurovegetative changes under hypoperfusion in asthenic syndrome.
Терапия постинфекционного астенического синдрома
Постинфекционный астенический синдром (ПИАС) лечится не как самостоятельное заболевание, а как симптомокомплекс. Для достижения клинического эффекта важно проводить комплексную терапию с применением лекарственных средств и немедикаментозных методов.
На заседании Экспертного совета был рассмотрен ряд препаратов, имеющих доказательную базу в отношении влияния на клинические проявления ПИАС.
Астенический синдром является одним из наиболее частых «спутников» инфекционных заболеваний, а также одним из наиболее длительно существующих симптомокомплексов у пациентов разного возраста, перенесших инфекцию COVID-19 [4].
Комплексный препарат Цитофлавин (инозин+никотинамид+ рибофлавин+янтарная кислота) обладает противовоспалительным, антиоксидантным, антигипоксантным действием, восстанавливает митохондриальное звено энергетического обмена клетки, уменьшает продукцию свободных радикалов, повышая функциональную активность ферментов антиоксидантной защиты и дыхательной цепи митохондрий, и способствует утилизации глюкозы и жирных кислот на клеточном уровне. Все это позволяет эффективно влиять на развитие и выраженность постинфекционной астении [5, 6]. Проведенное более 10 лет назад исследование применения препарата Цитофлавин у больных с нейроинфекциями [7] продемонстрировало его существенное противовоспалительное, антиоксидантное (восстановление уровня металлопротеидов и супероксиддисмутазы в сыворотке и ликворе соответственно) и антиастеническое влияние, как и более раннее восстановление интеллектуально-мнестических функций, повышение иммунобиологической резистентности организма к вирусным и бактериальным инфекциям и нормализацию биоэлектрической активности головного мозга, по данным электроэнцефалографического исследования.
Указанные клинические влияния препарата Цитофлавин позволяют эффективно воздействовать на ключевые патофизиологические звенья полиорганной недостаточности при COVID-19, в связи с чем целесообразно и патогенетически оправданно его использование при лечении и реабилитации пациентов с постковидным синдромом [4, 8]. Цитофлавин включен в методические рекомендации РНМОТ «Особенности течения Long-COVID-инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия» в разделы: «Персистенция вируса и системное воспаление как возможные механизмы патогенеза Long-COVID-инфекции»; «Поражение дыхательной системы при Long-COVID»; «Неврологические аспекты Long-COVID-инфекции» [4].
По данным открытого рандомизированного сравнительного клинического (в условиях стационара и на амбулаторном этапе) исследования, использование у пациентов с COVID-19 последовательной схемы приема препарата Цитофлавин, наряду со стандартной терапией, приводило к достоверному улучшению неврологического и соматического статуса, а также значимой положительной динамике результатов лабораторных и инструментальных методов исследования (маркеров системной воспалительной реакции, нарушения гемостаза и оксигенации), что свидетельствует о значимом влиянии препарата Цитофлавин на процессы системного воспаления и гиперкоагуляции при COVID-19 [8]. В другом исследовании было показано, что добавление курсового внутривенного введения препарата Цитофлавин в схему комплексной реабилитации пациентов с постковидным синдромом достоверно улучшает общее функциональное состояние организма, снижает выраженность астенических и депрессивных расстройств и повышает толерантность к физическим нагрузкам [9].
Согласно результатам проспективного рандомизированного исследования в двух параллельных группах пациентов с АС после перенесенной COVID-19-ассоциированной пневмонии, применение препарата Цитофлавин по схеме: внутривенно капельно первые 10 сут, с последующим пероральным приемом по 2 таблетки 2 раза в течение 25 сут, убедительно продемонстрировало уменьшение выраженности астенических, когнитивных (увеличение объема краткосрочной и долгосрочной памяти, как и скорости сенсомоторных реакций), тревожных и депрессивных нарушений, улучшение качества жизни и сна [10]. По данным рандомизированного проспективного исследования ЦИТАДЕЛЬ с участием 100 пациентов (средний возраст — 40,4±11,7 года, давность перенесенного COVID-19 — от 30 до 90 сут с момента выздоровления), применение препарата Цитофлавин (2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 сут.) позволило добиться выраженного регресса астенических и когнитивных расстройств согласно оценке с использованием общепризнанных шкал и опросников (MFI-20, MMSE, EQ-5D, PSQI) [11]. Ретроспективный анализ лабораторных показателей у обследованных пациентов также обнаружил уменьшение выраженности тромбоцитопении [11].
Применение препарата Цитофлавин во время курса гипобарической барокамерной адаптации у пациентов после перенесенного COVID-19 способствовало достоверно большему функциональному восстановлению (согласно шкале влияния травматического события, «таблицам Шульте» и опроснику качества жизни EQ-5), повышая, таким образом, их реабилитационный потенциал [12]. Важно заметить, что полученные клинические результаты сохранялись и через 3 мес после окончания исследования.
У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, перенесших COVID-19, убедительно показана эффективность препарата Цитофлавин в виде выраженного анти-астенического действия, как и его безопасность, в частности, минимальное количество побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии или ухудшение лабораторных показателей [13]. На фоне выраженного активирующего влияния препарата Цитофлавин не наблюдалось усиления раздражительности, возникновения психомоторного возбуждения или нарушения сна, тогда как приверженность пациентов терапии составила 100% [13].
Таким образом, результаты многочисленных исследований позволяют рекомендовать включение препарата Цитофлавин в программу лечения и реабилитации пациентов, перенесших острые респираторные инфекции и другие инфекционные заболевания, для коррекции астенических нарушений и более раннего функционального восстановлению организма. Целесообразной схемой применения препарата Цитофлавину этой категории больных является: 10,0 мл раствора для внутривенного введения на 200 мл физиологического раствора в течение 10 сут. 1 раз в сутки с продолжением перорального приема препарата Цитофлавин (2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 сут). Назначение препарата не требует возрастной корректировки дозировки и хорошо сочетается с другой лекарственной терапией. На амбулаторном этапе реабилитации пациентов с постинфекционной астенией, в том числе постковидным синдромом, рекомендовано применение препарата Цитофлавин по схеме: 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 сут с повторением курса через 1 мес. [4].
В патогенезе постинфекционной астении, наряду с дисрегуляцией работы иммунной и вегетативной нервной системы, значительную роль играют нарушения процессов образования и использования энергетических ресурсов и аутоинтоксикация продуктами метаболизма [14].
Клинически проявления постинфекционной астении очень похожи на то, что мы видим у пациентов с синдромом хронической усталости. Исследования последних лет по изучению патофизиологии синдрома хронической усталости выявили три феномена: 1) общее нарушение выработки энергии из жирных кислот, глюкозы, аминокислот и кислорода; 2) общее гипометаболическое состояние, для которого характерно понижение уровня большинства метаболитов, как это происходит у животных, впадающих в спячку; 3) окислительно-восстановительный дисбаланс [15]. Таким образом, включение в терапию постинфекционной астении препаратов, которые способны восстановить процессы энергообразования и скорректировать метаболические нарушения, является патогенетически целесообразным.
Одним из таких препаратов является Стимол, оригинальный препарат производства французской компании «Биокодекс». Стимол (действующее вещество — цитруллина малат) является общетонизирующим лекарственным средством, которое применяют при симптоматическом лечении функциональной астении: АС, переутомлении, повышенной усталости, в период выздоровления после перенесенных заболеваний. Препарат можно применять у взрослых и детей старше 5 лет. Патогенетическое действие Стимола основано на том, что входящий в состав препарата малат, встраивается в цикл Кребса, нормализуя процессы образования энергии, и способствует утилизации лактата, а цитруллин является активным участником цикла мочевины, что способствует интенсивной переработке и элиминации аммиачных эндотоксинов. Кроме того, цитруллин обладает рядом других интересных эффектов, которые могут быть полезны для пациентов в период реконвалесценции после респираторных вирусных инфекций. Доказано, что потребность в цитруллине резко повышается при инфекционных заболеваниях, т.е. некоторые виды болезнетворных бактерий вовлекают в свой метаболизм цитруллин организма хозяина, что приводит к снижению иммунитета больного [16]. Цитруллин также является предшественником аргинина, из которого под воздействием фермента NO-синтазы образуется оксид азота (NO). Синтез NO зависит от доступности аргинина, на которую может влиять внутриклеточный синтез аргинина из цитруллина, который, в свою очередь, зависит от доступности цитруллина [17]. Исследования при длительных физических нагрузках показали, что добавки цитруллина могут повышать концентрацию мочевины в плазме и выработку NO [18], одновременно подавляя гипераммониемию, вызванную физической нагрузкой [19]. Как следствие, кислород и питательные вещества лучше доставляются к активным мышцам с помощью CIT, поэтому физические упражнения лучше переносятся за счет увеличения NO [20], хотя и с умеренным эффектом, при субмаксимальных упражнениях у пожилых мужчин [21].
В ходе проведения хемореактомного моделирования молекул цитруллина и малата были получены достоверные оценки 2500 биологических активностей. Анализ взаимодействия цитруллина с рецепторами различных нейротрансмиттеров указал на антидепрессивные, анксиолитические и анальгетические свойства молекулы цитруллина. Были также выявлены противовоспалительные свойства цитруллина и слабый антибактериальный эффект против золотистого стафилококка, пневмококка, а также противогрибковая активность [22].
Эффективность препарата Стимол у взрослых и детей была продемонстрирована в ряде клинических исследований, в ходе которых наряду с улучшением общего состояния и редукции симптомов астении было показано повышение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение показателей гемоглобина [23] и функционального состояния миокарда [24]. При курсовом приеме Стимола значимо снижается заболеваемость ОРВИ у детей. В сравнительном исследовании при оценке эффективности разных терапевтических схем в период реабилитации у детей с повторными респираторными инфекциями в группах пациентов, получавших цитруллина малат в монотерапии или добавление его к витаминотерапии, доля заболевших детей за 3 мес. была достоверно ниже, чем в контрольной группе [23].
Благоприятный профиль переносимости и безопасности позволил с успехом применять Стимол не только у детей и подростков, но и у пожилых пациентов. В работе F. Commandre [25] сообщается об эффективности Стимола у пожилых больных (20 пациентов, доля женщин — 45%; средний возраст 65,9 года) с астенией разного генеза: инфекции (в том числе 7 случаев туберкулеза легких) или постинфекционная реконвалесценция, анемия, послеоперационная или посттравматическая астения. Группа контроля, получающая плацебо, составила 19 человек. Полученные результаты позволили сделать заключение о статистически значимом преимуществе Стимола над плацебо. Отмечено, что наряду с редукцией астении Стимол способствует улучшению продолжительности и качества сна даже у тех пациентов, у которых астения сочеталась с тревогой. В группе пожилых пациентов также подтвержден благоприятный профиль переносимости и безопасности препарата. Терапия не сопровождалась кожно-аллергическими реакциями, нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, почек и печени [25].
У цитруллина малата не установлено лекарственных взаимодействий, следовательно, он комплементарен к любой терапии, что позволяет применять этот препарат у широкого круга пациентов, в том числе с сахарным диабетом и ССЗ.
С учетом патогенетического действия и дополнительных свойств, цитруллина малат (Стимол) может быть рекомендован как в стадии реконвалесценции, так и в острой фазе респираторного заболевания. Стимол выпускается в форме пакетиков с раствором для приема внутрь и обладает приятным цитрусовым ароматом, что позволяет облегчить прием препарата у детей старше 5 лет и подростков. Стимол следует принимать во время еды, смешивая содержимое пакетика со 100 мл обычной или подслащенной воды. Для взрослых рекомендуется принимать по 1 пакетику 3 раза в день, для детей — 2 раза в день. Курс приема препарата составляет всего 10—12 сут. Повторные курсы возможны после перерыва (1—3 мес) или по рекомендации врача.
Энергетическая недостаточность является исходом любого патологического процесса. Это объясняется, с одной стороны, увеличением энергозатрат, с другой — развитием интоксикации и тканевой гипоксии.
При недостатке кислорода (ишемия/гипоксия) преобладает анаэробный гликолиз как основной путь образования аденозинтрифосфата (АТФ). Янтарная кислота, или сукцинат (монополист дыхательной цепи), обеспечивает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, что приводит в условиях гипоксии к увеличению содержания АТФ и креатинфосфата, активации энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизации клеточных мембран [26].
Частота астении в популяции колеблется от 12 до 18%, доля таких пациентов на приеме врачей общей практики достигает 20—25%. При наличии соматических заболеваниях (сердечно-сосудистой системы, пневмонии, хронической ишемии мозга (ХИМ), анемии и др.) частота астенических расстройств колеблется от 50 до 100% [27].
При астении, в отличие от физиологической усталости после физической или умственной нагрузки, ощущение слабости и утомляемости не связано с нагрузкой или недосыпанием, может наблюдаться в покое и не исчезает после отдыха. В результате этого у пациента развивается побуждение к прекращению любой активности.
Астения у пациентов, перенесших COVID-19, жалобы на усталость, повышенную утомляемость, слабость, трудности в работе, нарушения когнитивных функций и сердечно-сосудистой системы, часто обозначаются как «постковидный синдром». Антиоксиданты и антигипоксанты широко применяются в настоящее время в амбулаторной и клинической практике для лечения различных заболеваний и могут быть использованы в комплексной терапии больных с постинфекционной астенией, в том числе после перенесенного COVID-19.
Одним из таких препаратов является отечественный оригинальный препарат с антиоксидантным и антиги-поксантным действием — Мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат), который широко применяется в лечении ишемических и гипоксических состояний: при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме, синдроме вегетативной дистонии, ССЗ, при высотной гипоксии и других экстремальных состояниях, сопровождаемых гипоксией и оксидативным стрессом. Механизм действия Мексидола при гипоксиях мультимодальный. Препарат улучшает дыхание митохондрий и энергетический статус клетки, восстанавливает процессы в цикле Кребса, повышая интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, подавляет НАДФН2-зависимое (ферментативное) железоиндуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) перекисное окисление липидов (ПОЛ) и значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижает активность индуцибельной NO-синтазы, способен связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, увеличивать экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией HIF-1a и транскрипционного фактора Nrf2. Также Мексидол обладает выраженным мембранопротекторным эффектом, что проявляется в способности стабилизировать мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза [26, 27].
Опубликованы результаты исследования по типу «случай—контроль», в котором изучалось влияние Мексидола на на выраженность когнитивных нарушений и астении у 304 пациентов с ХИМ, перенесших COVID-19, без инсульта и деменции в анамнезе [28]. Пациенты в группе лечения получали базисную терапию и Мексидол (500 мг внутривенно капельно в течение 14 сут, затем переходили на таблетированную форму препарата — Мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 мес). Препарат назначали на 3—14-е сутки от момента появления первых симптомов COVID-19. Участники контрольной группы получали только базисную терапию. На 30-е сутки применения препарата у пациентов в группе лечения Мексидолом статистически значимо (р<0,001) уменьшилась выраженность астении, которую оценивали по шкале MFI-20, в то время как в контрольной группе средний балл оставался еще высоким. На 75-е сутки терапии Мексидолом средний балл по шкале MFI-20 уменьшился до нормальных значений (отсутствие астении), а в контрольной группе оценки по этой шкале все еще соответствовали высокому уровню выраженности астении.
Мексидол также был эффективен и при коррекции когнитивных нарушений на фоне COVID-19 [28]. К концу периода наблюдения у пациентов, которым проводили терапию Мексидолом, отмечался более выраженный прирост среднего балла по Монреальской шкале оценки когнитивного статуса (МоСА) по сравнению с группой контроля (р<0,01), причем на 75-е сутки терапии Мексидолом средний балл по шкале МоСА уменьшился до нормальных значений (отсутствие когнитивных нарушений), тогда как в контрольной группе когнитивные нарушения сохранялись.
Терапия Мексидолом приводила к выраженному улучшению сна уже к 30-м суткам терапии по шкале оценки субъективных характеристик сна Шпигеля, а на 75-е сутки терапии Мексидолом средний балл по шкале Шпигеля увеличился до нормальных значений (отсутствие нарушений сна) [28]. Наконец, у пациентов, получавших Мексидол, отмечалось более выраженное улучшение физических, психосоциальных и бытовых компонентов качества жизни в конце периода наблюдения (р<0,01), а также уменьшалась распространенность субъективных симптомов [28].
Согласно результатам другого исследования по эффективности и безопасности Мексидола у пациентов с АС, перенесших ОРВИ, терапия Мексидолом приводила к достоверному снижению тяжести и выраженности АС, а также общей утомляемости и соматовегетативных проявлений по шкалам MFI-20, Fatigue Severity Scale и Fatigue Score, кроме того, способствовала достоверному улучшению когнитивных функций [29].
В 2021 г. были опубликованы результаты Международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (МЕМО), подтверждающего эффективность и безопасность последовательной терапии пациентов с ХИМ: терапия Мексидолом приводила к значимому регрессу выраженности таких важных проявлений ХИМ, как когнитивные, эмоциональные, вегетативные и двигательные нарушения. Выявили статистически значимое уменьшение выраженности астении к концу терапии по шкале MFI-20 [30].
Поскольку в основе постковидных кардиальных и неврологических нарушений ведущую, но не единственную роль играют перенесенная гипоксия и чрезмерная активация процессов ПОЛ, для коррекции этих нарушений теоретически оправдано применение лекарственных средств метаболического действия на основе L-карнитина (Элькар) [31, 32]. Метаболические функции L-карнитина связаны с транспортом длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, их последующим окислением и выделением энергии (АТФ), модуляцией внутриклеточного гомеостаза кофермента A в матриксе митохондрий, дезинтоксикацией избытка уксусной и ряда других органических кислот, а также участием в процессе гликолиза, обмене кетоновых тел и холина [33, 34]. L-карнитин, обладая многофункциональным действием, оказывает кардиопротективный эффект у пациентов разного возраста с различной кардиальной патологией [35]. Проявлениями карнитиновой недостаточности в организме могут быть мышечная слабость, саркопения (катаболизм мышц), кардиомиопатия, гипокоагуляция (снижение уровня протромбина в крови), гипогликемия, анемия, инсулинорезистентность, кетоацидоз или лактатацидоз, миоглобинурия. Таким образом, показаниями к дополнительному назначению L-карнитина в качестве лекарственного препарата у взрослых могут быть ССЗ (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (ИМ), кардиомиопатия, ишемический инсульт), повышение уровня холестерина (ХС) в крови, онкологическая патология, другие болезни, сопровождающиеся потерей мышечной массы (кахексия, саркопения, маразм). Карнитин уже достаточно давно используется при лечении ССЗ. Известны возможности L-карнитина по окислению липидов плазмы крови и снижению выраженности дислипидемий. Показано, что прием 2 г карнитина в день в течение 4 мес. способствует снижению уровня общего ХС в крови на 20% и увеличению содержания липопротеидов высокой плотности на 12% [36]. Назначение карнитина в острую фазу ИМ по 2 г в день в течение 4 нед способствует снижению частоты осложнений в 2 раза [35]. Установлено, что L-карнитин у больных с ИМ снижает шанс смерти от любых причин на 27%, риск желудочковых нарушений ритма на 65 и на 40% — риск приступов стенокардии [37]. Известно, что L-карнитин уменьшает на 80% частоту фатальных аритмий, снижает летальность у больных с острым ИМ на 39%, а у пациентов с кардиогенным шоком в 2,5 раза — с 59 до 22% [38]. При острой ишемии миокарда внутривенно вводится от 5 до 15 г карнитина в первые 24—48 ч. Применение L-карнитина сопровождается достоверным уменьшением интервала QT на электрокардиограмме у пациентов с острым коронарным синдромом [39]. Карнитин способствует уменьшению уровня провоспалительных цитокинов в крови, в частности интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а у больных со стенозом одной из двух главных коронарных артерий [40].
В ходе изучения эффектов внутривенного применения L-карнитина, назначаемого в течение 10 суток по 1 г/сут однократно мужчинам старческого возраста, страдающим артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца в сочетании с дисциркуляторной энцефалопатией II и III степени, установлено увеличение приверженности к физической нагрузке на 74%, повышение устойчивости внимания и работоспособности на 48% [41]. Имеющиеся данные свидетельствуют об эффективности применения L-карнитина в составе комплексной фармакотерапии у пациентов с ССЗ, заболеваниями нервной системы, почек и др., которые часто одновременно протекают у одного и того же больного. В связи с вышеперечисленным представляется целесообразным использование препарата в комплексном лечении коморбидных пациентов.
Препарат Энерион (сульбутиамин) представляет собой синтетическое производное тиамина, за счет липофильных свойств лучше проникающее через гематоэнцефалический барьер. Показанием для применения препарата является состояние переутомления у взрослых, сопровождающееся повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, слабостью [4]. В качестве одного из механизмов антиастенического действия обсуждается непосредственное влияние сульбутиамина на цикл Кребса, позволяющее улучшить энергообмен в митохондриях. Кроме того, Энерион способствует коррекции нейротрансмиттерных нарушений, улучшая серотонинергическую передачу [42, 43]. Энерион обладает отчетливым противоастеническим и вегетокорректирующим эффектом, способствует нормализации сна, уменьшению тревожных и депрессивных проявлений, уменьшает усталость [43—45]. Достоверный эффект на фоне лечения Энериона достигается согласно Вегетативной анкете, анкете MFI, тесту Бека, тесту Спилберга и анкете по оценке качества сна [43—45]. При этом после окончания полного курса лечения, по данным исследования, положительная динамика наблюдается у всех пациентов, а 75% из группы отметили высокую эффективность препарата [45]. Кроме того, положительное действие Энериона было показано и у лиц с постинфекционной астенией [46, 47]. Уже к концу первой недели на фоне лечения Энерионом наблюдали уменьшение физической слабости на 22,8%, увеличение физической активности на 18,5% [47]. Также Энерион достоверно улучшает внимание, концентрацию и память у пожилых пациентов с астенией [48]. Важно отметить, что препарат обладает сбалансированным терапевтическим эффектом: согласно данным исследований, не вызывает гиперстимуляцию или избыточную седацию [43].
Одной из актуальных задач современной терапии ОРВИ является разработка оптимальной фармакологической поддержки, действие которой направлено не только на подавление репликации респираторных вирусов, но и на патогенетические механизмы основных синдромов. Клинический опыт врачей, курирующих пациентов на разных этапах оказания медицинской помощи с диагнозом ОРВИ, показывает наличие симптомов астении при инфицировании респираторными вирусами. Пандемия COVID-19 акцентировала развитие АС ввиду высокой частоты его встречаемости, в независимости от тяжести перенесенного заболевания. Изначально внимание клиницистов было направлено на симптоматику АС, продолжающуюся длительное время после выздоровления (период реконвалесценции). Однако АС сопровождает клиническое течение ОРВИ и в острый период, в том числе, при легкой степени тяжести и латентной (бессимптомной) форме инфекционного процесса. Вследствие этого необходимо назначение лекарственных препаратов с разнонаправленными механизмами действия: от нейропротекторов до адаптогенов, в сочетании с иммуномодуляторами и поливитаминными комплексами, с целью профилактики развития или купирования АС на разных этапах инфекционного процесса.
Кроме того, пандемия COVID-19 продемонстрировала возможность длительной персистенции вируса [4] и сохранения вирус-индуцированной поддержки факторов развития АС. В этой ситуации возможным вариантом медикаментозной терапии является препарат оксиэтиламмония метилфеноксиацетат (Трекрезан), обладающий одновременно иммуномодулирующим и адаптогенным свойствами (рис. 2). Трекрезан по своему спектру действия схож с природными адаптогенами, однако эти свойства у него выражены значительно сильнее. Улучшение стресс-индуцированных реакций на фоне применения препарата было показано как в опытах на животных, так и в ходе клинических исследований. Клинические исследования, проведенные в последние 3 года: наблюдательное пострегистрационное исследование эффективности и безопасности препарата Трекрезану больных ОРВИ у взрослых и подростков (два исследования), а также исследование клинической эффективности Трекрезана у взрослых пациентов, перенесших COVID-19, подтвердили его эффективность в купировании симптомов астении и в период разгара, и в период реконвалесценции [49]. На фоне терапии препаратом статистически значимо сократилась выраженность и длительность основных симптомов АС в период острой фазы ОРВИ у взрослых и подростков. Встречаемость пациентов среднетяжелого течения с выраженной астенией на 3—5-е сутки применения препарата составило 47,3—50% в основной группе, что статистически значимо было меньше, чем в контрольной (70%) [49]. Оценка выраженности астении после перенесенного COVID-19 показала, что в основной группе пациентов на фоне терапии Трекрезаном отмечалась отчетливая положительная динамика: уменьшение числа пациентов с выраженной астенией с 20% до 0, уменьшение пациентов с умеренной астенией с 70% до 0 [50]. Кроме того, была зафиксирована нормализация эмоционального фона, повышалась двигательная активность, уменьшались слабость и утомляемость. В контрольной группе через 8 сут наблюдения у 5% пациентов оставались признаки выраженной астении, и у 40% — проявления умеренной астении [49, 50]. Таким образом, несмотря на множество этиологических форм, ОРВИ клинически протекают с синдромом вирусной и поствирусной астении вне зависимости от степени тяжести, формы инфекционного процесса и периода болезни, требующей иммунокоррекции с использованием препарата, обладающего комплексным действием — адаптогенным и иммуномодулирующим — Трекрезан.
Рис. 2. Схема двойного действия оксиэтиламмония метилфеноксиацетата.
Fig. 2. Oxyethylammonium methylphenoxiacetate double-action framework.
Заключение
В настоящее время имеется достаточный арсенал медикаментозных средств, положительно влияющих с высоким уровнем доказательности на клинические проявления ПИАС. Выбор препарата диктуется конкретной клинической ситуацией и доступностью. Некоторые особенности действия рассмотренных препаратов в определенной мере позволяют обозначить приоритетность назначения. При выраженной мышечной слабости и клинических признаках гипераммониемии (повышенная утомляемость, слабость, раздражительность, инверсия сна (сонливость днем и бессонница ночью), нарушения речи, изменения почерка, рассеянность за рулем и при выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания, тремор, снижение мышечных рефлексов) оправдано назначение Стимола. При обоснованном подозрении на персистенцию вируса имеет значимость назначение Трекрезана. При выраженном когнитивном дефиците, цереброваскулярной и сердечно-сосудистой патологии оправдан выбор Цитофлавина, Мексидола и Элькара. При выраженном психовегетативном синдроме показано назначение Энериона. В любом случае наличие клинических признаков ПИАС обоснованно подтверждает необходимость адекватной медикаментозной терапии.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Lopez-Leon S, Wegman-Ostrosky T, Perelman C, Sepulveda R, Rebolledo PA, Cuapio A, Villapol S. More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports. 2021;11(1):16144.
2. Бурчинський С.Г. Астенический синдром и цереброваскулярная патология: возможности патогенетической фармакотерапии. Международный неврологический журнал. 2014;7(69):69-74. Burchinsky SG. Asthenic syndrome and cerebrovascular pathology: possibilities of pathogenetic pharmacotherapy. Mezhdunarodnyj nevrologicheskij zhurnal. 2014;7(69):69-74.(In Russ.).
3. Klok FA, Boon GJAM, Barco S, Endres M, Geelhoed JJM, Knauss S, Rezek SA, Spruit MA, Vehreschild J, Siegerink B. The Post-COVID-19 Functional Status scale: a tool to measure functional status over time after COVID-19. The EuropeanRespiratory Journal. 2020;56(1):2001494.
4. Методические рекомендации «Особенности течения Long-COVID-инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия». Терапия. 2022;1(Приложение):1-147. Methodological recommendations «Features of Long-COVID infection clinical course. Therapeutic and rehabilitation measures». Terapija. 2022; 1(suppl):1-147.
5. Полунина А.Г., Осиновская Н.А., Гудкова А.Н., Гехт А.Б. Влияние цитофлавина на симптомы астении, эмоциональное состояние и вегетативную регуляцию у пациентов с органическим астеническим расстройством. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(2):28-33. Polunina AG, Osinovskaia NA, Gudkova AN, Guekht AB. Influence of cytoflavin on symptoms of asthenia, emotional disorders and autonomic regulation in patients with organic asthenic disorder. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova.2014;114(2):28-33. (In Russ.).
6. Шабанов П.Д., Мокренко Е.В. Синтетические индукторы интерферона в лечении и профилактике острых воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Поликлиника. 2015;3:117-120. Shabanov PD, Mokrenko EV. Synthetic inducers of interferon in the treatment and prevention of acute inflammatory diseases of the upper respiratory tract. Poliklinika. 2015;3:117-120 (In Russ.).
7. Исаков В.А., Коваленко А.Л., Мартынова О.В., Туркин В.В., Макаров В.И. Эффективность цитофлавина в терапии энцефалопатий у больных нейроинфекциями. Антибиотики и химиотерапия. 2010; 55(1-2):36-41. Isakov VA, Kovalenko AL, Martynova OV, Turkin VV, Makarov VI. Efficacy of Cytoflavin in Therapy of Encephalophathy in Patients with Neuroinfection. Antibiotiki i himioterapija. 2010;55(1-2):36-41. (In Russ.).
8. Екушева Е.В., Войтенков В.Б., Ризаханова О.А. Эффективность применения Цитофлавина в комплексной терапии пациентов с COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(12):33-39. Ekusheva EV, Voitenkov VB, Rizakhanova OA. The effectiveness of cytoflavin in complex therapy of patients with the coronavirus infection COVID-19. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2021;121(12):33-39. (In Russ.).
9. Терешин А.Е., Кирьянова В.В., Решетник Д.А. Коррекция митохондриальной дисфункции в комплексной реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(8):25-29. Tereshin AE, Kiryanova VV, Reshetnik DA. Correction of mitochondrial dysfunction in the complex rehabilitation of COVID-19. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova.2021;121(8):25-29. (In Russ.).
10. Агафьина А.С., Макарьина Е.С., Усикова Е.В., Щербак С.Г., Минеев К.К. Нейропротекторная терапия в реабилитации пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022;85(1):7-12. Agaf’ina AS, Makar’ina ES, Usikova EV, Shcherbak SG, Mineev KK. Neuroprotective therapy in the rehabilitation of patients who have suffered COVID-19 associated pneumonia. Jeksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2022;85(1):7-12. (In Russ.).
11. Путилина М.В., Теплова Н.В., Баирова К.И., Петрикеева А.Е., Шабалина Н.И. Эффективность и безопасность Цитофлавина при реабилитации больных с постковидным синдромом: результаты проспективного рандомизированного исследования ЦИТАДЕЛЬ. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(10):45-51. Putilina MV, Teplova NV, Bairova KI, Petrikeeva AE, Shabalina NI. The results of prospective randomized study CITADEL — the efficacy and safety of drug Cytoflavin in postcovid rehabilitation. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2021;121(10):45-51. (In Russ.).
12. Белова Л.А., Машин В.В., Долгова Д.Р., Кувайская А.А., Круглова Л.Р., Сухих С.С., Плаксина Т.Д. Оценка эффективности препарата Цитофлавин у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, перенесших новую коронавирусную инфекцию. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(6):1-9. Belova LA, Mashin VV, Dolgova DR, Kuvaiskaya AA, Kruglova LR, Sukhikh SS, Plaksina TD. Evaluation of the effectiveness of the drug Cytoflavin in patients with dyscirculatory encephalopathy who have undergone a new coronavirus infection. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im.S.S. Korsakova. 2023;123(6):1-9. (In Russ.).
13. Оленская Т.Л. Инновационные методы реабилитации на амбулаторном и домашнем этапах у пациентов после пневмонии COVID-19. Медицинский совет. 2021;(4):220-229. Alenskaya TL. Innovative methods of rehabilitation at the outpatient and home stages in patients after pneumonia COVID-19. Meditsinski ysovet. 2021;(4):220-229. (In Russ.).
14. Clinical Practice guidelines Chronic fatigue syndrome. Produced by a Working Group convened under the auspices of the Royal Australian College of Physicians. Medical Journal of Australia. 2002;8(suppl):17-55.
15. KomaroffAL, Lipkin WI. Insights from myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome may help unravel the pathogenesis of postacute COVID-19 syndrome. Trends in Molecular Medicine. 2021;27(9):895-906.
16. Cusumano ZT, Watson ME Jr, Caparon MG. Streptococcus pyogenes arginine and citrulline catabolism promotes infection and modulates innate immunity. Infection and Immunity. 2014;82(1):233-242.
17. Aguayo E, Martinez Sanchez A, Fernandez-Lobato B, Alacid F. L-Citrulline: A Non-Essential Amino Acid with Important Roles in Human Health. Applied Sciences. 2021;11:3293.
18. Sureda A, Cordova A, Ferrer MD, Perez G, Tur JA, Pons A. L-Citrullinemalate influence over branched chain amino acid utilization during exercise. European Journal of Applied Physiology. 2010;110:341-351.
19. Takeda K, Machida M, Kohara A, Omi N, Takemasa T. Effects of citrulline supplementation on fatigue and exercise performance in mice. Journal of Nutritional Science and Vitaminology. 2011;57:246-250.
20. Bescos R, Sureda A, Tur JA, Pons A. The Effect of Nitric-Oxide-Related Supplements on Human Performance. Sports Medicine (Auckland. N.Z.). 2012;42:99-117.
21. Gonzales JU, Raymond A, Ashley J, Kim Y. Doesl-citrulline supplementation improve exercise blood flow in older adults? Experimental Physiology. 2017;102:1661-1671.
22. Торшин И.Ю., Громова О.А., Федотова Л.Э., Громов А.Н., Рудаков К.В. Хемореактомный анализ молекул цитруллина и малата. Неврология. нейропсихиатрия. психосоматика. 2017;9(1):30-35. Torshin IYu, Gromova OA, Fedotova LE, Gromov AN, Rudakov KV. Chemoreactomic analysis of citrulline and malate molecules. Nevrologija, nejrop-sihiatrija. psihosomatika. 2017;9(1):30-35. (In Russ.).
23. Старцева С.Е., Красавина Н.А. Оценка эффективности реабилитационных мероприятий у детей группы риска длительно и часто болеющих. Здоровье семьи — 21 век. 2013;1:184-192. Startseva SE, Krasavina NA. Evaluation of the effectiveness of rehabilitation measures in children at risk of long-term and often ill. Zdorov’e sem’i — 21 vek. 2013;1:184-192.(In Russ.).
24. Волосовец А.П. Оптимизация фармакотерапии астении в практике современной педиатрии. Практика педиатра. 2012;2:23-28. Volosovets AP. Optimization of asthenia pharmacotherapy in the practice of modern pediatrics. Praktika pediatra. 2012;2:23-28. (In Russ.).
25. Commandre F. Analyse de l’activitedu Stimol. Essaisen double aveugle surl’asthenie. Vie Med. 1978;12:1084-1085.
26. Воронина Т.А. Антиоксиданты/антигипоксанты — недостающий пазл эффективной патогенетической терапии пациентов с COVID-19. Инфекционные болезни. 2020;18(2):97-102. Voronina TA. Antioxidants/antihypoxants — the missing puzzle of effective pathogenetic therapy of patients with COVID-19. Infekcionnye bolezni. 2020; 18(2):97-102. (In Russ.).
27. Щулькин А.В. Современные представления об антигипоксическом и антиоксидантном эффектах мексидола. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;12(2):87-93. Shchulkin AV. Modern ideas about the antihypoxic and antioxidant effect of mexidol. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2018;12(2): 87-93. (In Russ.).
28. Ковальчук В.В., Ершова И.И., Молодовская Н.В. Возможности повышения эффективности терапии пациентов с хронической ишемией головного мозга на фоне COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(3 вып. 2):60-66. Kovalchuk VV, Ershova II, Molodovskaya NV. Possibilities of improving the effectiveness of therapy in patients with chronic cerebral ischemia against the background of COVID-19. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsako va. 2021;121(3-2):60-66. (In Russ.).
29. Повереннова И.Е., Золотовская И.А., Безгина Е.В. Диагностика и лечение астенического синдрома у лиц пожилого возраста, перенесших ОРВИ. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 114(9):73-76. Poverennova IE, Zolotovskaia IA, Bezgina EV. Diagnosis and treatment of asthenic syndrome in elderly people who have had ARVI. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2014;114(9):73-76. (In Russ.).
30. Федин А.И., Захаров В.В., Танашян М.М., Чуканова Е.И., Маджидова Е.Н., Щепанкевич Л.А., Остроумова О.Д. Результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плаце-бо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (исследование МЕМО). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021; 121(11):7-16. Fedin AI, Zakharov VV, Tanashyan MM, Chukanova EI, Majidova EN, Shchepankevich LA, Ostroumova OD. Results of an international multicenter randomized double-blind placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of sequential therapy of patients with chronic cerebral ischemia with Mexidol and Mexidol FORTE 250 (MEMO study). Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2021;121(11):7-16. (In Russ.).
31. Wesselink E, Koekkoek WAC, Grefte S, Witkamp RF, van Zanten ARH. Feeding mitochondria: Potential role of nutritional components to improve critical illness convalescence. Clinical Nutrition (Edinburgh, Scotland). 2019; 38(3):982-995.
32. Романова Е.Н., Говорин АВ., Серебрякова О.М. Состояние реконвалесцентов после гриппа А/Р1/Т1, осложненного пневмонией. Сибирский медицинский журнал. 2011;4:73-75. Romanova EN, Govorin AV, Serebryakova OM. The state of convalescents after influenza A/P1/T1 complicated by pneumonia. Sibirskiy medicinskiy zhurnal. 2011;4:73-75. (In Russ.).
33. Студеникин В.М., Турсунхужаева С.Ш., Пак Л.А., Шелковский В.И. Левокарнитин (Элькар) в эпилептологии и нейропедиатрии. Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2011;90(6):22-25. Studenikin VM, Tursunkhuzhaeva SSh, Pak LA, Shelkovsky VI. Levocarnitine (Elkar) in epileptology and neuropediatrics. Jeffektivnaya farmakoterapiya. Pediatriya. 2011;90(6):22-25. (In Russ.).
34. Калинина М.А., Козловская Г.В., Кремнева Л.Ф. Левокарнитин в детской практике. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;10:40-44. Kalinina MA, KozlovskayaGV, Kremneva LF. Levocarnitine in children’s practice. RMZh. Medicinskoe obozrenie. 2018;10:40-44. (In Russ.).
35. DiNicolantonio JJ, Lavie CJ, Fares H, Menezes AR, O’Keefe JH. L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Mayo Clinic Proceedings. 2013;88(6):544-551.
36. Хорошилов И. Карнитин: роль в организме и возможности терапевтического применения при разных заболеваниях. Врач. 2017;(3):2-6. Khoroshilov I. Carnitine: the role in the body and the possibilities of therapeutic use in various diseases. Vrach. 2017;(3):2-6. (In Russ.).
37. Dinicolantonio JJ, Niazi AK, McCarty MF, Lavie CJ, Liberopoulos E, O’Keefe JH. L-carnitine for the treatment of acute myocardial infarction. Reviews in Cardiovascular Medicine. 2014;15(1):52-62.
38. Семиголовский Н.Ю., Верцинский Е.К., Азанов Б.А., Иванова Е.В. Положительные инотропные свойства L-карнитина при синдроме малого выброса у больных острым инфарктом миокарда. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2013;3:43-46. Semigolovsky NYu, Vertsinsky EK, Azanov BA, Ivanova EV. Positive inotropic properties of L-carnitine in small ejection syndrome in patients with acute myocardial infarction. Kardiologija i serdechno-sosudistaya khirurgiya. 2013;3:43-46. (In Russ.).
39. Глезер М.Г., Киселева А.Е., Асташкин Е.И. Влияние L-карнитина на ЧСС и QT у пациентов с острым коронарным синдромом. Сердце. 2015;14:78-84. Glezer MG, Kiseleva AE, Astashkin EI. The effect of L-carnitine on heart rate and QT in patients with acute coronary syndrome. Serdce. 2015;14:78-84 (In Russ.).
40. Lee BJ, Lin JS, Lin YC, Lin PT. Antiinflammatory effects of L-carnitine supplementation (1000 mg/d) in coronary artery disease patients. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.). 2015;31(3):475-479.
41. Головкин В., Зуев А., Привалова М., Абакаров Ш. Когнитивные нарушения и кардиореспираторная дисфункция при дисциркуляторной энцефалопатии с кардиоцеребральным синдромом. Врач. 2018;29(4):51-53. Golovkin V, Zuev A, Privalova M, Abakarov Sh. Cognitive impairment and cardiorespiratory dysfunction in dyscirculatory encephalopathy with cardiocerebral syndrome. Vrach. 2018;29(4):51-53. (In Russ.).
42. Морозов П.В. Новое в лечении астении. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005;3:154-159. Morozov PV New in the treatment of asthenia. Psihiatrija i psihofarmakoterapija. 2005;3:154-159. (In Russ.).
43. Вейн А.М., Федотова А.В., Гордеев С.А. Энерион в лечении астении в рамках психовегетативного синдрома. Лечение нервных болезней. 2003;2:9. Vane AM, Fedotova AV, Gordeev SA. Enerion in the treatment of asthenia in the framework of psychovegetative syndrome. Lechenye nervnykh boleznej. 2003;2:9. (In Russ.).
44. Carmen Helena Acevedo. Astenia en pacientes que asisten a la consulta externa. Valoracion a traves de la escala de intensidad de fatiga (FSS). Archivos Venezolanos de Farmacologia y Terapeutica. 2012;31(3):62-66.
45. Вейн А.М., Федотова А.В., Гордеев С.А. Энерион — эффективное и безопасное средство для лечения астении у больных с психовегетативным синдромом. РМЖ. 2004;10:631-634. Ссылка активна на 23.08.23. Vane AM, Fedotova AV, Gordeev SA. Enerion is an effective and safe remedy for the treatment of asthenia in patients with psychovegetative syndrome. RMZH. 2004;10:631-634. (In Russ.).Accessed August 23, 2023.
46. Tiev KP, Cabane J, Imbert JC. Traitement de l’asthenie en periode postin-fectieuse: etude randomisee en double aveugle de deux doses de sulbutiamine (400-600 mg/j) versus placebo. La Revue de Medecine Interne. 1999;20: 912-918.
47. Shah SN. Adjuvant role of vitamin B analogue (Sulbutiamine) with Anti-Infective Treatment in Infection Associated Asthenia. The Journal of the Association of Physicians of India. 2003;51:891-895.
48. Israel L, Dell’accio E, Hugonot R. Arcalion 200 et Entrainement mental «Interet d’Arcalion 200 chez les personnes agees astheniques». J Med Prat. 1989;3(suppl Oct.):19-24.
49. Фролова Ю.Ф., Голанова Н.М., Листраденкова Д.Г., Амон Е.П., Малинникова Е.Ю. Результаты наблюдательного пострегистрационного исследования эффективности и безопасности применения препарата Трекрезан у взрослых больных острой респираторной вирусной инфекцией. Терапия. 2021;8:172-181. Frolova YuF, Gorlanova NM, Listradenkova DG, Amon EP, Malinnikova EYu. The results of an observational post-registration study of the efficacy and safety of the drug Trecresan in adult patients with acute respiratory viral infection. Terapija. 2021;8:172-181. (InRuss.).
50. Зуева И.Б., Ким Ю.В., Суслова М.Ю. Как оптимизировать ведение пациентов с постинфекционной астенией, перенесших COVID-19 на амбулаторном этапе? Терапия. 2021;6:156-162. Zueva IB, Kim YuV, Suslova MYu. How to optimize the management of patients with postinfectious asthenia who have undergone COVID-19 at the outpatient stage? Terapiya. 2021;6:156-162. (In Russ.).
