​Оценка эффективности препарата Цитофлавин у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, перенесших новую коронавирусную инфекцию

Л.А. Белова, В.В. Машин, Д.Р. Долгова, А.А. Кувайская, Л.Р. Круглова, С.С. Сухих, Т.Д. Плаксина
ФБГОУ ВО «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия

Резюме
Цель исследования. Оценить эффективность применения препарата Цитофлавин у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ), перенесших новую коронавирусную инфекцию.
Материал и методы. Обследованы 82 пациента (16 (19,5%) мужчин и 66 (80,5%) женщин) в возрасте от 58 до 80 лет (средний — 69±6 и 70±6 лет соответственно). Все пациенты имели умеренные сосудистые когнитивные нарушения (КН, значения по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA <26 баллов), в анамнезе — COVID-19 за 3—12 мес до начала исследования. Пациенты до заболевания COVID-19 наблюдались у невролога с хроническими цереброваскулярными заболеваниями с недементными КН. Пациенты основной группы (ОГ) получали Цитофлавин с 1-х по 25-е сутки наблюдения по 2 таблетки 2 раза в сутки на фоне стандартной базисной терапии. Пациенты группы сравнения получали только стандартную базисную терапию.
Результаты. На фоне терапии Цитофлавином у пациентов ОГ отмечалась положительная динамика в виде уменьшения выраженности КН (улучшение ориентации, оперативной памяти, концентрации внимания и счета), снижение утомляемости и депрессивных нарушений, улучшение эмоционального фона настроения, повышение физической активности и работоспособности. Отмечена патогенетическая общность развития ДЭ и последствий COVID-19 в виде КН.
Заключение. Применение Цитофлавина по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 сут может быть рекомендовано в составе комплексной терапии пациентам с ДЭ и перенесенным COVID-19.
Ключевые слова: Цитофлавин, дисциркуляторная энцефалопатия, новая коронавирусная инфекция, цереброваскулярные заболевания, когнитивные расстройства.

Как цитировать: Белова Л.А., Машин В.В., Долгова Д.Р., Кувайская А.А., Круглова Л.Р., Сухих С.С., Плаксина Т.Д. Оценка эффективности препарата Цитофлавин у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, перенесших новую коронавирусную инфекцию. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(6):1-9.

Evaluation of the effectiveness of the drug Cytoflavin in patients with dyscirculatory encephalopathy who have undergone a new coronavirus infection

L.A. Belova, V.V. Mashin, D.R. Dolgova, A.A. Kuvayskaya, L.R. Kruglova, S.S. Sukhikh, T.D. Plaksina
Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia

Abstract
Objective. To evaluate the effectiveness of the Cytoflavin in patients with dyscirculatory encephalopathy (DE) who had a new coronavirus infection.
Material and methods. 82 patients were examined: 16 (19.5%) men and 66 (80.5%) women aged 58 to 80 years, mean age 69±6 years and 70±6 years, respectively. All patients had moderate vascular cognitive impairment (less than 26 points according to the MoCA test), a history of COVID-19 in the period from 3 to 12 months before the start of the study. Patients before COVID-19 were registered with a neurologist with chronic cerebrovascular diseases with non-demented cognitive impairment of vascular origin. Patients of the main group (MG) received the Cytoflavin from the 1st to the 25^th day of observation, inclusive, 2 tablets 2 times a day against the background of standard basic therapy. Patients in the comparison group received only standard basic therapy.
Results. It was found that during therapy with Cytoflavin, patients noted a positive trend in the form of a decrease in the symptoms of cognitive impairment, improved orientation and working memory, concentration of attention and counting. Also, patients in MG noted a decrease in fatigue and depressive disorders, an increase in motivation and a positive attitude, the emergence of interest in life, an improvement in the emotional background of mood, an increase in physical activity and working capacity. Comparing the mechanisms of development of vascular dysfunction, a pathogenetic commonality between DE and the development of consequences in the form of cognitive impairment caused by COVID-19 was noted.
Conclusion. Cytoflavin therapy at a dosage of 2 tablets 2 times a day for 25 days can be recommended as part of complex therapy for patients with DE and a COVID-19.
Keywords: Cytoflavin, dyscirculatory encephalopathy, new coronavirus infection, cerebrovascular diseases, cognitive disorders.

To cite this article: Belova LA, Mashin VV, Dolgova DR, Kuvaiskaya AA, Kruglova LR, Sukhikh SS, Plaksina TD. Evaluation of the effectiveness of the drug Cytoflavin in patients with dyscirculatory encephalopathy who have undergone a new coronavirus infection. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry = Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2023;123(6):1—9. (In Russ.).

Одной из главных проблем современного здравоохранения являются цереброваскулярные заболевания, которые названы ВОЗ третьим из семи ведущих патологических состояний [1]. В структуре цереброваскулярных заболеваний большую долю занимает дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ). Распространенность ДЭ, сопровождающейся деменцией, среди пожилых людей варьирует от 5% (в возрасте 65—74 лет) до 30% (в возрасте старше 80 лет) [2]. При ДЭ обнаруживаются изменения артерий мозга по типу плазмо-и геморрагии, истончения стенки сосудов [2, 3].

В последнее десятилетие в клинической медицине появился клинико-радиологический феномен — болезнь мелких сосудов (БМС), которая является системным заболеванием, проявляется поражением различных органов, но вследствие частого поражения мелких церебральных артерий (БЦМС) выделена в отдельное понятие [4]. Патогенез БЦМС включает повреждение артерий, артериол (фибриноидный некроз и липогиалиноз), капилляров и мелких вен головного мозга, что, кроме снижения перфузии головного мозга, обусловливает повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) с миграцией протеинов плазмы крови, нарушение циркуляции межклеточной жидкости в периваскулярных пространствах и активацию макрофагов с развитием местного воспаления [4].

Так как артериальная гипертензия (АГ) является наиболее распространенным и значимым модифицируемым фактором риска (ФР) развития разных форм цереброваскулярных заболеваний, важно отметить, что основой поражения головного мозга при АГ являются ремоделирование сосудистой системы головного мозга и эндотелиальная дисфункция, формирующиеся и прогрессирующие под воздействием АГ [5—11].

Пандемия COVID-19 затронула практически все страны мира, по состоянию на декабрь 2021 г. количество подтвержденных случаев превысило 275 млн [12]. Помимо легочных проявлений, как прямые, так и косвенные последствия инфекции COVID-19 вызывают осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярные заболевания [13]. Наряду с застойными явлениями в головном мозге, связанными с гипоксией, морфологическая картина поражения головного мозга при COVID-19 включает повреждение сосудов ишемического или геморрагического типа, включая макроскопические и микроскопические поражения, вызванные изменениями свертываемости крови, эндотелиитом или внезапными колебаниями артериального давления у пациентов в критическом состоянии [14—17], и воспалительные процессы — различные формы иммуно-индуцированного менингоэнцефалита с менингеальными, периваскулярными или паренхиматозными лимфоцитарными инфильтратами [14—17].

Увеличение образования веществ, связанных с окислительным стрессом, таких как активные формы кислорода и азота (АФК и АФА), способствует окислительному стрессу в стенке сосудов головного мозга, усиливая воспалительную реакцию, способствуя тромбообразованию, повышению уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкины (ИЛ)-6, -8, фактор некроза опухоли (ФНО)-а и др.), усугубляя эндотелиальную дисфункцию и приводя к повышению экспрессии молекул адгезии эндотелия сосудов (VCAM-1) и внутриклеточной адгезии (ICAM-1) [18]. Повышенные уровни АФК и АФА оказались связаны с опосредованной окислительным стрессом миграцией и пролиферацией клеток, повреждением ДНК, некрозом и апоптозом, клеточной аутофагией, эндотелиальной дисфункцией и стрессом эндоплазматического ретикулума [19].

Более 30% пациентов, перенесших COVID-19, включая его бессимптомное течение, и около 80% пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, страдают от его последствий [20]. Астения и когнитивные нарушения (КН), наряду с другими стойкими психическими (депрессия) [21] и физическими (одышка) проявлениями, включают «постострые последствия SARS-CoV-2» (т.е. симптомы, сохраняющиеся в течение не менее 4 нед после заражения) [22]. Анализируя механизмы развития сосудистой дисфункции, можно отметить патогенетическую общность между цереброваскулярными заболеваниями и развитием последствий в виде КН, вызванных COVID-19.

Таким образом, поражение головного мозга у больных ДЭ, перенесших COVID-19, является следствием взаимодействия сложных патофизиологических процессов, что диктует необходимость использования при лечении заболевания препаратов, обладающих плейотропным эффектом, воздействующих на несколько патофизиологических механизмов, включая гипоксию и ишемию мозговой ткани, эндотелиальную дисфункцию, ремоделирование церебральных артерий.

Одним из таких препаратов, широко применяемых при лечении цереброваскулярных заболеваний, является Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия), представляющий собой оригинальный четырехкомпонентный нейропротектор, состоящий из янтарной кислоты, рибоксина и двух коферментов цикла Кребса — рибофлавина и никотинамида. Цитофлавин оказывает положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, снижает выраженность оксидантного стресса и подавляет избыточный выброс возбуждающих нейротрансмиттеров в условиях ишемии [23]. Установлено положительное влияние терапии Цитофлавином на функцию эндотелия и состояние церебральной гемодинамики при ДЭ [24—26].

Проведенные многоцентровые плацебо-контролируемые исследования показали эффективность Цитофлавина в отношении клинических проявлений ДЭ, течения и исхода ишемического инсульта, синдрома эмоционального выгорания, астенического синдрома у пациентов пожилого возраста с высокой коморбидностью [11, 27]. Метаанализ с включением 4314 пациентов с разными поражениями ЦНС показал, что Цитофлавин способствует повышению эффективности базисной терапии при патологических состояниях, связанных с гипоксией, энергодефицитом, свободнорадикальным окислением, полиорганной недостаточностью. Применение Цитофлавина при разных формах неврологической патологии повышает вероятность наступления благоприятного исхода [28, 29].

Цель исследования — оценить эффективность применения препарата Цитофлавин у пациентов с ДЭ, перенесших новую коронавирусную инфекцию.

Материал и методы
На базе Поликлиники №2 ГУЗ «ЦК МСЧ им. заслуженного врача России В.А. Егорова» (Ульяновск) проведено исследование, в которое были включены 82 пациента — 16 (19,5%) мужчин и 66 (80,5%) женщин в возрасте от 58 до 80 лет (средний — 69±6 и 70±6 лет соответственно). Все пациенты перенесли COVID-19 в период от 3 до 12 мес до начала исследования (медиана (Me) — 8,3 мес). Пациенты до заболевания COVID-19 состояли на диспансерном учете у невролога с хроническими цереброваскулярными заболеваниями (I67.2 Церебральный атеросклероз; I67.4 Гипертензивная энцефалопатия; I67.8 Ишемия мозга хроническая) с недементными КН. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ИМЭиФК УлГУ (протокол №1 от 15.01.2022). От пациентов было получено добровольное информированное согласие.

Критерии включения: мужской или женский пол; возраст от 60 до 80 лет; умеренные КН (<26 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA); перенесенный COVID-19; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: нейродегенеративные заболевания; дементные нарушения (<15 баллов по шкале MoCA); черепно-мозговая травма в анамнезе; опухоли головного мозга; аутоиммунные заболевания головного мозга; перенесенная нейроинфекция; психические заболевания; сосудистые катастрофы давностью менее 3 мес; хронические заболевания в стадии декомпенсации; непереносимость компонентов препарата Цитофлавин.

Критерии исключения: отзыв согласия на участие; выявление в процессе лечения состояний, указанных в критериях невключения.

Методом простой рандомизации пациенты были распределены в две группы по 41 больному, сопоставимые по полу и возрасту. Основная группа (ОГ): 8 (19,5%) мужчин и 33 (80,5%) женщины в возрасте от 58 до 80 лет (средний — 70±6 лет) получали Цитофлавин с 1-х по 25-е сутки наблюдения включительно по 2 таблетки 2 раза в сутки на фоне стандартной базисной терапии. Пациенты группы сравнения (ГС): 8 (19,5%) мужчин и 33 (80,5%) женщины в возрасте от 58 до 80 лет (средний — 70±6 лет) получали только базисную терапию в соответствии со стандартами лечения и клиническим рекомендациями.

На основании изучения анамнеза пациентов обеих групп установлено наличие сопутствующих заболеваний: АГ (2-й и 3-й степени) — 36 (88%) пациентов, гипертонических кризов — 21 (58%), хронической сердечной недостаточности — 6 (14,6%), сахарного диабета — 10 (24,4%), инфаркта миокарда — 5 (12%), дислипидемии — 15 (37%). ДЭ II стадии имелась у 13 (31,7%) обследуемых, ДЭ III стадии — у 22 (53,7%).

Клиническое и инструментальное обследование проводилось до начала терапии и после его окончания (через 25 дней) и включало неврологический осмотр и нейропсихологическое тестирование. Оценка когнитивного статуса проводилась с применением шкалы MoCA на визите 1 с целью отбора пациентов с умеренными КН. Для оценки выраженности КН применялась краткая шкала оценки психического статуса (англ.: Mini-Mental State Examination, MMSE). Мнестические функции оценивались с помощью теста 12 слов. Диагностика способности к переключению и распределению внимания, темпа сенсомоторных реакций проводилась с помощью таблицы Шульте. Оценка качества сна осуществлялась с помощью Питтсбургского опросника качества сна (англ.: Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI), астенических нарушений — с помощью шкалы оценки астении (англ.: Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20). Уровень депрессивных нарушений оценивался при помощи Гериатрической шкалы депрессии (ГШД). В ОГ и ГС данные исследования проводились в фиксированные сроки на 4 точках визита с интервалом 25 дней: визит 1 — 1-й день, визит 2 — 25-й день, визит 3 — 55-й день, визит 4 — 80-й день. Лабораторные исследования (определение концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции — тромбоцитарный фактор роста — PDGF-AB, VCAM-1, ICAM-1, P-селектина, антител к NR2 субъединице NMDA рецептора глутамата — NR2, синтазы оксида азота — NOS3), проводились на визитах 1 и 4.

Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 13.0 (StatSoft Russia). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых <50). Данные представлены в виде Me и 25—75го перцентилей (Me [25%; 75%]). Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна—Уитни. Коэффициент корреляции рассчитывался с использованием ранговых корреляций по Спирмену (R). При сравнении показателей между визитами (1-м и последующими визитами 2 и 3/4, соответственно — визитами 3 и 4), распределение которых отличалось от нормального, использовался непараметрический критерий Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты
Пациентов ОГ на визитах 1 и 2 беспокоили головная боль (n=24, 59% и n=22, 54%), нарушения сна («=39, 95% и «=32, 78%), повышенная утомляемость («=25, 61% и «=18, 44%), общая слабость («=30, 73% и «=27, 66%), снижение памяти («=32, 78% и «=28, 68%), снижение внимания («=31, 76% и «=26, 63%). На визитах 3 и 4 также обращали на себя внимание жалобы на головную боль, нарушение сна, повышенную утомляемость, общую слабость, снижение памяти и внимания. На всех визитах в равной мере наблюдались одышка («=12, 29%), кашель («=2, 5%), ощущение шума в ушах («=9, 22%), чувство тяжести в грудной клетке («=7, 17%), боль в груди («=2, 5%), боль в мышцах и суставах («=18, 44%), нарушение слуха («=1, 2%).

ГС отличалась сохранением симптомов на визитах 1—4, которые включали жалобы на снижение памяти («=31, 76%), нарушение внимания («=32, 78%), головную боль («=23, 56%), головокружение («=14, 34%), ощущение шума в голове («=7, 17%), повышенную утомляемость («=24, 59%), пастозность век («=18, 44%), общую слабость («=30, 73%), одышку («=13, 32), боли в груди («=3, 7%), сердцебиение («=8, 20%), эмоциональные расстройства («=5, 12%), нарушение вкусоощущения («=4, 10%) и слуха («=1, 2%).

У пациентов ОГ и ГС выявлены легкие и умеренные КН (значения по шкале MMSE 25—28 баллов). В ОГ на визитах 2, 3 и 4 отмечены статистически значимые различия показателей по сравнению с визитом 1, положительная динамика заключалась в улучшении ориентации, концентрации внимания и счета. У пациентов ГС наблюдалась отрицательная динамика при выполнении субтестов на ориентацию, запоминание, внимание и счет на визитах 2, 3 и 4 (табл. 1).

Таблица 1.

Результаты нейропсихологического тестирования обследованных больных, Me [Q_25%; Q_75%]

Table 1.

The results of neuropsychological testing in the examined patients, Me [Q_25%; Q_75%]Примечание. Здесь и в табл. 2—6: статистически значимые различия показателей по сравнению: * — с визитом 1 (p<0,05); # — с визитами 2, 3 и 4 (p<0,05); ^ — 3 и 4 (p<0,05).
Note. Here and in the table 2—6: statistically significant differences in indicators compared: * — to 1 visit (p<0.05); # — to 2, 3 and 4 visits (p<0.05); ^ — to 3 and 4 visits (p<0.05).

При оценке выполнения теста 12 слов и динамики мнестической функции в ОГ и ГС в течение четырех визитов выявлено преимущественное нарушение отсроченного воспроизведения. В ОГ наблюдался положительный эффект, который был зафиксирован на визите 2 и сохранялся до визита 4, имея тенденцию к нарастанию. В ГС имела место отрицательная динамика непосредственного воспроизведения уже на визите 2. На визите 1 при выполнении задания в условиях интерференции пациенты ОГ затруднялись вспомнить какое-либо слово из списка. После приема Цитофлавина у пациентов улучшилась оперативная память, больные стали лучше считать сдачу в магазине, запоминать повседневные дела, стали усваивать новые алгоритмы деятельности (использование новой бытовой техники).

Наиболее выраженное улучшение выполнения теста Шульте у пациентов ОГ отмечено на визите 4; статистически значимые различия показателей по сравнению с визитом 1 наблюдались на визитах 2, 3 и 4. Также установлены различия показателей между визитами 3 и 4, что свидетельствует о нарастании положительной динамики на фоне приема Цитофлавина, повышении устойчивости внимания и темпа сенсомоторных реакций.

Астения является частым проявлением как ДЭ, так и перенесенного COVID-19 [30]. Клинически значимая астения (>50 баллов по шкале MFI-20) на визите 1 была отмечена у 36 (80%) пациентов ОГ и 40 (98%) — ГС (р>0,05). Обследуемые предъявляли жалобы на мышечную слабость и боль после незначительной физической нагрузки, снижение выносливости, раздражительность, слезливость, потребность в дополнительном отдыхе, не приносящем облегчения, снижение аппетита.

Тестирование, проведенное на визите 2, свидетельствовало о статистически значимых отличиях по сравнению с визитом 1 (р<0,001), при оценке показателей теста на визитах 3 и 4 также отмечалась положительная динамика в виде уменьшения выраженности симптомов физической и психической астении, повышения активности. У пациентов ОГ наблюдались улучшение самочувствия, повышение выносливости, отмечалось более длительное сохранение чувства бодрости в течение всего дня. Пациенты отмечали снижение утомляемости, повышение мотивации и положительного настроения, появление интереса к жизни, улучшение эмоционального фона настроения, увеличение физической активности и работоспособности. Результаты тестирования в ГС продемонстрировали отрицательную динамику по сравнению с визитом 1.

При оценке выраженности депрессивных нарушений по ГШД у пациентов ОГ имела место тенденция к улучшению эмоционального состояния (табл. 2). На визите 1 пациенты отмечали зависимость в повседневной жизни от посторонней помощи (например, поход в магазин), повышенную тревожность и снижение настроения, связанные с отсутствием полной самостоятельности, с последующей утратой способности ощущать радость и удовлетворение повседневной жизнью, негативными мыслями и суждениями с пессимистичным взглядом на происходящее, и повышение утомляемости. У пациентов ОГ наблюдались статистически значимые различия показателей по сравнению с визитом 1 на визитах 2, 3 и 4. Пациенты ОГ отмечали улучшение настроения, ощущение прилива энергии и бодрости, снижение признаков астении и депрессии, качественный сон. Сон является неотъемлемой частью жизнедеятельности, которая играет важную роль в когнитивных процессах, в физическом и психическом здоровье [31].

Таблица 2.

Динамика выраженности астении и депрессии, баллы, Me [Q_25%; Q_75%]

Table 2.

Dynamics of asthenia and depression severity, points, Me [Q_25%; Q_75%]На визите 2 пациенты ОГ отмечали положительный эффект, проявляющийся повышением качества сна, увеличением продолжительности сна по времени, прекращением частых пробуждений по ночам, сокращением времени засыпания (пациенты стали засыпать быстрее — в течение 30 мин), ощущением чувства бодрости после сна. Пациенты отмечали, что стали больше успевать в повседневной жизни: поход в магазин, уборка жилого помещения, хобби, выполнение своих профессиональных обязанностей, отмечали нормализацию эмоционального фона и настроения, повышение физической активности в течение дня, не возникала потребность в дополнительном отдыхе днем. На фоне лечения восстановился режим сна и бодрствования: пациенты отмечали одно и то же время при засыпании и пробуждении, включая выходные дни. По результатам оценки по шкале PSQI в ОГ имело место улучшение качества сна, которое сохранялось в течение всего исследования (до визита 4) по сравнению с ГС (р<0,001) (табл. 3).

Таблица 3.

Показатели качества сна у обследованных больных, опросник PSQI, баллы, Me [Q_25%; Q_75%]

Table 3.

Sleep quality indicators in the examined patients, PSQI, points, Me [Q_25%; Q_75%]На визите 1 выявлена положительная связь оценки состояния больных по шкалам MFI-20 и PSQI (коэффициент корреляции Спирмена R=0,4; p=0,025), что свидетельствовало о связи нарушений сна и астенического синдрома у пациентов, перенесших COVID-19. Также выявлена отрицательная связь средней силы между суммарными результатами тестирования по опросникам MMSE и PSQI на визите 4 (R=—0,7; p=0,011), что свидетельствует об улучшении характеристик сна на фоне уменьшения КН после приема Цитофлавина.

Множественные патогенетические механизмы могут лежать в основе развития неврологических проявлений при сердечно-сосудистой патологии и после перенесенной новой коронавирусной инфекции, включая гипоксию, системное заболевание, гиперкоагуляцию, эндотелиальную дисфункцию, общее критическое состояние, воспалительную реакцию. Так, воспаление способствует прогрессированию атеротромбоза [32]. Воздействие вируса Sars-CoV-2 на церебральные сосуды может приводить к ишемическому поражению головного мозга и являться причиной неврологических нарушений, в том числе КН [33].

Выявление микротромботических изменений, вызванных гипервоспалительной реакцией, диктует необходимость изучения прогностических маркеров постковидного синдрома, ассоциированного с цереброваскулярной патологией, а также поиск эффективных препаратов для коррекции возникших тромбовоспалительных нарушений, особенно у пациентов старшей возрастной группы, исходно имеющих отягощенный неврологический статус в виде хронической цереброваскулярной патологии. Уровень изучавшихся биомаркеров на визите 1 у пациентов обеих групп превышал нормальные показатели, что свидетельствует об их усиленной продукции (табл. 4).

Таблица 4.

Содержание маркеров эндотелиальной дисфункции в крови пациентов обеих групп, Me [Q_25%; Q_75%]

Table 4.

The content of markers of endothelial dysfunction in the blood of patients of both groups, Me [Q_25%%; Q_75%]

PDGF-AB относится к факторам роста, опосредующим васкулит и ремоделирование сосудов. Его концентрация тесно связана с тяжелым заболеванием и госпитализацией в отделение интенсивной терапии при COVID-19. Концентрация в крови sCD40L, PDGF-AA, PDGF-AB и ИЛ-4 увеличилась вдвое у пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровым контролем [34]. Показано, что PDGF в ЦНС выполняют многообразные функции. Хотя они оказывают нейропротективное действие по нескольким путям, они также могут быть связаны с нарушением ГЭБ [35]. Нарушение целостности ГЭБ во время инфекции может способствовать проникновению вируса SARS-CoV2 в ЦНС и связыванию с рецепторами ACE2 глиальных клеток или нейронов [36]. В нашем исследовании уровень PDGF-AB в ОГ был статистически значимо снижен (/<0,05). В ГС динамики не установлено. Таким образом, снижение проницаемости ГЭБ у пациентов ОГ можно рассматривать как положительный эффект проводимой терапии Цитофлавином.

Одним из предикторов возникновения и развития сердечно-сосудистых заболеваний является повышенный уровень ICAM-1 в сыворотке крови [37]. В нашем исследовании в ОГ на визите 4 отмечено статистически значимое снижение концентрации PDGF-AB, VCAM-1, ICAM-1 по сравнению с визитом 1 (p<0,0001). Подобной положительной динамики изучавшихся показателей у пациентов ГС не наблюдалось. Стойкое повышение уровня VCAM-1, ICAM-1 в ГС может свидетельствовать о персистировании сосудистого воспаления [38]. Полученные данные о снижении продукции фактора VCAM-1 у пациентов с ДЭ на протяжении 2 мес после лечения Цитофлавином можно рассматривать как свидетельство его пролонгированного эффекта.

Нами также изучено содержание в крови протективного для эндотелия сосудов фактора (NOS3), антител к NR2 (маркер хронической ишемии головного мозга, ХИГМ) и адипонектина (антиатерогенный и противовоспалительный фактор) (табл. 5). Установлено, что высокий уровень в ЦНС различных типов антител к NR2 вследствие их интратекальной продукции обусловливает их свойства нарушать передачу сигналов нейронами и вызывать повреждение головного мозга [39].

Таблица 5.

Уровень антител к NR2, NOS3 и адипонектина в исследуемых группах

Table 5.

The level of antibodies to NR2, NOS3 and adiponectin in the study groups

У всех включенных в исследование пациентов исходное содержание NR2 было выше 2 нг/мл. Мониторинг уровня антител к NR2 в динамике позволяет оценить течение ХИГМ, служит маркером эффективности лечения пациентов в группе риска.

Возможность оценить риск развития инсульта у пациентов с ФР сердечно-сосудистых заболеваний и ДЭ на основании комплексного обследования, включая показатели специфичных и чувствительных биомаркеров, является крайне важной [40]. В настоящее время повышенные значения антител к NR2 (>2 нг/мл) рассматриваются в качестве фактора, ассоциированного с развитием и прогрессированием ХИГМ. Динамическое изучение уровня биомаркеров глутаматных рецепторов в крови представляется актуальным направлением, которое позволит формировать группы повышенного риска среди пациентов, имеющих ФР сердечно-сосудистых заболеваний [40]. На визите 4 отмечено статистически значимое снижение уровня антител к NR2 на 33% по сравнению с визитом 1. У пациентов в ГС динамика изменений была ниже — снижение на 15%. Таким образом, после проведенного лечения Цитофлавином выявлено снижение риска прогрессирования ХИГМ.

Выявлена положительная корреляционная связь умеренной силы между снижением уровня антител к NR2 и результатами выполнения теста Шульте (R=0,3; p<0,05), шкалы MFI-20 (R=0,4; p<0,05). Отрицательная корреляционная связь средней силы имела место между показателями шкалы MMSE и уровнем антител к NR2 (R=—0,4; p<0,05). Проведенный мониторинг уровня антител к NR2 позволил оценить течение ХИГМ и подтвердил эффективность лечения пациентов Цитофлавином в отношении снижения риска прогрессирования ДЭ и улучшения внимания, устранение астении.

Важным регулятором сосудистого тонуса и мощным противовоспалительным медиатором в нормальных сосудах является NO, синтезируемый NOS3 [41]. При оценке ее уровня у пациентов ОГ и ГС показан исходно низкий уровень продукции фермента, что объясняется наличием коморбидного фона и заболеваний ССЗ по сравнению с референсными данными. На визите 4 у пациентов ОГ зарегистрировано увеличение продукции NOS3 на 33% по сравнению с визитом 1, тогда как у пациентов ГС прирост составил только 14%. Выявлена отрицательная корреляционная связь средней силы концентрации VCAM-1 с NOS3 у пациентов ОГ на визите 4 (R=0,4; p<0,01), что позволяет предполагать существование связи между нормализацией функции эндотелия мелких сосудов и уменьшением интенсивности воспаления, связанного с адгезией лейкоцитов к сосудистой стенке. Выявлена положительная корреляционная связь умеренной силы между показателями шкалы MMSE и уровнем NOS3 (R=0,6; p<0,05), отрицательная корреляционная связь умеренной силы между показателями теста Шульте (R=-0,6; p<0,05) и выраженная отрицательная корреляционная связь со шкалой MFI-20 (R=—0,7; p<0,05). Таким образом, была показана высокая эффективность Цитофлавина в отношении увеличения продукции NOS3 (на 33% у пациентов ОГ) и улучшения функций внимания и снижения выраженности астении. Выявленная отрицательная корреляционная связь средней силы между уровнем антител к VCAM1 и NOS3 у пациентов ОГ на визите 4 позволяет предположить связь между нормализацией функции эндотелия сосудов и уменьшением интенсивности системного воспаления.

Адипонектин оказывает влияние на сосудистый гомеостаз, воздействуя на важные сигнальные пути в эндотелиальных клетках и модулируя воспалительные реакции в субэндотелиальном пространстве. Его влияние на сердечно-сосудистую систему частично опосредовано увеличением активности 5’-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, что приводит к повышению концентрации NO и предотвращает апоптоз эндотелиоцитов. Также адипонектин препятствует активации эндотелиальных клеток после стимуляции провоспалительными веществами, такими как TNF-a и ядерный фактор х-В [42]. В проведенном нами исследовании уровень адипонектина не изменился в обеих группах.

Заключение
Реабилитация больных, перенесших COVID-19, — длительный комплексный процесс, изучение которого представляет собой серьезную и актуальную проблему. Анализ механизма развития сосудистой дисфункции у таких пациентов свидетельствует о существовании патогенетической связи между цереброваскулярными заболеваниями и развитием последствий COVID-19 в виде КН. COVID-19 и цереброваскулярные заболевания, являясь ассоциированными состояниями, возможно, взаимно влияют на течение и исход заболевания.

Учитывая патогенетическую общность COVID-19 и цереброваскулярных заболеваний, необходим поиск препаратов, обладающих плейотропным действием, для безопасного и эффективного лечения. С этой целью нами проведено изучение эффективности и безопасности применения Цитофлавина у пациентов с ДЭ, перенесших COVID-19. Результаты исследования впервые показали безопасность и эффективность применения Цитофлавина у таких пациентов. На фоне терапии Цитофлавином пациенты отмечали улучшение ориентации, повышение концентрации внимания. После приема Цитофлавина у пациентов улучшилась оперативная память, повысились устойчивость внимания и темп сенсомоторных реакций. Отмечалась положительная динамика в виде снижения симптомов физической и психической астении, повышения активности и мотивации. Пациенты ОГ отмечали уменьшение депрессивных нарушений, улучшение настроения, прилив энергии и бодрости, улучшение качества сна.

Результаты лабораторных исследований позволяют предположить системное положительное влияние Цитофлавина на состояние эндотелия сосудов, улучшение взаимодействия между нейронами и сосудами головного мозга, снижение выраженности гипоксии и системного воспаления, что способствовало улучшению когнитивных функций, при этом положительная динамика наблюдалась на протяжении 2 мес после курса лечения.

Исследование показало безопасность применения Цитофлавина: у пациентов, получавших препарат, не зафиксировано побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии, ухудшения лабораторных показателей. Важным является то, что на фоне выраженного антиастенического действия Цитофлавина не было отмечено побочных эффектов в виде усиления раздражительности, возникновения психомоторного возбуждения, нарушений сна. Приверженность лечению у пациентов ОГ составила 100%.

Таким образом, проведенное исследование показало, что терапия Цитофлавином, который назначался по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней может быть рекомендована в составе комплексной терапии пациентам с ДЭ и перенесенной новой коронавирусной инфекцией.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Мороз Е.В., Антонюк М.В. Реабилитационный потенциал при дисциркуляторной энцефалопатии (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. [Электронное издание]. 2020;3. Публикация 1-5.
Moroz EV, Antonyuk MV. Rehabilitation potential in dyscirculatory encephalopathy (literature review). Bulletin of New medical technologies. [Electronic edition]. 2020;3. Publication 1-5. (In Russ.).
2. Гурьева П.В., Быков Ю.Н., Васильев Ю.Н. Дисциркуляторная энцефалопатия: учебное пособие для врачей. ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, кафедра нервных болезней. Иркутск: ИГМУ; 2017.
Guryeva PV, Bykov YuN, Vasiliev YuN. Dyscirculatory encephalopathy textbook for doctors. FSUE VO IGMU of the Ministry of Health of Russia, Department of Nervous Diseases. Irkutsk: IGMU; 2017. (In Russ.).
3. Белова Л.А., Машин В.В. Венозные расстройства при различных формах церебральной патологии. М., 2018.
Belova LA, Mashin VV. Venous disorders invariousformsof cerebral pathology. M., 2018. (In Russ.).
4. Shi Y, Wardlaw JM. Update on cerebral small vessel disease: a dynamic whole-brain disease. BMJ. 2016;1(3):83-92.
5. Пирадов М.А., Танашян М.М., Домашенко М.А., Максимова М.Ю. Нейропротекция при цереброваскулярных заболеваниях: поиск жизни на Марсе или перспективное направление лечения? Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2015;3(9):10-16.
Piradov MA, Tanashyan MM, Domashenko MA, Maksimova MYu. Nejroprotekciya pri cerebrovaskulyarnyh zabolevaniyah: poisk zhizni na Marse ili perspektivnoe napravlenie lecheniya? Annaly klinicheskoj i eksperimental’noj nevrologii. 2015;3(9):10-16. (In Russ.).
6. Гнедовская Е.В., Кравченко М.А., Прокопович М.Е. и др. Распространенность факторов риска цереброваскулярных заболеваний у жителей мегаполиса в возрасте 40—59 лет (клинико-эпидемиологическое исследование). Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2016;4(10):111-136.
Gnedovskaya EV, Kravchenko MA, Prokopovich ME, et al Prevalence of the risk factors of cerebrovascular disorders in the capital city residents aged 40-59: a clinical and epidemiological study. Annaly klinicheskoi i eksperimental’noinevrologii. 2016;4(10):111-136. (In Russ.).
7. Joutel A, Chabriat H. Pathogenesis of white matter changes in cerebral small vessel diseases: beyond vessel-intrinsic mechanisms. Clin Sci (Lond). 2017;131(8):635-651.
8. Машин В.В., Белова Л.А., Сапрыгина Л.В. и др. Факторы риска развития цереброваскулярных заболеваний по данным скрининга популяции среднего возраста г. Ульяновска. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014;1(8):4-9.
Mashin VV, Belova LA, Saprygina LV, et al. Risk Factors for cerebrovascular disease according to the screening of middle-aged population of Ulyanovsk. Annaly klinicheskoi i eksperimental’noi nevrologii. 2014;1(8):4-9. (In Russ.).
9. Белова Л.А., Машин В.В., Тарарак Т.Я., Белов В.Г. Влияние венозной дисциркуляции головного мозга на формирование гипертонической энцефалопатии. Ученые записки УлГУ, серия «клиническая медицина». 2006;1(11):85-91.
Belova LA, Mashin VV, Tararak TYa, Belov VG. The influence of cerebral venous discirculation. Uchenye zapiski UlGU, seriya «klinicheskaya meditsina». 2006;1(11):85-91. (In Russ.).
10. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Очерки ангионеврологии. М.: Издательство «Атмосфера»; 2005.
Gulevskaya TS, Morgunov VA. Ocherki angionevrologii. M.: Izdatel’stvo «Atmosfera». 2005. (In Russ.).
11. Белова Л.А., Машин В.В., Колотик-Каменева О.Ю. и др. Эффективность цитофлавина у больных с гипертонической энцефалопатией и конституциональной венозной недостаточностью. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(8):21-26.
Belova LA, Mashin VV, Kolotik-Kameneva OIu, et al. Efficacy of cytoflavin in patients with hypertonic encephalopathy and constitutional venous insufficiency. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2012;112(8):21-26. (In Russ.).
12. Coronavirus disease (COVID-19). World Health Organization.
13. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Respir Med. 2020;8(4):420-422.
14. Matschke J, Lutgehetmann M, Hagel C, et al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. Lancet Neurol. 2020;19(11):919-929.
15. Meinhardt J, Radke J, Dittmayer C, et al. Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nat Neurosci. 2021;24:168-175.
16. Kantonen J, Mahzabin S, Mayranpaa MI, et al. Neuropathologic features of four autopsied COVID-19 patients. Brain Pathol. 2020;30:1012-1016.
17. Kirschenbaum D, Imbach LL, Rushing EJ, et al. Intracerebral endotheliitis and microbleeds are neuropathological features of COVID-19. Neuropathol Appl Neurobiol. 2021;47(3):454-459.
18. Li H, Horke S, Forstermann U. Vascular oxidative stress, nitric oxide, and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2014;237:208-219.
19. Brown DI, Griendling KK. Regulation of signaling transduction by reactive oxygen species in the cardiovascular system. Circ Res. 2015;116:531-549.
20. Huang Y, Pinto MD, Borelli JL, et al. COVID symptoms, symptom clusters, and predictors for becoming a long-hauler: Looking for clarity in the haze of the pandemic. medRxiv. Published online March 5, 2021:2021.03.03.2125208.
21. Renaud-Charest O, Lui LMW, Eskander S, et al. Onset and frequency of depression in post-COVID-19 syndrome: A systematic review. J Psychiatr Res. 2021;144:129-137.
22. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021;27(4):601-615.
23. Афанасьев В.В., Бенескриптов И.С. Лекарственные комбинации цитофлавина с препаратами других фармакологических групп (в таблицах и схемах). СПб.: Тактик-Студио. 2016.
Afanas’ev VV, Beneskriptov IS. Lekarstvennye kombinatsii tsitoflavina s preparatami drugikh farmakologicheskikh grupp (v tablitsakh i skhemakh). SPb.: Taktik-Studio, 2016. (In Russ.).
24. Белова Л.А., Колотик-Каменева О.Ю., Машин В.В. и др. Состояние церебральной венозной гемодинамики у больных гипертонической энцефалопатией с конституциональной венозной недостаточностью в процессе нейропротективной терапии. Клиническая физиология кровообращения. 2013;3:28-36.
Belova LA, Kolotik-Kameneva OYu, Mashin VV, et al. Condition of cerebral venous hemodynamics in patients with hypertonic encephalopathy with constitutional venous insufficiency in the process of neuroprotective therapy. Klinicheskaya fiziologiya krovoobrashcheniya. 2013;3:28-36. (In Russ.).
25. Белова Л.А., Колотик-Каменева О.Ю., Машин В.В. и др. Эффективность энергокорректора цитофлавина при лечении больных гипертонической энцефалопатией. Терапевтический архив. 2014;9(86):65-71.
Belova LA, Kolotik-Kameneva OYu, Mashin VV, et al. Efficacy of the energy-modifier cytoflavin in the treatment of patients with hypertensive encephalopathy. Terapevticheskii arkhiv. 2014;9(86):65-71. (In Russ.).
26. Белова Л.А., Машин В.В., Колотик-Каменева О.Ю., Прошин А.Н. Влияние терапии Цитофлавином на функцию эндотелия и церебральную гемодинамику у больных гипертонической энцефалопатией. Антибиотики и химиотерапия. 2014;7-8(59):30-36.
Belova LA, Mashin VV, Kolotik-Kameneva OYu, Proshin AN. Cytoflavin Effect on Endothelium Function and Cerebral Hemodynamics in Patients with Hypertensive Enceplalopathy. Antibiotiki I khimioterapiya. 2014;7-8(59):30-36. (In Russ.).
27. Белова Л.А., Машин В.В., Колотик-Каменева О.Ю. и др. Влияние терапии препаратом цитофлавин на состояние церебральной гемодинамики при различных стадиях гипертонической болезни. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(7):28-35.
Belova LA, Mashin VV, Kolotik-Kameneva OIu, et al. The influence of Cytoflavin therapy on the cerebral hemodynamics in patients with various stages of hypertensive disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2017;117(7):28-35. (In Russ.).
28. Мазин П.В., Шешунов И.В., Мазина Н.К. Метааналитическая оценка клинической эффективности цитофлавина при неврологических заболеваниях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(3):28-39.
Mazin PV, Sheshunov IV, Mazina NK. Meta-analytic assessment of parenteral cytoflavin effectiveness in different neurologic disorders. Zhurnal Nev-rologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2017;117(3):28-39. (In Russ.).
29. Екушева Е.В., Войтенков В.Б., Ризаханова О.А. Эффективность применения Цитофлавина в комплексной терапии пациентов с COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(12):33-39.
Ekusheva EV, Voitenkov VB, Rizakhanova OA. The effectiveness of cytoflavin in complex therapy of patients with the coronavirus infection COVID-19. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2021;121(12):33-39. (In Russ.).
30. Петрова Л.В., Костенко Е.В., Энеева М.А. Астения в структуре пост-ковидного синдрома: патогенез, клиника, диагностика и медицинская реабилитация. Доктор Ру. 2021;20(9):36-42.
Petrova LV, Kostenko EV, Eneeva MA. Asthenia in the structure of postcovid syndrome: pathogenesis, clinic, diagnosis and medical rehabilitation. Doctor Ru. 2021;20(9):36-42. (In Russ.).
31. Al-Khani AM, Sarhandi MI, Zaghloul MS. A cross-sectional survey on sleep quality, mental health, and academic performance among medical students in Saudi Arabia. BMC Res Notes. 2019;21:12(1):665.
32. Ridker PM. From CANTOS to CIRT to COLCOT to clinic: will all atherosclerosis patients soon be treated with combination lipid-lowering and inflammation-inhibiting agents? Circulation. 2020;141:787-789.
33. Путилина М.В., Вечорко В.И., Гришин Д.В., Сидельникова Л.В. Острые нарушения мозгового кровообращения, ассоциированные с короновирусной инфекцией SARS-CoV-2 (COVID-19). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(12):109-117.
Putilina MV, Vechorko VI, Grishin DV, Sidelnikova LV. Acute cerebrovascular accidents associated with SARS-CoV-2 coronavirus infection (COVID-19). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2020;120(12):109-117. (In Russ.).
34. Petrey AC, Qeadan F, Middleton EA, et al. Cytokine release syndrome in COVID-19: Innate immune, vascular, and platelet pathogenic factors differ in severity of disease and sex. J Leukoc Biol. 2021;109:55-66.
35. Li D, Huang L-T, Zhang C-P, et al. Insights Into the Role of Platelet-Derived Growth Factors: Implications for Parkinson’s Disease Pathogenesis and Treatment. Front. Aging Neurosci. 2022;14:890509.
36. Zhou Z, Kang H, Li S, Zhao X. Understanding the neurotropic characteristics of SARS-CoV-2: from neurological manifestations of COVID-19 to potential neurotropic mechanisms. J Neurol. 2020;267(8):2179-2184.
37. Storch AS, de Mattos JD, Alves R, et al. Methods of Endothelial Function Assessment: Description and Applications. Int J Cardio Sci. 2017;30(3):262-273.
38. Malik I, Danesh J, Whincup P, et al. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis. Lancet. 2001;358(9286):971-976.
39. Levite M. Glutamate receptor antibodies in neurological diseases: J Neural Transm (Vienna). 2014;121(8):1029-1075.
40. Вознюк И.А., Пономарев Г.В., Харитонова Т.В. и др. Диагностические особенности уровня антител к NR2-пептиду у пациентов с хронической ишемией мозга. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2021;15(2):5-12.
Voznyuk IA, Ponomarev GV, Kharitonova TV, et al. Diagnostic features of the level of antibodies to NR2-peptide in patients with chronic cerebral ischemia. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2021;15(2):5-12. (In Russ.).
41. Pautz A, Li H, Kleinert H. Regulation of NOS expression in vascular diseases. Front Biosci. 2021;26(5):85-101.
42. Nguyen TMD. Adiponectin: Role in Physiology and Pathophysiology. Int J Prev Med. 2020;11:136.

Комментарии