Послеоперационная когнитивная дисфункция

Статьи

А.Н. Боголепова^1,2¹ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
²ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства России, Москва, Россия

Резюме
В последние годы во всем мире отмечается тенденция к старению населения. Около 1/₂ всех пожилых людей перенесли хотя бы одно хирургическое вмешательство. Общеизвестно, что, по сравнению с молодыми пациентами, люди старше 60 лет имеют более высокий риск развития неблагоприятных послеоперационных исходов. Одним из возможных осложнений хирургического вмешательства является развитие постоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД), которая отмечается примерно у 1/₄ больных. Среди геронтологических больных и пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство, когнитивные нарушения отмечаются чаще, достигая 80%. ПОКД оказывает негативное влияние на течение восстановительных процессов и прогноз для жизни. Выделяется большое количество факторов риска развития ПОКД, связанных как с самим оперативным вмешательством, так и с исходным состоянием пациента. Одним из направлений по предотвращению ПОКД является применение препаратов нейрометаболического действия. Цитофлавин — оригинальный четырехкомпонентный нейропротектор, содержащий инозин, никотинамид, рибофлавин и янтарную кислоту, продемонстрировал свою эффективность в отношении риска развития ПОКД после обширных хирургических вмешательств. Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования подтвердили, что Цитофлавин является эффективным средством профилактики и коррекции ПОКД у пациентов группы высокого риска.
Ключевые слова: когнитивные нарушения, пожилые, Цитофлавин.

Источник: Боголепова А.Н. Послеоперационная когнитивная дисфункция. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(8):7–11. doi.org/10.17116/jnevro20221220817

Postoperative cognitive dysfunction

A.N. Bogolepova ^1,2
¹Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
²Federal Center of Brain and Neurotechnologies, Moscow, Russia

Abstract
In recent years, there has been an aging trend throughout the world. Globally, it is estimated that 50% of all older people have had at least one surgical operation. It is well known that compared with younger patients, people over 60 years of age have a higher risk of adverse postoperative outcomes. One of the possible complications of surgical intervention is the development of postoperative cognitive dysfunction (POCD), which is observed in about a quarter of patients. Among gerontological patients and those who underwent cardiac surgery, cognitive impairment is more common, reaching 80%. POCD has a negative impact on the course of recovery processes and life prognosis. There are a large number of risk factors for the development of POCD, associated both with the surgical intervention itself and with the patient's condition. One of the ways to prevent the occurrence of POCD is the use of neurometabolic drugs. Cytoflavin, containing inosine, nicotinamide, riboflavin and succinic acid, has demonstrated its effectiveness in relation to the risk of POCD in cardiac surgery patients. The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized study confirmed that Cytoflavin is an effective means of preventing and correcting postoperative cognitive disorders in high-risk patients.
Keywords: cognitive impairment, elderly, Cytoflavin.

В последние годы во всем мире отмечается тенденция к постарению населения. В дальнейшем прогнозируется увеличение числа лиц пожилого и старческого возраста, что связано с целым комплексом причин, включающих улучшение качества жизни, повышение уровня здравоохранения, питание и образование. Ключевым фактором старения населения является рост ожидаемой продолжительности жизни. Увеличение числа пожилых будет столь значительным, что, согласно докладу ВОЗ о старении и здоровье, к 2050 г. число пожилых людей удвоится [1]. Согласно отчету «Мировые демографические перспективы: пересмотренное издание 2019 г.», к 2050 г. каждый 6-й (16% населения) человек в мире будет старше 65 лет, по сравнению с каждым 11-м (9% населения) в 2019 г. К 2050 г. каждый 4-й житель Европы и Северной Америки будет входить в категорию людей 65 лет и старше [2]. По данным Росстата, на 2021 г. в России проживает 25,4% лиц старше трудоспособного возраста [3], и общемировая тенденция в нашей стране сохраняется.

Пожилые составляют большую и растущую долю хирургических пациентов в США; хотя взрослые в возрасте 65 лет и старше составляли лишь 14% населения в 2014 г., они перенесли более ¹/₃ всех стационарных хирургических вмешательств [4]. В мире около 50% пожилых людей перенесли в своей жизни хотя бы одну хирургическую операцию. Поскольку население продолжает стареть, потребность в хирургических услугах возрастает. Пожилым пациентам часто требуется более высокий уровень ухода, чем молодым больным в периоперационном периоде, что влечет за собой повышение затрат.

По сравнению с молодыми, пациенты старше 60 лет имеют более высокий риск развития неблагоприятных послеоперационных исходов. Одной из возможных причин является наличие большого количества коморбидных заболеваний. Свыше 25% лиц пожилого возраста имеют по несколько хронических заболеваний [5]. При этом большинство этих заболеваний может быть причиной развития когнитивных нарушений (КН) [6]. Одним из возможных осложнений хирургического вмешательства является развитие постоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД). Имеющиеся данные подтверждают, что примерно у ¹/₄ всех пожилых людей, перенесших серьезную операцию, выявляются КН, при этом у 50% таких пациентов они будут сохраняться длительное время [7].

Проблема развития КН после хирургических вмешательств известна достаточно давно. Первая публикация о ПОКД принадлежит Джорджу Х. Сэвиджу. «The British Medical Journal» впервые опубликовал в 1887 г. его работу под названием «Insanity following the use of anesthetics in operations» («Безумие после применения анестезии при операциях») [цит. по 8]. С того времени проведено большое количество исследований, на основании которых была сформулирована современная концепция ПОКД. В целом КН после операции и анестезии могут быть обусловлены острым развитием делирия, развитием ПОКД de novo и прогрессированием существующих КН. ПОКД подразумевает снижение когнитивных способностей по сравнению с исходным уровнем пациента, которое начинается через несколько дней после операции и сохраняется в течение определенного времени. КН могут быть отмечены в одной или нескольких когнитивных областях, включая концентрацию, внимание, память, исполнительную функцию, зрительно-пространственные способности и скорость психомоторных реакций [9]. Считается, что достоверный диагноз ПОКД можно поставить не ранее чем через 7 дней после хирургического вмешательства [8]. Это связано с наличием в раннем послеоперационном периоде факторов, не позволяющих объективно оценить когнитивный статус, например таких как выход из наркоза, неполноценный сон, боль, тревога, полипрагмазия, неадекватное питание и операционные осложнения. Только после регресса этих нарушений нейропсихологическое тестирование может быть адекватно выполнено.

У пациентов старше 65 лет, перенесших некардиохирургическое вмешательство, частота ПОКД в течение нескольких недель составляет 26%, а через 3 мес после операции снижается до 10% [10]. Эти данные были получены в результате международного исследования послеоперационной когнитивной дисфункции (ISPOCD) 1218 пациентов. Более длительное наблюдение за той же группой через 10 лет после первоначального исследования не выявило связи между последующим развитием деменции и предшествующим диагнозом ПОКД ни через 1 нед, ни через 3 мес после операции [11]. Можно предположить, что ПОКД, развивающаяся в послеоперационном периоде, может быть в значительной степени обратимой и редко сохраняется в долгосрочной перспективе.

Риск ПОКД у геронтологических пациентов несколько выше и составляет от 25 до 40% [12]. По данным L. Daiello и соавт. [4], частота ПОКД составляет до 50% у пожилых пациентов через 3 мес после операции на сердце и других серьезных вмешательствах. Результаты исследования «Успешное старение после плановой хирургии» (SAGES), включавшего 550 преморбидно когнитивно сохранных пациентов в возрасте 70 лет и старше, которым предстояла плановая обширная операция, показали следующее. Распространенность ПОКД для когорты SAGES составила 47% через 1 мес, 23% через 2 мес, 15% через 6 мес [4]. У больных, перенесших кардиохирургические операции, отмечается более высокая частота ПОКД. Заболеваемость ПОКД после операции на сердце составляет до 80% через несколько недель после операции и до 60% через 3—6 мес [7].

Учитывая столь высокую распространенность ПОКД, необходимо выявление основных факторов риска ее развития. Исследование ISPOCD среди основных факторов риска развития ПОКД выделило увеличение возраста и продолжительности анестезии, низкий уровень образования, повторную операцию, послеоперационные инфекции и респираторные осложнения как факторы риска ранней ПОКД и возраст как фактор риска поздней послеоперационной когнитивной дисфункции [10]. Все причины могут быть разделены на связанные с пациентом, хирургическим вмешательством и анестезией [7]. Возраст, уровень образования, психическое здоровье и сопутствующие заболевания являются важными факторами риска. Изучение их возможно с использованием Комплексной гериатрической оценки, дающей достаточно полную информацию о состоянии пациента. Комплексная гериатрическая оценка представляет собой многомерный междисциплинарный диагностический процесс, включающий оценку физического и психоэмоционального статуса, функциональных возможностей и социальных проблем пожилого человека с целью разработки плана лечения и наблюдения, направленного на восстановление или поддержание уровня его функциональной активности. Большое значение имеют факторы, характеризующие непосредственно оперативное вмешательство. По мере увеличения продолжительности и сложности хирургического вмешательства увеличиваются частота и тяжесть ПОКД. Причинами этой ассоциации являются также выброс эндотоксинов и возможное развитие церебральной эмболии. Эндотоксины стимулируют высвобождение интерлейкинов, ответственных за системный воспалительный ответ. Возрастное снижение иммунного ответа на эндотоксины может предрасполагать к развитию ПОКД [7]. Метаанализ 54 обсервационных исследований показал наличие корреляции между развитием ПОКД и концентрацией таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок и интерлейкин-6 в периферической крови и цереброспинальной жидкости [13]. Вероятность развития ПОКД после операций на сердце во многом обусловлена сочетанием трех факторов, приводящих к церебральным последствиям, — эмболии, гипоперфузии и воспалительной реакции [7].

Согласно другой классификации, факторы риска развития ПОКД можно разделить на предоперационные, интраоперационные и послеоперационные [14]. Среди предоперационных наибольшее значение имеют возраст, анамнез злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами, электролитные нарушения, предшествующие КН, включая болезнь Альцгеймера. Итраоперационно важны такие факторы, как объем кровопотери, контроль уровня глюкозы и гипотензии. Из числа послеоперационных факторов выделяются тяжелая боль, ограничение подвижности, недостаточное питание, прием бензодиазепинов или антихолинестеразных препаратов.

Другими авторами дополнительно рассматривается еще ряд факторов. Предоперационные факторы включают возраст и физическое состояние; периоперационные — длительность операции, метод анестезии и интраоперационную гипотензию; послеоперационные — инфекцию [15]. Большое внимание в литературе уделялось гипотензии во время оперативного вмешательства. Несмотря на предполагаемую рядом исследователей высокую роль артериальной гипотензии, недавний систематический обзор не выявил убедительной связи между интраоперационной гипотензией и развитием ПОКД [16].

На протяжении многих лет изучается влияние непосредственно выполняемой анестезии. Крупный метаанализ (2365 пациентов) не выявил различий в частоте развития ПОКД после регионарной или общей анестезии [17]. Систематический обзор 7 исследований, включавших 1031 пациента, выполненный в 2018 г., был посвящен сравнению влияния регионарной и общей анестезии на развитие ПОКД. Анализ показал более высокую частоту ПОКД в течение первых 3 сут после операции с общей анестезией, но без каких-либо различий на 7-е сутки после операции [18]. Согласно данным Кохрейновского анализа 28 клинических исследований с 4507 рандомизированными участниками, поддерживающая полная внутривенная анестезия на основе пропофола может уменьшить частоту ПОКД по сравнению с ингаляционными препаратами (отношение шансов 0,52; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,31—0,87; 869 участников) [19]. Предполагается, что электроэнцефалографический контроль или применение слуховых вызванных потенциалов для оценки глубины наркоза также позволят снизить риск развития ПОКД [20].

И, конечно, при рассмотрении вопроса ПОКД необходимо учитывать преморбидный когнитивный фон пациента. Результаты Оксфордского проекта по исследованию памяти и старения (OPTIMA) показали, что когнитивное снижение было более быстрым у людей, которые на момент обследования были старше, являлись преимущественно лицами мужского пола, имели КН или были носителями аллеля ε4 аполипротеина E (APOEε4) [21]. Когнитивное снижение, по-видимому, ускоряется после операций у пожилых пациентов с преморбидными КН. В то же время возможно несколько траекторий развития ситуации. Можно отметить сохранение КН на прежнем уровне и даже их регресс в случае устранения соматической причины их развития.

Однако вне зависимости от ситуации возникновение ПОКД оказывает выраженное негативное влияние. Пациенты, у которых развилась ПОКД, могут иметь более высокий риск развития КН или деменции в более позднем возрасте [22]. У пациентов отмечаются нарушение качества жизни, повышение инвалидизации, отказ от реабилитационных мероприятий. Исследование, проведенное в 2008 г., показало, что годовая смертность была почти в 2 раза выше у пациентов с ПОКД в течение 3 мес после операции по сравнению с пациентами без ПОКД [23].

Все вышеперечисленное наглядно демонстрирует важность выявления ПОКД. Однако это представляется весьма непростой задачей, так как однократное тестирование КН не позволяет выявить пациентов, чья когнитивная траектория ухудшилась, не изменилась или даже улучшилась в результате вмешательства. Например, у пациента, которому предстоит полная замена тазобедренного сустава, боль в бедре может значительно повлиять на когнитивные функции, так что послеоперационное уменьшение боли и восстановление подвижности могут привести к улучшению когнитивной траектории [11].

Учитывая огромную роль преморбидного статуса пациента в развитии ПОКД, должны быть предприняты меры по его улучшению, которые были объединены в концепцию «преабилитации». Она относится к улучшению предоперационного функционального состояния пациента с помощью мультимодальной системы, включающей соответствующую программу упражнений, пищевые добавки и обучение в течение 6—8 нед до серьезной хирургической операции [24]. Этот подход направлен на улучшение функциональных возможностей за счет тренировки мышц вдоха, простых упражнений и тренировок с отягощениями с целью снижения послеоперационных осложнений. Предоперационные пероральные пищевые добавки назначаются на период 7—10 дней, а анемия, если присутствует, корректируется. Хорошо известно, что плохой предоперационный нутритивный статус приводит к субоптимальным хирургическим результатам и увеличивает послеоперационную заболеваемость у пожилых людей. Очень важна программа психологической помощи, которая помогает пожилым людям справиться с беспокойством, тревогой и другими эмоциональными нарушениями, что способствует скорейшему выздоровлению и выписке [7].

Другим направлением является применение препаратов нейрометаболического действия [25]. Одним из них является Цитофлавин — оригинальный комбинированный препарат, содержащий в своем составе инозин, никотинамид, рибофлавин и янтарную кислоту. Благодаря такому составу препарат оказывает многокомпонентное действие. Было проведено несколько исследований, показавших эффективность Цитофлавина в отношении развития ПОКД у кардиохирургических больных. Применение Цитофлавина интраоперационно и продленно на ранних сроках после операции в условиях искусственного кровообращения позволяло снизить частоту развития ПОКД в раннем послеоперационном периоде [26]. Данные о положительном влиянии на когнитивные функции после операции аортокоронарного шунтирования и протезирования клапанов были не только получены при нейропсихологическом тестировании, но и объективизированы с помощью нейрофизиологической методики регистрации вызванных потенциалов P300 [27]. Профилактическое применение в предоперационном периоде нейропротективного препарата Цитофла-вин уменьшало тяжесть отсроченных КН при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, при этом отмечен хороший профиль безопасности [28].

Недавно было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование (CYT-cog-16 (clinicaltrials.gov: NCT03849664)), в котором участвовали 200 пациентов в возрасте 60—80 лет, подвергшихся плановой кардиохирургической либо ортопедической операции [29]. Пациенты получали либо Цитофлавин (n=101), либо плацебо (n=99) по схеме: раствор для в/в введения — 7 сут, с последующим приемом таблеток в течение 25 сут. Оценка состояния когнитивного статуса проводилась с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA тест) перед операцией, в конце терапевтического курса и в конце периода последующего наблюдения. К концу периода терапии (на 31-й день после операции) разница общего балла по шкале MoCA между группами составила 1,56 балла (95% ДИ 1,015; 2,113; p<0,0001), что позволило расценить применение Цитофлавина как эффективного средства профилактики и коррекции послеоперационных когнитивных расстройств у пациентов группы высокого риска [29].

В 2021 г. по результатам этого исследования было внесено новое показание: профилактика когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств у пациентов пожилого возраста. Цитофлавин — единственный нейропротектор, который имеет подобное зарегистрированное показание.

Таким образом, увеличение числа лиц пожилого возраста и возрастающая потребность в их хирургическом лечении приведут к росту числа пациентов с ПОКД, которая оказывает значимое негативное влияние на течение восстановительных процессов и прогноз для жизни. Одним из направлений по предотвращению возникновения ПОКД является применение препаратов нейрометаболического действия. Оригинальный четырехкомпонентный нейропротектор Цитофлавин является эффективным средством профилактики и коррекции послеоперационных когнитивных расстройств у пациентов группы высокого риска.

ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES

1. World Health Organization; 2015. World report on ageing and health [Internet] [cited by 2019 Sep 25].
2. Старение. Организация Объединенных Наций.
3. Численность населения Российской Федерации по полу и возрасту на 1 января 2021 года (статистический бюллетень). Федеральная служба государственной статистики (РОССТАТ). М., 2021 г.
The population of the Russian Federation by gender and age as of January 1, 2021 (statistical bulletin). Federal State Statistics Service (ROSSTAT). Moscow, 2021.
4. Daiello LA, Racine AM, Yun Gou R, et al.; SAGES Study Group. Postoperative Delirium and Postoperative Cognitive Dysfunction: Overlap and Divergence. Anesthesiology. 2019 Sep;131(3):477-491.
5. Заболотских И.Б., Горобец Е.С., Григорьев Е.В. и др. Периоперационное ведение пациентов пожилого и старческого возраста. Анестезиология и реаниматология. 2018;(1):5-20.
Zabolotskikh IB, Gorobets ES, Grigor’ev EV, et al. Perioperative management of geriatric patients. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2018;(1):5-20. (In Russ.).
6. Боголепова А.Н. Современный взгляд на возможности профилактики деменции. Медицинский совет. 2019;(18):52-58.
Bogolepova AN. A contemporary view of the possibilities of preventing dementia. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2019;(18):52-58. (In Russ.).
7. Kotekar N, Shenkar A, Nagaraj R. Postoperative cognitive dysfunction — current preventive strategies. Clin Interv Aging. 2018 Nov 8;13:2267-2273.
8. Brodier EA, Cibelli M.Postoperative cognitive dysfunction in clinical practice. BJA Educ. 2021 Feb;21(2):75-82.
9. Urits I, Orhurhu V, Jones M, et al. Current Perspectives on Postoperative Cognitive Dysfunction in the Ageing Population. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2019 Dec;47(6):439-447.
10. Moller JT, Cluitmans P, Rasmussen LS, et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction. Lancet. 1998 Mar 21;351(9106):857-861.
11. Needham MJ, Webb CE, Bryden DC. Postoperative cognitive dysfunction and dementia: what we need to know and do. Br J Anaesth. 2017 Dec 1;119(suppl_1):i115-i125.
12. Wei P, Yang F, Zheng Q, et al. The Potential Role of the NLRP3 Inflammasome Activation as a Link Between Mitochondria ROS Generation and Neuroinflammation in Postoperative Cognitive Dysfunction. Front Cell Neu-rosci. 2019 Feb 21;13:73-77.
13. Liu X, Yu Y, Zhu S. Inflammatory markers in postoperative delirium (POD) and cognitive dysfunction (POCD): A meta-analysis of observational studies. PLoS One. 2018 Apr 11;13(4):e0195659.
14. Kapoor I, Prabhakar H, Mahajan C. Postoperative Cognitive Dysfunction. Indian J Crit Care Med. 2019 Jun;23(Suppl 2):S162-S164.
15. Lin X, Chen Y, Zhang P, et al. The potential mechanism of postoperative cognitive dysfunction in older people. Exp Gerontol. 2020 Feb;130:110791.
16. van Zuylen ML, Gribnau A, Admiraal M, et al. The role of intraoperative hypotension on the development of postoperative cognitive dysfunction: a systematic review. J Clin Anesth. 2021 Sep;72:110310.
17. Guay J. General anaesthesia does not contribute to long-term post-operative cognitive dysfunction in adults: a meta-analysis. Indian J Anaesth. 2011 Jul;55(4):358-363.
18. Gao Y, Liu L, Zhao B, et al. Effect of General and Non-general Anesthesia on Postoperative Cognitive Dysfunction. J Coll Physicians Surg Pak. 2020 Apr;30(4):407-411.
19. Miller D, Lewis SR, Pritchard MW, et al. Intravenous versus inhalational maintenance of anaesthesia for postoperative cognitive outcomes in elderly people undergoing non-cardiac surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Aug 21;8(8):CD012317.
20. Punjasawadwong Y, Chau-In W, Laopaiboon M, et al. Processed electroencephalogram and evoked potential techniques for amelioration of postoperative delirium and cognitive dysfunction following non-cardiac and non-neurosurgical procedures in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018 May 15;5(5):CD011283.
21. Patel D, Lunn AD, Smith AD, et al. Cognitive decline in the elderly after surgery and anaesthesia: results from the Oxford Project to Investigate Memory and Ageing (OPTIMA) cohort. Anaesthesia. 2016;71:1144-1152.
22. Tsai TL, Sands LP, Leung JM. An update on postoperative cognitive dysfunction. Adv Anesth. 2010 Jan;28(1):269-284.
23. Leslie M.The post-op brain. Science. 2017 Jun 2;356(6341):898-900.
24. Moran J, Guinan E, Mccormick P, et al. The ability of prehabilitation to influence postoperative outcome after intra-abdominal operation: A systematic review and meta-analysis. Surgery. 2016;160(5):1189-1201.
25. Боголепова А.Н., Левин О.С. Когнитивная реабилитация пациентов с очаговым поражением головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(4): 115-122.
Bogolepova AN, Levin OS. Cognitive rehabilitation of patients with focal brain damage. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2020;120(4):115-122. (In Russ.).
26. Кардаш О.Ф., Шестакова Л.Г., Крачак Д.И. и др. Влияние цитофлавина на восстановление когнитивных функций после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(7):76-79.
Kardash OF, Shestakova LG, Krachak DI, et al. Effect of cytoflavin on the recovery of cognitive function after the cardiac surgery with artificial blood circulation. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011;111(7):76-79. (In Russ.).
27. Суслина З.А., Бокерия Л.А., Пирадов М.А. и др. Нейропротекция в кардиохирургии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2009;3(1):4-8.
Suslina ZA, Bokeria LA, Piradov MA, et al. Neuroprotection in cardiosurgery. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2009;3(1):4-8. (In Russ.).
28. Цыган Н.В., Одинак М.М., Хубулава Г.Г. и др. Послеоперационная мозговая дисфункция. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(4):34-39.
Tsygan NV, Odinak MM, Khubulava GG, et al. Postoperative cerebral dysfunction. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2017;117(4):34-39. (In Russ.).
29. Коваленко А.Л., Нагибович О.А., Вишневский А.Ю. и др. Применение нейрометаболического препарата для профилактики послеоперационных когнитивных расстройств. Общая реаниматология. 2022.
Kovalenko AL, Nagibovich OA, Vishnevsky AYu, et al. The use of a neuro-metabolic drug for the prevention of postoperative cognitive disorders. General resuscitation. 2022. (In Russ.).