Сравнительная оценка влияния налоксона и метаболического антигипоксанта цитофлавина на клиническое течение и динамику показателей кислородотранспортных систем у больных с острыми тяжелыми отравлениями метадоном

Опубликовано в журнале:
Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017, Том 80, № 6, С. 30-33

Г. А. Ливанов, А. Т. Лоладзе, А. Н. Лодягин, Б. В. Батоцыренов, Д. В. Баранов^1
1 ГБУ “СПб НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе”, отдел клинической токсикологии, Россия, 192242, Санкт-Петербург, ул. Будапештская, дом 3

Целью настоящей работы явилась сравнительная оценка эффектов антагониста опиоидных рецепторов налоксона и метаболического антигипоксанта цитофлавина в комплексе интенсивной терапии острых тяжелых отравлений пациентов метадоном. Полученные результаты и их анализ свидетельствуют о более высокой эффективности использования цитофлавина в сравнении с группой больных, которым вводили налоксон, что проявлялось в более быстрой коррекции гипоксических расстройств (повышении потребления кислорода, артериовенозной разницы по кислороду, коэффициента утилизации кислорода, снижении уровня лактата), снижении частоты развития нозокомиальной пневмонии с 81,1% в группе больных с использованием налоксона до 50% в группе с использованием цитофлавина (р = 0,00509). В свою очередь, это приводило к улучшению клинического течения острых отравлений метадоном, что проявлялось сокращением длительности пребывания больных в критическом состоянии с (11,7±2,4) сут в группе с использованием налоксона до (6,3±2,2) сут в группе с использованием цитофлавина (р<0,05) и сроков лечения с (16,8±3,4) сут в группе больных с использованием налоксона до (8,3±2,5) сут в группе с использованием цитофлавина (р<0,001).
Ключевые слова: острые отравления; гипоксия; метадон; налоксон; цитофлавин.

Введение

В настоящее время острые отравления опиоидными наркотическими средствами являются актуальной проблемой практического здравоохранения, что обусловлено высоким числом поступающих больных с отравлениями опиоидами и высокой летальностью [3, 13]. Особое место в группе острых отравлений наркотическими средствами занимают пациенты с острыми отравлениями синтетическим опиоидом метадоном [9, 12]. По нашим данным, в Центре лечения острых отравлений Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи им. И. И. Джанелидзе в 2014 г. из 1910 больных с острыми отравлениями наркотическими веществами с отравлениями метадоном было 840 человек (44%), из которых 40 (4,8%) человек скончались; в 2015 г. из 1419 больных с острыми отравлениями опиоидами 1015 (71,5%) было с острыми отравлениями метадоном, из которых умерли 44 (4,3%) больных; в 2016 г. с отравлениями наркотическими средствами было доставлено 2218 больных, из которых доля с отравлениями метадоном составила ИЗО (50,9%), из которых у 38 (3,4%) больных отравление завершилось летальным исходом.

Наиболее широкое распространение при острых отравлениях опиоидами получило применение налоксона [8, 9], который является полным антагонистом опиоидных рецепторов. В литературе имеются сведения о негативном влиянии налоксона в условиях острых отравлений опиоидными наркотическими средствами. Известно, что устранение действия опиоидов налоксоном сопровождается гемодинамическими расстройствами, гипотермией, увеличением (в 2-3 раза) потребления кислорода и минутной вентиляции легких [10]. В связи с коротким периодом полувыведения налоксона возможно повторное центральное угнетение дыхания [11]. Описано, что после введения налоксона может развиться острый респираторный дистресс-синдром, артериальная гипертония и аритмии [9].

Однако следует отметить, что у большинства пациентов с острыми отравлениями метадоном, помимо специфических механизмов поражений, тяжесть состояния определяют метаболические расстройства, связанные с длительностью и тяжестью гипоксии. Поэтому перспективным направлением в интенсивной терапии при острых отравлениях метадоном является комплексное патогенетическое воздействие, включающее в себя максимально быстрое повышение эффективности кислородотранспортных систем и уменьшение последствий уже имеющейся гипоксии в виде нарушений свободнорадикального окисления.

В настоящее время в медицине критических состояний с этой целью широко используют сукцинатсодержащие антигипоксанты, в частности, метаболическое средство цитофлавин, который представляет собой сбалансированный комплекс из метаболита — янтарной кислоты, активатора обменных клеточных процессов, рибоксина и 2 коферментов-витаминов — рибофлавина-мононуклеотида (витамин В₂) и никотинамида (витамин РР) [1, 2, 5].

Целью настоящей работы явилась сравнительная оценка результатов использования налоксона и метаболического антигипоксанта цитофлавина в интенсивной терапии острых отравлений метадоном на клиническое течение, показатели кислородного баланса организма и свободнорадикального окисления.

Методы исследования

В исследование вошли 48 больных с острыми тяжелыми отравлениями метадоном. Критериями включения больных были: 1) подтверждение диагноза острого отравления метадоном данными анамнеза и химико-токсикологического обследования; 2) наличие клинической картины острого отравления метадоном — токсико-гипоксическая энцефалопатия, острая дыхательная недостаточность (в связи с чем всем больным проводили искусственную вентиляцию легких) и стойкий миоз; 3) возраст от 21 до 44 лет. В исследование не включали больных с отравлением другими наркотическими средствами (диацетилморфин, психоактивные вещества), с циррозом печени, туберкулезной инфекцией, онкологическими заболеваниями, с нарушением сознания неалкогольной этиологии (черепно-мозговая, сосудистая травма, эндокринная патология).

Для решения поставленных задач пациентов разделили на 3 группы в зависимости от проводимой терапии. Первая группа больных (I) — 21 больной с острыми отравлениями метадоном (20 мужчин и 1 женщина) — получала интенсивную терапию (ИВЛ, инфузионно-детоксикационная и симптоматическая терапия). Вторую группу (II) составили 11 пациентов (11 мужчин), которым, наряду с базовой интенсивной терапией, на догоспитальном этапе вводили налоксон (14,5 мкг/кг внутривенно). В третью группу (III) вошли 16 пациентов (14 мужчин и 2 женщины), у которых в составе интенсивной терапии использовали метаболический антигипоксант цитофлавин (ООО “НТФФ” ПОЛИСАН”, Санкт-Петербург). Суточная доза препарата 0,86 мл/кг/сут делилась на 3 приёма (каждые 8 ч), препарат вводили внутривенно капельно на 10% растворе глюкозы (суточный объем 1200 мл) со скоростью 40-60 капель в минуту в течение 7 дней. Контрольной группой являлась I группа больных, которая получала 10% глюкозу в эквиобъеме в те же сроки.

Во время пребывания в стационаре всем пациентам проводили комплексную терапию, согласно Федеральным клиническим рекомендациям “Отравления наркотиками и психодислептиками” [4].

Оценку тяжести и динамики состояния больных проводили по шкале АРАСНЕ-II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation). Исследование напряжения газов крови, pH крови и определение лактата производили на 1 и 3 сут лечения с помощью анализатора газов крови, электролитов, показателей оксиметрии и метаболитов Cobas b 221 (Roche, Швейцария). Расчетные параметры кислородного баланса организма — потребление кислорода (V0₂, мл • м^-1), коэффициент утилизации кислорода (КУО₂), артериовенозную разницу по кислороду (avDО₂) — получали, используя формулы, приведенные в монографии [6].

Перед началом анализа эмпирические распределения переменных были испытаны на согласие с законом нормального распределения по критерию Смирнова — Колмогорова. Проверка показала, что часть параметров не отклоняется от нормального распределения, часть — отклоняется, поэтому сравнительный анализ проводился непараметрическими методами, которые не требуют нормальности распределения.

Оценки полученных количественных показателей представлены в виде:

Х=М±m,

где X — показатель, М — среднее, m — среднее квадратичное отклонение.

Оценки полученных качественных показателей представлены в виде частот и долей встречаемости признака.

Оценка значимости различия проводилась непараметрическими методами: между независимыми группами при помощи U-критерия Манна — Уитни, ANOVA по Краскелу — Уоллису; между зависимыми (до и после лечения внутри одной группы) — при помощи критерия Вилкоксона, критерия знаков, ANOVA по Фридмену.

Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0,05, т.е. различие считалось статистически значимым, если р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Тяжесть состояния всех пациентов с острым отравлениям метадоном определялась токсико-гипоксическими поражениями головного мозга и наличием острой дыхательной недостаточности смешанного генеза.

Достоверных отличий между группами пациентов по тяжести состояния при поступлении (по шкале АРАСРЕ II) не выявлено. Но течение заболевания у больных разных групп имело ряд клинических особенностей в зависимости от проводимой терапии (табл. 1). Длительность коматозного состояния и ИВЛ, длительность пребывания больных в отделении реанимации и интенсивной терапии в группе II (налоксон) были достоверно выше в сравнении с аналогичными показателями III группы (цитофлавин) и с тенденцией к увеличению в сравнении с пациентами I группы. Длительность стационарного лечения больных с использованием налоксона была в 1,45 раза больше длительности лечения больных I группы и в 2 раза больше времени стационарного лечения больных III группы.

Таблица 1. Сравнительный межгрупповой анализ клинического течения больных с острыми отравлениями метадоном (I группа), больных с отравлениями метадоном с использованием налоксона (II группа) и больных с отравлениями метадоном с использованием цитофлавина (III группа) (М±m)

Различия между группами: * р<0,05 между I и II группами; р<0,05 — между II и III группами, л р<0,05 между I и III группами.

В группе больных с использованием налоксона было 3 летальных исхода (27,3%), в I группе — 4 (19%). В группе, пациенты которой получали цитофлавин, летальный исход был у 2 больных (12,5%).

В ряде случаев состояние больных с острыми отравлениями метадоном осложнялось нозокомиальной пневмонией. Развитие пневмонии отмечали у 61,9% пациентов I группы, у 81,1% пациентов II группы и у 50% больных III группы. Статистически значимая разница по частоте развития нозокомиальной пневмонии у больных с острым отравлением метадоном в зависимости от проводимой терапии получена между II и III группами исследования (р<0,05).

В результате анализа динамики показателей кислородного баланса в организме пациентов на фоне проводимого лечения отмечено статистически значимое снижение показателей, отражающих наличие тяжелой гипоксии тканей (табл. 2).

Таблица 2. Показатели кислородного баланса организма больных с острыми отравлениями метадоном (I группа), больных с отравлениями метадоном с использованием налоксона (II группа) и больных с отравлениями метадоном с использованием цитофлавина (III группа) (М±m)

Различия, р<0,05 от нормы, р<0,05 от исходных значений; л р<0,05 между группами II и III; 0 р<0,05 между группами I и II.

При поступлении у всех больных наблюдали снижение потребления кислорода, коэффициента утилизации кислорода и артериовенозной разницы по кислороду (табл. 2). Данные изменения свидетельствовали о наличии тяжелого гипоксического состояния у больных с острыми отравлениями метадоном, что обусловлено не столько механизмами действия опиоидного наркотического средства, сколько длительностью пребывания больных в гипоксическом состоянии на догоспитальном этапе. При исследовании динамики показателей кислородного баланса организма на 3 сут исследования отмечали сохраняющиеся низкие значения исследуемых показателей без достоверных отличий между значениями в I и II группах больных, что свидетельствовало о сохраняющейся гипоксии даже на фоне восстановления процессов доставки кислорода тканям в результате проводимой базисной интенсивной терапии. Достоверных отличий показателей между I и II группами за период исследования не выявлено. Повышение потребления кислорода, коэффициента утилизации кислорода и артериовенозной разницы по кислороду на 3 сут отмечено в III группе больных. Данные изменения свидетельствовали о снижении гипоксии и более скором восстановлении процессов утилизации кислорода тканями, пережившими и переживающими гипоксическое поражение (табл. 2).

О наличии тяжелой гипоксии также свидетельствовало выраженное повышение уровня лактата. Следует отметить, что при поступлении у больных во всех группах отмечен высокий уровень лактата крови (5,1±0,9) ммоль/л в I группе, (6,1±0,8) ммоль/л у больных II группы и (5,9±1,1) ммоль/л у больных III группы, что являлось свидетельством тяжелых метаболических расстройств, связанных с длительным пребыванием в гипоксическом состоянии. Отмечено снижение уровня лактата в III группе на 3 сут до (2,4±0,6) ммоль/л (р = 0,004), что, наиболее вероятно, обусловлено метаболическим действием включенных в состав цитофлавина сукцината, рибофлавина, никотинамида и рибоксина. В I и II группе значения уровня лактата составляли (4,5±0,9) ммоль/л и (5,4±1,3) ммоль/л соответственно, то есть без отличий от исходных значений, что свидетельствовало о сохраняющихся явлениях гипоксии.

Таким образом, применение налоксона на догоспитальном этапе не способствовало уменьшению гипоксических расстройств у больных с острыми тяжелыми отравлениями метадоном и, соответственно, не оказывало влияния на клиническое течение, что отразилось как на частоте развития осложнений со стороны дыхательной системы, так и на количестве неблагоприятных исходов без отличий от группы больных, получавших базисную интенсивную терапию. Согласно данным ряда авторов, у пациентов, зависимых от опиоидов, использование налоксона может вызвать индукцию синдрома острого снятия (появление рвоты и аспирации потенциально опасно для жизни), преждевременное угнетение дыхания, высвобождение эндогенных катехоламинов, следовательно, отек легких и сердечные аритмии. Эти риски требуют осторожного использования налоксона и адекватного мониторинга кардиореспираторного статуса пациента после введения налоксона, если это указано [7, 14].

Учитывая факт наиболее выраженных позитивных изменений показателей кислородного баланса организма (увеличение потребления кислорода, артериовенозной разницы по кислороду, коэффициента утилизации кислорода, снижение уровня лактата крови) у больных с острыми отравлениями метадоном при включении в интенсивную терапию цитофлавина, состоящего из сукцината, рибофлавина, рибоксина и никотинамида, необходимо отметить важность комплексного воздействия, направленного как на восстановление процессов доставки кислорода тканям, так и принятия мер по восстановлению утилизации кислорода тканями, пережившими и переживающими гипоксию. На наш взгляд, данный подход оказывает более выраженный клинический эффект, реализующийся в более благоприятном клиническом течении тяжелых форм острых отравлений метадоном.

Заключение

В интенсивной терапии острых тяжелых отравлений метадоном, наряду с проведением стандартного комплекса мер по доставке кислорода тканям, эффективным является включение в комплексную терапию цитофлавина, что приводит к более выраженному снижению гипоксических поражений и способствует улучшению клинического течения, что проявляется в снижении частоты вторичных легочных осложнений с 81,1% в группе с использованием налоксона до 50% в группе с использованием цитофлавина (р<0,05), сокращении длительности пребывания больных в критическом состоянии с (11,7±2,4) сут в группе с использованием налоксона до (6,3±2,2) сут в группе с использованием цитофлавина (р<0,05) и сроков лечения с (16,8±3,4) сут в группе больных с использованием налоксона до (8,3±2,5) сут в группе с использованием цитофлавина (р<0,001).

Литература

1. А. В. Алехнович, К. К. Ильяшенко, А. Н. Ельков и др., Общая реаниматол., 1(5), 58 - 60 (2009).
2. М. В. Александров, С. А. Васильев, О. А. Кузнецов и др., Клин, мед., 2(88), 58 - 6l (2010).
3. Б. В. Батоцыренов, Г. А. Ливанов, А. Ю. Андрианов и др., Общая реаниматол., 2(9), 18-22 (2013).
4. К. К. Ильяшенко, И. В. Бочков, В. И. Емцов и др., Федеральные клинические рекомендации “Отравления наркотиками и психодислептиками”, Москва (2013).
5. Ю. П. Орлов, Н. В. Еоворова, Общая реаниматол., 10(6) 65-82 (2014).
6. Г. А. Рябов, Гипоксия критических состояний, Медицина, Москва (1988).
7. Р. Daniel, Р. Wermeling, Adv. Adv. Drug Saf, 6(1) 20-31 (2015).
8. M. J. Ellenhom, D. G. Barceloux, Medical toxicology: diagnosis and treatment of human poisoning, Elsevier (1988).
9. R. Hoffman, M. A. Howland, N. Lewin, et al., Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 10th Edition (2015).
10. B. Just, E. Delva, Y. Camus, et al., Anestheziologv, 76 60 - 64 (1992).
11. H. K. Kim, L. S. Nelson, Clin. Toxicol., 50(7), 577-578 (2012).
12. S. M. Marcus, Child Abuse Neg., 1(35), 1-2 (2014).
13. National Drug Intelligence Center, Methadone Diversion, Abuse, and Misuse: Deaths Increasing at Alarming Rate, U. S. Department of Justice, Ed., Washington, DC, USA (2007); Available at https: // www.justice.gov / archive / ndic / pubs25 / 25930 / index.htm#Top, assessed 19.12.2016.
14. E. Van Dorp, A. Yassen, RC Leiden, 6(2), 125-132 (2007).

Comparative assessment of the effects of naloxone and antihypoxant cytoflavine on the clinical course and dynamics of oxygen transport indices in patients with heavy acute methadone intoxication

G. A. Livanov, A. T. Loladze, A. N. Lodyagin, В. V. Batotsyrenov, and D. V. Baranov
Clinical Toxicology Department, St. Petersburg I.I. Dzhanelidze Research Institute of Emergency Medicine ul. Budapeshtskaya 3, St. Petersburg, 192242, Russia

This work comparative assessment of the influence of opioid receptor (OR) agonist naloxone and metabolic antihypoxant cytoflavine on the complex clinical course of intense therapy of patients upon heavy acute methadone intoxication. Analysis of the obtained results showed evidence of a higher efficacy of cytoflavine treatment in comparison to the naloxone group of patients. This was manifested by more rapid correction of hypoxic disorders (increase oxigen uptake, arteriovenous oxygen difference, oxygen utilization coefficient, decreased lactate level) and decreased frequency of nosocomial pneumonia (from 8.1% in the naloxone group to 50% in the cytoflavine group, p=0.00509). In turn, this resulted in improved clinical dynamics of acute methadone intoxication, as manifested by reduced period of patients staying in the critical state (from 11.7±2.4 days in the naloxone group to 6.3±2.2 days in the cytoflavine group, p<0,05) and shorter terms of clinical therapy (from 16.8±3.4 days in the naloxone group to 8.3±2.5 days in the cytoflavine group, p<0.001).
Keywords: acute intoxication; hypoxia; methadone; naloxone; cytoflavine.

Комментарии