Влияние цитофлавина на параметры систолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда

Опубликовано в журнале:
Экспериментальная и клиническая фармакология 2017 Том 80 №1 С. 14-17

Д. И. Переверзев, Н. В. Симонова, В. А. Доровских, Р. А. Анохина^1
1ФГБОУ ВО Амурская государственная медицинская академия Минздрава РФ, Россия, 675000, Благовещенск, ул. Горького, 95.

Изучали влияние цитофлавина на параметры систолической функции левого желудочка при остром инфаркте миокарда. На фоне стандартной терапии 46 больных получали препарат цитофлавин (ООО НТФФ “ПОЛИСАН”, Санкт-Петербург, Россия) внутривенно капельно 20 мл раствора, разведенного в 250 мл 5% раствора глюкозы, 1 раз в сутки за 30 мин до реканализации коронарной артерии (КА); 60 пациентов (контрольная группа) получали только стандартную терапию. Эффективность препарата оценивали по показателям систолической функции левого желудочка: фракции выброса, конечному диастолическому объему, конечному систолическому объему. Введение пациентам цитофлавина способствовало увеличению фракции выброса левого желудочка на 7,9% в сравнении с аналогичным показателем у пациентов контрольной группы, снижению конечного диастолического и конечного систолического объема левого желудочка на 10,6 и 17,9%, соответственно, на 7 сут госпитализации (р≤ 0,05). Дополнение стандартной терапии цитофлавином достоверно снижало уровень тропонина I плазмы крови у больных острым инфарктом миокарда на 7 сут на 81% относительно контроля, активность креатинфосфокиназы плазмы крови - на 35% (р≤0,05). Включение цитофлавина в схему лечения больных острым инфарктом миокарда следует считать патогенетически обоснованным, клинически оправданным и перспективным.
Ключевые слова: цитофлавин; янтарная кислота; острый инфаркт миокарда; систолическая функция левого желудочка; фракция выброса; тропонин I; креатинфосфокиназа; пациенты.

Ишемическое повреждение миокарда, занимающее в настоящее время лидирующие позиции в ранге приоритетных проблем кардиологии, является одной из наиболее частых причин развития инфаркта миокарда (ИМ), при котором возникающие нарушения кровообращения имеют решающее значение как для течения заболевания, так и для ближайшего и отдаленного прогноза жизни пациента с высокой ранней инвалидизацией и летальностью [1,4]. Помимо ишемических повреждений миокарда, тяжесть острого инфаркта миокарда (ОИМ) определяется степенью нарушений метаболизма, обусловленных снижением работы сердца. С одной стороны, глубина метаболических нарушений обусловлена первичным поражением миокарда и связанными с этими расстройствами центральной гемодинамики, гипоксией и реакцией организма на повреждение сердечной мышцы; с другой стороны, вторичные расстройства метаболизма способны усугублять нарушения сократимости сердца и оказывать влияние на исход заболевания [2]. Это обусловливает целесообразность поиска средств фармакологической коррекции гипоксических и метаболических расстройств для применения на ранних этапах миокардиальной ишемии.

В последние годы в комплексную терапию ишемии миокарда стали включать комбинированный препарат цитофлавин, разработанный НТФФ “ПОЛИСАН” (Санкт-Петербург, Россия), в состав которого входят рибоксин, рибофлавин, никотинамид, янтарная кислота [3, 10]. Несмотря на единичные публикации, отражающие результаты клинических исследований сукцинатсодержащего препарата в комплексной терапии ИМ, поиск новых доказательств эффективности цитофлавина в качестве адъювантного фармакологического компонента в составе реперфузионной терапии является, на наш взгляд, перспективным и обоснованным.

Цель исследования - изучение влияния цитофлавина на параметры систолической функции левого желудочка у больных ОИМ.

Методы исследования

Проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование в соответствии с “Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP)” (ОСТ № 42-511-99 от 29.12.98 г.), с положениями Хельсинской декларации и руководства по Надлежащей клинической практике, разработанными на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (ICH-GCP - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Human Use) и с разрешения Этического комитета ФГБОУ ВО Амурская ГМА.

В исследование включено 106 пациентов (64 мужчины и 42 женщины). Критериями включения в исследование служили: возраст от 40 до 70 лет; время появления в стационар в первые 8 ч с момента манифестации клинических признаков; наличие ЭКГ признаков повреждения миокарда (подъем сегмента ST); необходимость в проведении реваскуляризации миокарда; добровольное информированное согласие. Критериями исключения из исследования являлись: тромболизис на догоспитальном этапе; временной интервал между возникновением клинических признаков и реваскуляризацией миокарда более 12 ч; кардиогенный шок.

Пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту и полу. Пациенты контрольной (1-й) группы (60 человек) получали стандартное лечение. В исследуемой (2-й) группе (46 человек) комплекс стандартной терапии дополнен применением цитофлавина, который начинали вводить за 30 мин до реканализации КА (коронароангиографии (КАГ) и стентирования) в объеме 20 мл после разведения в 250 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно со скоростью 180 капель (9 мл) в минуту.

Показатели глобальной сократимости левого желудочка (ЛЖ) - конечный диастолический объем (КДО), конечный систолический объем (КСО) и фракция выброса (ФВ) - в соответствии с протоколом-стандартом обследования и лечения кардиологических больных оценивали методом ЭхоКГ в первые сутки заболевания и на 7 сут госпитализации.

Концентрацию тропонина I и креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови пациентов определяли в динамике на 1 и 7 сут госпитализации. Кровь для приготовления сыворотки получали пункцией локтевой вены. Сыворотку отделяли от форменных элементов крови центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 мин в первые 2 ч после взятия крови, консервировали и хранили до исследования при температуре -20°С. Концентрацию тропонина I и КФК определяли методом электрохемилюминисценции на иммунохимическом анализаторе Cobas e 411 фирмы “HITACHI”.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стъюдента (t) с помощью программы Statistica v.6.0. Результаты считали достоверными при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Повреждение миокарда сопровождается снижением ФВ ЛЖ, одного из основных показателей систолической функции ЛЖ. ФВ ЛЖ - независимый предиктор летального и других серьезных нежелательных исходов в отдаленном периоде у пациентов с ОИМ. В результате проведенных исследований установлено, что введение цитофлавина больным ОИМ перед реканализацией КА сопровождается положительной динамикой изменений параметров систолической функции ЛЖ (КСО, КДО, ФВ ЛЖ): отмечали достоверное повышение ФВ ЛЖ на 7 сут по сравнению с показателем, полученным при первом исследовании (табл. 1). Важно отметить, что добавление цитофлавина к стандартной терапии ОИМ на 7 сут способствовало увеличению ФВ ЛЖ на 7,9% в сравнении с аналогичным показателем у пациентов контрольной группы (стандартная терапия), снижению КДО и КСО ЛЖ на 10,6 и 17,9%, соответственно (р≤ 0,05), что свидетельствует о нормализации исследуемых показателей, улучшении метаболических процессов в миокарде пациентов.

Таблица 1. Показатели сократимости ЛЖ у пациентов с ОИМ в зависимости от особенностей лечения (М±m)

Определение уровня тропонина I и активности КФК является “золотым стандартом” в определении ИМ. Результатами проведенных исследований было показано (табл. 2), что дополнение стандартной терапии цитофлавином достоверно снижает уровень тропонина I у больных ОИМ на 7 сут на 81% в сравнении с аналогичным показателем в контрольной группе пациентов, активность КФК - на 35% (р<0,05).* Достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими цитофлавин на фоне стандартной терапии, в 1 сут исследования.

Таблица 2. Динамика уровня кардиоспецифических ферментов в крови больных ОИМ в зависимости от особенностей лечения (М±т)

Достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими: * цитофлавин на фоне стандартной терапии, в 1 сут исследования (р<0,05); ** стандартную терапию (р<0,05).

Положительная динамика исследуемых нами показателей у пациентов с ОИМ на фоне применения цитофлавина в комплексной терапии связана, на наш взгляд, с составом препарата, активные компоненты которого (янтарная кислота, рибоксин, рибофлавин, никотинамид) обладают взаимопотенцирующими эффектами, являются индукторами основных метаболических путей в клетках, активаторами энергообразующих процессов [5, 6]. Известно, что янтарная кислота - эндогенный субстрат клетки, метаболизируется в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК), улучшает тканевое дыхание за счет усиления транспорта электронов в митохондриях, ускоряет оборот дикарбоновой части ЦТК (сукцинат - фумарат - малат) и, тем самым, усиливает энергообеспечение клетки [4, 7]. В свою очередь, инозин (рибоксин) является агонистом пуриновых (аденозиновых) А₁- и А₂-рецепторов в миокарде, сопряженных с G-белками. Активация подтипа А₁-рецепторов приводит к снижению активности аденилатциклазы, ингибированию кальциевых каналов, что, вероятно, обусловлено гиперполяризацией мембраны за счет открытия калиевых каналов. Другим механизмом является прямое ингибирующее воздействие G-белка аденозинового рецептора на активность кальциевого канала. При участии пуриновых рецепторов происходит активация гликолиза - важнейшего процесса для поддержания энергетического обмена в миокарде в условиях гипоксии. Кроме того, рибоксин потенцирует эффекты самого аденозина, участвующего в образовании NO и развитии вазодилатации, что имеет особое значение в условиях увеличения дефицита эндогенного NO за счет ее ускоренной деградации активными формами кислорода при активации процессов перекисного окисления липидов в миокарде пациентов с ОИМ [9]. В свою очередь, никотинамид является прекурсором коферментов дегидрогеназ (НАД⁺ и НАДФ⁺), тем самым обладая эффектами антигипоксанта; рибофлавина мононуклеотид обеспечивает высокую активность глутатионпероксидазы и ряда дыхательных ферментов митохондрий [4]. Обосновывая целесообразность применения никотинамида и рибофлавина при ишемии миокарда, важно отметить, что отечественными исследователями данные соединения были включены в группу “физиологически совместимых антиоксидантов” (ФСАО) [8]. ФСАО являются сопрягающими редокс-факторами, поддерживающими показатели гомеостаза в физиологических границах в нормальном состоянии и возвращающими его показатели к нормальным значениям в патологических или экстремальных ситуациях. Особенностью ФСАО является их способность к физиологической совместимости, что представляется более важным в сравнении с антиоксидантной активностью. Они способны в качестве составной части той или иной физиологической системы воздействовать на молекулярные мишени и вызывать сдвиги окислительно-восстановительного потенциала клетки синхронизированно с клеточными и другими биологическими циклами.

В целом, подтверждено положительное влияние комплексной терапии ИМ с использованием цитофлавина на параметры систолической функции ЛЖ у пациентов, что дает основание рекомендовать цитофлавин к включению в стандартную терапию ОИМ.

Заключение

Внутривенное капельное введение пациентам с ОИМ цитофлавина за 30 мин до реканализации КА на фоне стандартной терапии способствует положительной динамике показателей систолической функции ЛЖ: увеличению ФВ ЛЖ, снижению КДО ЛЖ и КСО ЛЖ в сравнении с аналогичными показателями у пациентов контрольной группы на 7 сут госпитализации. Включение в стандартную терапию ОИМ сукцинатсодержащего препарата цитофлавин достоверно снижает уровень тропонина I и активность КФК в крови больных ИМ на 7 сут относительно пациентов группы контроля.

Литература

1. А. 3. Авсарагова, 3. Т. Астахова, Владикавказский мед.- биол. вестник, № 27, 8-13 (2014).
2. В. П. Амагыров, Автореф. дис. канд. мед. наук, Санкт-Петербург (2009).
3. В. В. Афанасьев, Цитофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей, Тактик-Студио, Санкт-Петербург (2005).
4. М. Н. Бизенкова, Н. П. Чеснокова, М. Г. Романцов, Фундам. исслед., № 4, 20 - 24 (2006).
5. В. А. Доровских, О. Н. Ли, Н. В. Симонова, М. А. Штар- берг, Эксперим. и клин. фармакол., № 7, 29 - 34 (2016).
6. В. А. Доровских, Н. В. Симонова, О. Н. Ли и др., Бюл. фи- зиол. и патол. дыхания, № 50, 56 - 60 (2013).
7. В. А. Доровских, Н. В. Симонова, В. Ю. Доровских, О. Н. Ли, Бюл. физиол. и патол. дыхания, № 49, 82 - 86 (2013).
8. В. Е. Новиков, О. С. Левченкова, Эксперим. и клин. фармакол., 76(5), 37-47 (2013).
9. Д. И. Переверзев, В. А. Доровских, Н. В. Симонова, М. А. Штарберг, Кардиол. и сердечно-сосуд. хирургия, № 5, 88-91 (2016).
10. А. И. Федин, С. А. Румянцева, М. А. Пирадов, Вестник Санкт-Петербургской гос. мед. академии им. И. И. Мечникова, № 1, 13-19 (2005).

The effect of cytoflavin on parameters of the left ventricular systolic function in patients with acute myocardial infarction

D. I. Pereverzev, N. V. Simonova, V. A. Dorovskikh, and R. A. Anokhina
Amur State Medical Academy, ul. Gorkogo, 95, Blagoveshchensk, 675000 Russia

The effect of cytoflavin on parameters of the left ventricular systolic function (LVSF) during acute myocardial infarction was studied in a group of 46 patients which received this drug (in addition to standard therapy) intravenously as 20 mL of Polysan solution (St. Petersburg, Russia) diluted in 250 mL of 5% glucose solution once a day 30 min before coronary artery recanalization. The control group of 60 patients received only standard therapy. The drug effectiveness was evaluated in terms of LVSF parameters including the ejection fraction, end-diastolic volume, and end-systolic volume. The introduction of cytoflavin to patients led to (i) increase in the ejection fraction of left ventricle by 7.9% as compared to patients of the control group and (ii) decrease in the end-diastolic and end-systolic volume of the left ventricle on 7th day of hospitalization by 10.6% and 17.9%, respectively (p<0.05). The addition of cytoflavin to standard therapy significantly reduced the level of troponin I on the 7th day in patients with acute myocardial infarction down to 81% relative to the control and the activity of creatine kinase by 35% (p<0.05). The inclusion of cytoflavin in the treatment of patients with acute myocardial infarction should be considered as pathoge- netically proved, clinically justified, and promising therapy.
Keywords: cytoflavin; succinic acid; acute myocardial infarction; left ventricular systolic function; ejection fraction; troponin I; creatine phosphokinase; patients.

Комментарии