Особенности нейропротективной терапии при ишемическом инсульте

Опубликовано в журнале:
Журнал международной медицины / 2017 / № 1(24)

Е.В. Екушева
НИО неврологии НИЦ ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Ключевые слова: инсульт, нейропротективная терапия, цитофлавин, энергодефицит, антиоксидантная энергокоррекция.
Резюме. В статье обсуждаются принципы нейропротективной терапии при ишемическом инсульте, представляющей патогенетически обоснованное направление на всех этапах восстановительного лечения после нарушения мозгового кровообращения. «Цитофлавин» является одним из наиболее изученных оригинальных отечественных цитопротекторов, влияющим на основные патофизиологические процессы ишемического каскада. Результаты многочисленных клинических испытаний продемонстрировали эффективность, безопасность, широкий спектр фармакологических эффектов и хорошую переносимость «Цитофлавина» у пациентов в разных периодах ишемического инсульта.

Features of neuroprotective therapy in ischemic stroke

Е.V. Еkusheva
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Key words: stroke, neuroprotective therapy, cytoflavin, energy deficit, antioxidant energocorrection.
Summary. The article discusses the principles of neuroprotective therapy in ischemic stroke, which is a pathogenetically justified direction at all stages of restorative treatment after cerebral circulation disorders. Cytoflavin is one of the most studied original domestic cytoprotectors, affecting the main pathophysiological processes of the ischemic cascade. The results of numerous clinical trials demonstrated efficacy, safety, a wide range of pharmacological effects and good tolerability of Cytoflavin in patients at different periods of ischemic stroke.

Широкая распространенность ишемического инсульта, высокий процент инвалидизации и смертности пациентов после нарушения мозгового кровообращения обусловливают высокую медико-социальную значимость проблемы и необходимость дальнейшего изучения патогенетических механизмов и поиска новых подходов к диагностике и лечению этого заболевания.

Эффективность медицинской реабилитации пациентов после ишемического инсульта зависит от правильной организации терапевтического процесса, основными принципами которого являются максимально быстрое начало терапии, направленной на восстановление кровотока в пораженной области головного мозга и защиту его от гипоксии и ишемии. Пациент должен быть госпитализирован в специализированный стационар, располагающий возможностями оказания реанимационной помощи и проведения адекватного состоянию больного лечения с применением координированного мультидисциплинарного подхода (уровень доказательности I согласно рекомендациям по ведению больных с инсультом EUSI (англ. European Stroke Initiative – Европейская инициативная группа по проблеме инсульта)) [9, 10]; а также обеспечения систематизированного последовательного и непрерывного восстановительного процесса.

В настоящее время определены основные принципы комплексного лечения ишемического инсульта, составляющего около 80% всех видов острого нарушения мозгового кровообращения. Ведение больных после ОНМК предусматривает применение целого комплекса различных медицинских методов, в том числе медикаментозной терапии, на всех этапах реабилитационного процесса, начиная с острейшего периода заболевания, когда во многом определяется реабилитационный потенциал пациента. Поскольку восстановительный процесс после инсульта является многокомпонентным и мультидисциплинарным, медикаментозная терапия состоит из базисной (коррекции основных жизненно важных функций) и реперфузионной терапии (применения антикоагулянтов, антиагрегантов и тканевых активаторов плазминогена); нейропротекции (предупреждения, прерывания и уменьшения повреждающего воздействия на мозг), а также вторичной профилактики и лечения постинсультных состояний, наряду с нейрореабилитационными мероприятиями [17].

Нейропротективная терапия является одним из наиболее привлекательных и перспективных направлений в лечении больных с ОНМК, основной задачей которой является повышение устойчивости церебральных нейронов к острой ишемии. Несомненная важность данного стратегического направления связана с тем, что формирование большей части церебрального инфаркта заканчивается через 3–6 часов от начала острого нарушения мозгового кровообращения. В зоне ишемии наблюдаются первичный оксидантный стресс и усиление процессов перекисного окисления липидов, отмечается нарушение энергообразующих процессов при неполном поступлении кислорода в нейроны головного мозга, что приводит к образованию свободных радикалов и эксайтотоксическому эффекту [2].

Нейроцитопротекцией можно считать любую стратегию или их комбинации, предотвращающие, препятствующие и/или замедляющие повреждение нейрональных структур и связей головного мозга, способствующие морфологическому, метаболическому и функциональному восстановлению церебральных нейронов и их окружения. Безусловно, из всех нейропротективных стратегий медикаментозные подходы наиболее изучены и разработаны. Важно заметить, что применение препаратов, обладающих нейротрофическими, антиоксидантными и нейрорегенеративными эффектами, патогенетически обосновано на всех этапах восстановительного лечения после нарушения мозгового кровообращения [16, 20].

Основные направления нейропротекции связаны с восстановлением нейронов ишемической полутени и стимуляцией репаративных процессов. Большое количество исследований посвящены изучению эффектов нейропротекторов различных классов после перенесенного нарушения мозгового кровообращения, и они активно продолжаются. Есть серьезные основания предполагать, что именно индивидуализированный, патогенетически обоснованный реабилитационный подход позволит этому стратегическому направлению получить наибольший эффект и уровень доказательности в клинических исследованиях препаратов [15].

По сравнению с реперфузией нейропротективная терапия более сложная и разнообразная, что связано с многообразием механизмов ишемического повреждения ткани головного мозга. Нейропротективная терапия условно подразделяется на первичную и вторичную нейропротекции. Практически для каждого этапа ишемического каскада был разработан и прошел клинические испытания хотя бы один препарат с цитопротективным действием (табл. 1).

Таблица 1. Препараты, обладающие цитопротективным действием

Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток (реакций глутамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов), должна быть начата с первых минут развития ишемии и продолжаться на протяжении первых трех суток от момента возникновения инсульта, особенно активно в первые 12 часов. Предполагается, что подобная стратегия способна увеличить долю транзиторных ишемических атак и ишемических инсультов с обратимым неврологическим дефицитом; уменьшить размеры инфаркта мозга, продлить период так называемого терапевтического окна, расширяя возможности тромболитической терапии; осуществлять защиту от реперфузионного повреждения [20]. Это обусловлено тем, что степень повреждающего действия ишемии прежде всего определяется глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока. Поскольку нервная система отличается самой низкой сопротивляемостью к тяжелым патофизиологическим воздействиям, каким и являются ишемия и гипоксия, то период времени, который отпущен для коррекции их повреждающего воздействия на нейрональные структуры центральной нервной системы (ЦНС), чрезвычайно краток. Поэтому чем на более раннем этапе прерывается патологический каскад в ишемизированной ткани, тем больший эффект можно ожидать от проводимой терапии.

Вторичная нейропротекция направлена на прерывание отсроченных молекулярно-генетических механизмов гибели клеток (апоптоза) и уменьшение выраженности «отдаленных последствий ишемии»; в частности, избыточного синтеза оксида азота и оксидантного стресса; активации микроглии и связанных с ней дисбаланса цитокинов; нарушений микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера; иммунных сдвигов, локального воспаления и трофической дисфункции церебральных нейронов [21]. Эти процессы способствуют прогрессированию атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга на протяжении многих месяцев после перенесенного инсульта.

Вторичная нейропротективная терапия может быть начата спустя 3–6 часов после сосудистой катастрофы и должна продолжаться не менее семи дней. Однако точкой приложения для нейропротективных препаратов может быть исключительно живая ткань головного мозга, т. е. область пенумбры. Маловероятно реальное и эффективное воздействие нейропротекторов на центральную зону инфаркта, так как в этой области нейроны погибают в течение крайне короткого периода времени, на протяжении которого начать терапевтический процесс крайне сложно. В связи с этим особый интерес вызывают препараты, не только способные повысить выживаемость нейронов в условиях ишемии, но и обладающие наряду с этим комплексным нейротрофическим действием – способностью активизировать репаративные процессы в нервной ткани [20], поддерживающие функционирование собственных механизмов компенсации имеющегося неврологического дефицита.

В ходе многочисленных клинических исследований, проводившихся с целью оптимизации вторичной нейропротекции, были разработаны и изучены препараты различных фармакологических групп с потенциальными цитопротективными свойствами [4]. Основными из них являются антагонисты глутаматных рецепторов, регуляторы нейротрансмиттерных систем, антиоксиданты и энергокорректоры, нейропептиды с нейромодуляторными свойствами и препараты с мембранстабилизирующим действием. Заслуживает особого внимания использование нейропротекторов, вектор влияния которых направлен на повышение резистентности структур головного мозга к гипоксии после сосудистой катастрофы, а также на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей зону образовавшегося инфаркта, посредством различных механизмов; в частности, активацию образовавшихся полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [11].

Понимание роли нейропластичности является критически важным для оптимизации функционального восстановления у лиц, перенесших инсульт [1, 5]. Природа церебральной пластичности остается до конца не ясной, и связана она как с изменениями в периинфарктной зоне, так и с контрлатеральной реорганизацией, зависящих от времени, прошедшего от начала инсульта [3].

Острое повреждение головного мозга в результате ишемического инсульта является мощным фактором, активизирующим процессы пластичности церебральной коры [18]. В зоне ишемии наблюдаются первичный оксидантный стресс, включающий избыточное внутриклеточное накопление свободных радикалов, и усиление процессов перекисного окисления липидов, в свою очередь активирующих глутаматные рецепторы и повышающих эксайтотоксический эффект в этой области [8]. Отмечается нарушение энергообразующих процессов при неполном поступлении кислорода в церебральные нейроны, что приводит к появлению высокореактивных и токсичных свободных радикалов или продуктов, их образующих [2]. Применение лекарственных препаратов, фармакокинетика которых направлена на восполнение существующего в условиях ишемии энергодефицита на уровне клетки и оказывающих антиоксидантное и цитопротективное действие, принципиально важно.

В ряде исследований последних лет показано, что процессы нейрональной пластичности сопровождаются активными изменениями астроглии, модулирующей через адренорецепторы активность возбуждающих и тормозных синапсов, преимущественно в гиппокампе и гипоталамусе; долговременную синаптическую пластичность и нейроваскулярное взаимодействие [18]. Происходит увеличение количества контактов между астроцитами и синапсами нейронов с изменением ультраструктуры самих астроцитов, и, как следствие, наблюдается увеличение площади отростков дендритов и числа синаптических контактов нервных клеток, что приводит к увеличению энергетических потребностей нейронов и необходимости роста окружающей глии. Отмечается повышение метаболической активности нервной клетки с увеличением в ней объема митохондрий, отражающее возросшие энергетические потребности нейронов; однако не всегда описанные процессы реализуются параллельно [22]. В такой ситуации патогенетически обосновано назначение препаратов, действие которых направлено на повышение энергообразующих процессов в нервных клетках ЦНС.

В литературе продемонстрирована зависимость реабилитационного потенциала после повреждения нейрональных структур головного мозга от количественного содержания нейротрофических факторов в сыворотке крови, которые активируются при применении нейропротективной терапии у больных после инсульта [8], в связи с чем применение препаратов этой группы важно на протяжении всего восстановительного периода после ишемического инсульта, начиная с первых дней после ОНМК.

Одним из лекарственных средств, имеющих существенное нейропротективное действие, является многокомпонентный по составу оригинальный отечественный препарат «Цитофлавин» (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург). Входящие в состав «Цитофлавина» два метаболита (янтарная кислота и инозин) и два кофермента-витамина (рибофлавин и никотинамид) обладают однонаправленным и взаимопотенцирующим действием на разные энергосинтезирующие системы через различные рецепторные, ферментные и медиаторные системы. Действие «Цитофлавина» направлено на активацию, прежде всего, тех процессов и систем, функционирование которых в первую очередь страдает в условиях ишемии и гипоксии [12]. В частности, входящий в состав инъекционной формы «Цитофлавина» метилглюкамин позволяет «доставить» остальные компоненты препарата не просто внутриклеточно, но и внутримитохондриально, что позволяет значимо повысить метаболическую активность нейронов и нормализовать в определенной степени энергетический дефицит в клетках ишемизированной ткани [11]. Таким образом, вектор влияния «Цитофлавина» направлен на основные механизмы повреждения мозга, в связи с чем важность его применения с первых дней возникновения ишемического инсульта не вызывает сомнений, и оно патогенетически оправдано.

Все компоненты, входящие в состав «Цитофлавина», широко и достаточно давно применяются в клинической практике; механизмы их действия хорошо изучены [8, 10–12, 14]. Резюмируя многофакторное, многоуровневое и мультифункциональное влияние этого препарата, можно заключить, что «Цитофлавин» является метаболическим цитопротектором, антигипоксантом, антиоксидантом и энергокорректором, влияющим на основные патофизиологические процессы, возникающие при ишемическом поражении нейрональных структур головного мозга. Это восстановление факторов антиоксидантной защиты, активизация энергообразующих процессов и реакций, ингибирование реакций окислительного стресса, повышение способности клеток утилизировать глюкозу и кислород, стимуляция синтеза белка внутри клеток; что способствует ресинтезу гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), увеличивая ее содержание в головном мозге [10, 12, 13]. «Цитофлавин» активизирует внутриклеточный синтез нуклеиновых кислот, сохраняя аппарат рибосом; ферментативные процессы цикла Кребса, способствуя внутриклеточному накоплению аденозинтрифосфата и других макроэргов; улучшает оксигенацию крови и стимулирует репаративные процессы [14]. Кроме того, в условиях ишемии «Цитофлавин» препятствует резкому снижению уровня аденозинтрифосфата, стимулирует активность аденилатциклазы, что позволяет осуществить анаэробный метаболизм глюкозы без образования лактата [14]. Благодаря указанным многочисленным эффектам происходит улучшение коронарного и мозгового кровотока, стабилизация метаболической активности в клетках ЦНС, что клинически проявляется снижением имеющегося неврологического дефицита и восстановлением нарушенных функций; в частности, интеллектуально-мнестической деятельности, афферентных нарушений и других [12].

Эффективность, безопасность и широта клинического влияния «Цитофлавина» была неоднократно продемонстрирована в нескольких многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях у больных после ишемического инсульта [12, 14]. Следует отметить хорошую переносимость «Цитофлавина», сочетаемость с препаратами других классов, отсутствие нежелательных явлений при инъекционном и пероральном его применении, что позволяет использовать данный нейропротектор с первых дней произошедшего церебрального инфаркта, включая его в схемы терапии острого ишемического инсульта, и применять на протяжении всего восстановительного периода после нарушения мозгового кровообращения в качестве поддерживающей терапии.

Клиническая эффективность «Цитофлавина» проявляется достаточно быстрым по сравнению с группами сравнения регрессом общемозговых симптомов и восстановлением сенсомоторного дефицита, что было показано в нескольких многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и позволило рекомендовать применение «Цитофлавина» не только в стационаре, но еще и на догоспитальном этапе [10, 12, 14].

Принимая во внимание основные патогенетические механизмы развития ишемического инсульта, прежде всего нарушение энергопродуцирующих процессов, негативно влияющих на церебральные нейроны и способствующих развитию апоптоза, можно предполагать, что адекватное, своевременное и правильное использование «Цитофлавина» на протяжении всего периода восстановления после церебрального инсульта будет иметь существенное значение в том числе для профилактики повторного сосудистого эпизода.

Применение нейропротективной терапии является одной из существенных составляющих стратегии лечения на протяжении всего реабилитационного процесса. Согласно Международной классификации функционирования (МКФ), оценка лекарственных средств, применение которых расценивается как воздействие внешней среды, осуществляется по шкале от -4 (негативное влияние на функционирование пациента) до +4 баллов (положительное влияние на проводимый реабилитационный процесс), а 0 баллов – отсутствие какого-либо воздействия препаратов на ход восстановительного процесса. Таким образом, с позиций реабилитации лекарственные средства могут оказывать разнонаправленное влияние. Применение подобного анализа помогает мультидисциплинарной команде, работающей с больными после инсульта, вносить необходимые изменения. Причем характер реабилитационных интервенций может быть направлен не только на персонифицированный выбор лекарств по инструкции или рекомендациям, но и на непосредственную работу с пациентом и его родственниками [6], что нередко является сложным, трудоемким, но совершенно необходимым процессом.

Добиться полноценного результата при применении нейропротективной терапии с первых дней острого нарушения мозгового кровообращения удается далеко не всегда, о чем свидетельствует высокий процент инвалидизации и дезадаптации пациентов после ишемического инсульта. В основе негативных или недостаточных клинических результатов лежат разные причины. В частности, любые препараты с доказанной эффективностью необходимо принимать своевременно, в рекомендуемых дозах, соблюдая необходимую длительность приема. Кроме того, поскольку схемы восстановительного лечения как в стационаре, так и в дальнейшем включают назначение одновременно препаратов нескольких фармакологических групп, необходимо знать законы фармакодинамики и фармакокинетики, на основе которых разработаны рациональные и эффективные комбинации. В противном случае разнонаправленное влияние лекарственных средств различных групп на рецепторные системы организма или процессы гомеостаза приведет к обратному, а не ожидаемому результату и отсутствию эффекта от комплексной терапии. Необходимо учитывать влияние принимаемых лекарственных средств на эффективность и возможное взаимодействие с рекомендуемым нейропротектором, не всегда предсказуемое.

Поскольку в основе развития ишемического инсульта лежат многоуровневые и гетерогенные патофизиологические реакции ишемического каскада, наибольший эффект при проведении медицинской реабилитации будет достигнут при назначении цитопротекторов, обладающих разнообразными, но однонаправленными векторами влияния. Вместе с тем данное обстоятельство не всегда принимается во внимание, и при определении терапевтической стратегии у больных после инсульта с целью комплексной коррекции гипоксически-ишемических повреждений рекомендуются нейропротекторы нескольких лекарственных групп, обладающие при этом разнонаправленными механизмами влияния и не всегда синергично взаимодействующие друг с другом.

Таким образом, нейропротективная терапия является стратегически важным и патогенетически обоснованным терапевтическим направлением для больных после ишемического инсульта, использовать которую необходимо на протяжении всего восстановительного периода после нарушения мозгового кровообращения с соблюдением принципов доказательной медицины.

Список литературы

1. Гехт А.Б., Бурд Г.С., Селихова М.В. и др. Нарушения мышечного тонуса и их лечение сирдалудом у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1998. – № 10. – С. 22–29.
2. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность нервной системы. Обзор // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2004. – Т. 104, № 3. – С. 73–79.
3. Дамулин И.В., Екушева Е.В. Инсульт и нейропластичность // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. – 2014. – Т. 114, № 8. – С. 136–142.
4. Екушева Е.В. Современные подходы к нейропротективной терапии при ишемическом инсульте // Поликлиника. – 2015. – № 3. – С. 53–56.
5. Екушева Е.В., Дамулин И.В. Реабилитация после инсульта: значение процессов нейропластичности и сенсомоторной интеграции // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. – 2013. – Т. 12, № 2. – С. 35–41.
6. Иванова Г.Е., Мельникова Е.В., Шмонин А.А., Шамалов Н.А., Стаховская Л.В., Мешкова К.С. Медикаментозная поддержка реабилитационного процесса при острых нарушениях мозгового кровообращения // Медицинский консилиум. – 2016. – Т. 18, № 2.1. – С. 20–24.
7. Кадыков А.С., Черникова Л.А., Шахпаронова Н.В. Реабилитация неврологических больных. – М.: МЕДпресс-информ, 2014. – 560 с.
8. Каракулова Ю.В., Селянина Н.В., Желнин А.В. и др. Влияние антиоксидантной терапии на нейротрофины и процессы реабилитации после инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2016. – № 8. – С. 36–39.
9. Клинические рекомендации. Ишемический инсульт / под ред. В.И. Скворцовой. – М.: Кордис&Медиа, 2006. – 50 с.
10. Нуднов Н.В., Кузьменко В.А., Кипарисова Е.С., Буров С.А. Современные рекомендации по диагностике и лечению нарушений мозгового кровообращения и черепно-мозговой травмы. Практическое руководство для неврологов, реаниматологов и нейрохирургов / под общ. ред. В.В. Добржанского. – М.: Издательский дом «Русский врач», 2012. – 296 с.
11. Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2009. – Т. 109, № 3. – С. 64–68.
12. Румянцева С.А., Коваленко А.А., Силина Е.В., Ступин В.А. и др. Эффективность комплексной антиоксидантной энергокоррекции разной длительности при лечении инфаркта головного мозга (результаты многоцентрового рандомизированного исследования) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2015. – № 8. – С. 45–52.
13. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения // Неврологический журнал. – 2007. – Т. 12, № 4. – С. 4–8.
14. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А. и др. Эффективность нейрометаболического препарата цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование) // Вестник Санкт-Петербургской ГМА им. И.И. Мечникова. – 2005. – № 1. – С. 13–19.
15. Шмонин А.А., Просвирнина М.С., Симаненкова А.В. и др. Эндогенная нейропротекция при цереброваскулярных заболеваниях // Вестник восстановительной медицины. – 2014. – Т. 3. – С. 118–120.
16. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future // Neuropharmacology. – 2008. – Vol. 55, No. 3. – Pр. 363–369.
17. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke. A Guideline for healthcare professionals from the American Heart Association / American Stroke Association // Stroke. – 2013. – Vol. 44. – Pр. 870–947.
18. Hara Y. Brain plasticity and rehabilitation in stroke patients // Journal of Nippon Medical School. – 2015. – Vol. 82, No. 1. – Pр. 4–13.
19. Johansson B.B. Brain plasticity in health and disease / B.B. Johansson // The Keio Journal of Medicine. – 2004. – Vol. 53, No. 4. – Pp. 231–246.
20. Leipert J. Pharmacotherapy in restorative neurology // Current Opinion of Neurobiology. – 2008. – Vol. 21. – Pp. 639–643.
21. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review // Revue Neurologique. – 2011. – Vol. 52, No. 2. – Pp. 1–62.
22. Whitall J., Waller S.M., Sorkin J.D. et al. Bilateral and unilateral arm training improve motor function through differing neuroplastic mechanisms: a single-blinded randomized controlled trial // Neurorehabilitation and Neural Repair. – 2011. – Vol. 25. – Pp. 118–129.

Комментарии