Влияние цитофлавина на восстановление когнитивных функций у страдающих алкоголизмом пожилых лиц

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 11, 2016; Вып. 2
doi: 10.17116/jnevro201611611249-53

Н.С. Ильинский¹, С.А. Парфенов¹*, Т.В. Харитонова², Ю.А. Парфенов^3
1 ГБУЗ «Городская поликлиника №91», Санкт-Петербург, Россия; ² ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. И.И. Джанелидзе», Санкт-Петербург, Россия; ³ АНО «Северо-Западный центр судебных экспертиз», Санкт-Петербург, Россия

Цель исследования. Оценить эффекты и изучить влияние на динамику когнитивных функций препарата цитофлавин, применяемого в составе комплексной терапии пациентов пожилого возраста, страдающих алкогольной зависимостью. Материал и методы. Проведено проспективное когортное рандомизированное параллельное исследование 74 пациентов старше 60 лет, страдающих алкоголизмом. Результаты и заключение. На фоне оптимизированного и комбинированного лечения с включением в схему лечения препарата цитофлавин была установлена статистически значимая (p<0,05) положительная динамика клинико-неврологического статуса пациентов в виде более быстрого и выраженного улучшения показателей нейропсихологического тестирования по сравнению с пациентами из группы сравнения (не лечившихся цитофлавином).
Ключевые слова: алкоголизм, когнитивные расстройства, геронтология, цитофлавин, метаболическая терапия.

The influence of cytoflavin on the recovery of cognitive function in elderly people with alcohol abuse

N.S. Ilyinsky, S.A. Parfenov, T.V. Haritonova, Yu.A. Parfenov
City Polyclinic №91, St. Petersburg, Russia; Dzhanelidze St. Petersburg Research Institute of Emergency Medicine, St. Petersburg, Russia; Northwest Center for Forensic Expertise, St. Petersburg, Russia

Objective. To assess effects and to study an influence of cytoflavin on the changes of cognitive functions in the complex treatment of elderly patients with alcoholism. Material and methods. A prospective cohort randomized parallel study was carried out in the group of 74 elderly patients with alcoholism. Results and Conclusion. Significant positive changes (p<0.05) in the clinical/ neurological status of patients was observed during the optimized and combined treatment with the inclusion of cytoflavin in the treatment scheme. There was a rapid and marked improvement in the indices of neuropsychological tests compared to the patients of the comparison group.
Keywords: alcoholism, cognitive disorders, gerontology, cytoflavin, metabolic therapy.

Прогрессирующее нарушение интеллектуальных функций является характерной особенностью алкоголизма [1, 2]. Существуют данные, что когнитивные нарушения у пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, выявляются в 50—70% случаев, при этом в 10% случаев они носят выраженный характер, достигающий степени деменции [2, 3].

Комплексное лечение алкоголизма включает в себя целый ряд поведенческих, психотерапевтических и медикаментозных методов. Основой восстановления когнитивных функций при данной патологии является полный отказ от алкоголя, что для большинства пациентов составляет наибольшую трудность. В то же время ряд авторов указывают на то, что изменения ЦНС при алкоголизме 1—2-й стадии обратимы, в частности отмечены факты снижения выраженности заместительной гидроцефалии на фоне отказа от алкоголя, улучшения общего состояния пациентов, регресса неврологической и психической симптоматики [4, 5]. В настоящее время все большее значение приобретает патогенетическая нейротрофическая терапия, обладающая высокой эффективностью в отношении нормализации биохимических процессов в нервной ткани, хорошей переносимостью и безопасностью. Но в отечественной литературе количество данных, подтверждающих эффективность такой терапии, недостаточно.

Цель настоящего исследования — изучение влияния нейротрофической терапии препаратом цитофлавин (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) на восстановление когнитивных функций у пожилых пациентов, страдающих алкоголизмом 1—2-й стадии.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе Санкт-Петербургской городской поликлиники №91 и Северо-Западного центра судебных экспертиз в течение 2014—2016 гг.

Было проведено проспективное когортное рандомизированное параллельное исследование.

Первоначально в исследование были включены 105 человек пожилого возраста с диагнозом «психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением алкоголя» (согласно МКБ-10, рубрики F10.2—10.7), поступившие на лечение в отделение дневного стационара. В связи с неустойчивой ремиссией значительная часть пациентов была исключена из наблюдения. Анализу подверглись результаты обследования 74 пациентов.

Критерии первичного исключения: наличие анамнестических и объективных данных инфекционных, сосудистых, опухолевых, дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, деменции, тяжелой соматической патологии, врожденных пороков развития, психических расстройств.

Протокол обследования включал оценку общесоматического статуса, неврологического статуса по общепринятым методикам, оценку психического состояния. Нейропсихологическое тестирование проводилось после относительной стабилизации состояния пациентов на 3—4-й день госпитализации. Для оценки интеллектуально-мнестических функций [6] использовались: краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС), батареи лобной дисфункции (БЛД), письменный вариант символьно-цифрового теста (СЦТ), вербальные ассоциации (ВА) — литеральные и категориальные. С целью исключения влияния на оценку когнитивных функций феномена тренированности пациентов при повторном обследовании были внесены изменения: для СЦТ предъявлялись разные модификации ключей; при исследовании вербальных ассоциаций предлагались различные буквы и категории предметов. Но изменения делались таким образом, чтобы общая структура тестов и их интерпретация оставались прежними.

В конце госпитализации (через 10—14 дней) состояние пациентов по аналогичному протоколу оценивалось второй раз (повторно).

После стабилизации общего состояния пациентов (на 3—4-й день лечения) пациентам выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (аппарат Siemens Avanto 1,5 T) с целью исключения органических заболеваний нервной системы.

Контрольное (третье) исследование пациентов производилось спустя 3 мес после выписки из стационара при условии соблюдения режима воздержания от употребления алкоголя (ремиссии) и приема назначенных препаратов.

Для диагностики факта злоупотребления алкоголем определялось содержание в сыворотке крови углевод-дефицитного трансферрина (УДТ) методом капиллярного электрофореза. При значениях более 2,5% пациент исключался из наблюдения. При третьем осмотре осуществлялся идентичный первоначальному набор исследований.

При поступлении в медучреждение в состоянии абстинентного синдрома I—II степени (с преобладанием вегетативно-соматических и неврологических симптомов, без психотических расстройств) [7], пациентам назначалась одна из двух базовых схем лечения. Для этого больные случайным образом были разделены на две группы. 1-я группа (33 человека) получала лечение традиционным набором препаратов (детоксикационная терапия, антидепрессанты, анксиолитики, витамины В₁, В₆, С, гепатопротекторы, антисекреторные препараты, прокинетики, сорбенты). 2-й группе (41 человек) помимо перечисленных лекарственных средств выполнялось внутривенное капельное введение препарата цитофлавин в дозе 10 мл в разведении на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней, затем он назначался внутрь по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 сут. Помимо медикаментозной терапии проводилась рациональная и поведенческая психотерапия. Пациенты получали также симптоматическое лечение по показаниям.

Демографическая и анамнестическая характеристика групп приведена в табл. 1. Статистически значимо по приведенным параметрам группы не отличались.

Таблица 1. Демографическая и анамнестическая характеристика групп больных

После выписки всем пациентам были даны рекомендации и назначена постоянная терапия.

Статистическая обработка выполнялась с помощью непараметрических ранговых критериев. Для проверки различий между несвязанными группами применялся U-критерий Манна—Уитни; между связанными группами — W-критерий Вилкоксона для парных сравнений. Номинальный уровень значимости результатов исследования α=0,05. Статистическая обработка данных реализовывалась с помощью пакета прикладных программ Statistica version 10.0 в операционной среде Windows XP.

Результаты и обсуждение

При первичном осмотре в неврологическом статусе обнаруживались пирамидные, экстрапирамидные и мозжечковые признаки, симптомы менингизма, когнитивная недостаточность, вегетативные и сенсорные нарушения. Часто обнаруживались аффективные расстройства в виде дисфории, астении, ажитации, проявлений депрессии и тревоги.

За время наблюдения во 2-й группе пациентов не было отмечено побочных эффектов или клинически значимых взаимодействий цитофлавина с другими лекарственными средствами.

При комплексной оценке когнитивных функций в динамике выявлен статистически значимый (p<0,05) дефицит различных интеллектуально-мнестических функций в обеих группах по всем шкалам тестов при первичном обследовании в сравнении с повторными осмотрами. Самые низкие баллы регистрировались в субстестах «восприятие», «концентрация внимания», «простая реакция выбора» и «беглость речи» (КШОПС и БЛД).

По данным первоначального нейропсихологического обследования группы между собой не различались. При втором осмотре были выявлены статистические значимые различия (p<0,05) между 1-й и 2-й группами по субтестам КШОПС «концентрация внимания» и «восприятие» и субтестам БЛД «беглость речи» и «динамический праксис». Пациенты 2-й группы при втором осмотре произносили больше литеральных вербальных ассоциаций и давали большее количество верных ответов при выполнении СЦТ (p<0,05). Следует отметить, что при исследовании вербальной памяти с помощью отсроченного повторения слов при втором и третьем обследовании подсказки были эффективны и большинство пациентов вспоминали предъявленные при оценке восприятия слова — этот факт может говорить о дизрегуляторном характере расстройств [8]. Результаты нейропсихологического тестирования суммированы в табл. 2.

Таблица 2. Результаты исследования когнитивных функций в группах больных

Примечание. * — приведены субтесты, в которых наблюдался дефицит при первичном осмотре; ** — различия в показателях статистически значимы (p<0,05) по сравнению с 1-й группой при данном осмотре.

Тест вербальных ассоциаций и шкала «беглость речи» БЛД, позволяющие исследовать состояние рабочей памяти, скорость обработки информации и другие исполнительные функции по их потенциальному вкладу в эффективную производительность задач на продукцию речи, также выявили статистически значимые (p<0,05) различия между 1-й и 2-й группами при повторных осмотрах, причем при первичном осмотре воспроизведение слов большинством пациентов было семантически или фонематически сходно, а переключаемость между кластерами была низкой, в то время как при втором осмотре эта тенденция сохранилась только в 1-й группе пациентов и не наблюдалась у пациентов, получавших лечение препаратом цитофлавин.

Выявленные в ходе настоящего исследования нарушения следует интерпретировать как проявления снижения скорости психических процессов, повышения истощаемости внимания, уменьшения объема кратковременной слухоречевой памяти, нарушения функций сравнения, обобщения и категоризации, абстрактного мышления. Данные расстройства находятся в структуре синдрома поражения префронтальных отделов коры головного мозга и его связей с подкорковыми структурами и лимбической системой [2, 8, 9].

Приведенные результаты демонстрируют выраженную динамику восстановления когнитивных функций в обеих группах. Однако у пациентов, получавших цитофлавин по приведенной выше схеме, зарегистрировано более быстрое (на 10-й день лечения) повышение показателей по различным шкалам нейропсихологического тестирования. Также стоит отметить, что у данной группы лиц спустя 3 мес выявлены статистически значимо более высокие результаты по шкале «беглость речи» БЛД и СЦТ. Считается [6], что СЦТ требует интеграции нескольких комплексов познавательных способностей и вовлекает визуальные, моторные, речевые и умственные функции, является чувствительным тестом к эффектам алкогольной интоксикации, в том числе к изменениям с течением времени, и отражает скорость восстановления когнитивных функций при различных по тяжести состояниях.

В соответствии с теорией системной динамической локализации высших мозговых функций А.Р. Лурия, за оптимальный уровень когнитивных функций и интеллектуальную гибкость отвечают те же структуры головного мозга, которые являются одними из наиболее подверженных повреждению при алкоголизме (те области, в которых, по данным ряда исследований [10, 11], наиболее часто обнаруживаются изменения вещества головного мозга), а именно — дорсолатеральная префронтальная кора лобных долей, формирующая лобно-стриатные круги с подкорковыми структурами — полосатым телом, бледным шаром, черной субстанцией и таламусом [8].

Известно, что лобные доли являются особенно чувствительными к алкоголю и теряют в массе за счет как серого, так и белого вещества. По данным C. Harper и соавт. [12], при исследовании мозга больных алкоголизмом обнаружено уменьшение на 22% числа нейронов в верхней фронтальной области коры по сравнению со здоровыми лицами. Вместе с тем не менее важную роль играет нарушение связи передних отделов головного мозга с другими зонами коры и подкорковыми структурами, что проявляется так называемым синдромом разобщения [2].

Среди основных нейротоксических факторов, участвующих в патогенезе манифестации когнитивных расстройств, отмечают повышение активности глутаматной системы (эксайтотоксичность), оксидативный стресс как следствие интенсификации образования свободных радикалов и оксида азота, активацию механизмов апоптоза [1]. Эти биохимические процессы патогенетически обосновывают применение препаратов, содержащих антиоксидантные витамины и естественные метаболиты. В ряде исследований была доказана эффективность приема поливитаминных добавок в отношении аффективных расстройств [13—15]. Существует мнение, что одной из причин когнитивных нарушений при алкоголизме является дефицит никотиновой кислоты или ниацина [2].

По данным некоторых авторов [16, 17], применение цитофлавина у пациентов, страдающих алкоголизмом, значительно облегчает течение и ускоряет выход из состояния синдрома отмены. Клинические эффекты реализуются на различных патогенетических уровнях, приводя к нормализации биохимических, метаболических и гормональных процессов в организме.

Таким образом, на фоне оптимизированного и комбинированного лечения с включением в состав терапии препарата цитофлавин зарегистрирована статистически значимая положительная динамика неврологического статуса пациентов с алкогольной зависимостью, в том числе по данным нейропсихологического тестирования. За все время наблюдения не было отмечено нежелательных побочных эффектов цитофлавина и значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, что говорит о его хорошей переносимости. Результаты исследования позволяют рекомендовать цитофлавин для широкого применения в рутинной клинической практике при лечении пациентов с алкоголизмом.

Конфликт интересов отсутствует.

Литература

1. Пизова Н.В. Когнитивные нарушения при некоторых дисметаболических и дефицитарных состояниях. Consilium Medicum. 2015;17(9):121-127.
   doi: httр://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2015-3-86-92
2. Дамулин И.В., Шмидт Т.Е. Неврологические расстройства при алкоголизме. Неврологический журнал. 2004;9(2):4-10.
3. Renner JA, Morris JC. Alcohol-associated dementia. In: Handbook of Dementing Illnesses. Ed. by J.C. Morris. New York etc.: Marcel Dekker, Inc. 1994;393-412.
4. Harper C, Corbett D. Alcoholism and dementia. In: The Neuropathology of Dementia. Ed. by M.M. Esiri, J.H. Morris. Cambridge: Cambridge University Press. 1997;294-306.
5. Sachdev P, Trollor J, Looi JCL. Treatment of reversible or arrestable dementias. In: Evidence — based Dementia Practice. Ed. by N. Qizilbash et al. Oxford: Blackwell Sciences. 2002;615-638.
6. Strauss EA, Sherman EMS, Spreen O. Compendium of Neuropsychological Tests: Administration, Norms, and Commentary. 3rd ed. New York: Oxford University Press. 2006.
7. Шабанов П.Д. Наркология: Практическое руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-МЕД; 2003.
8. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Деменции: руководство для врачей. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2010.
9. Михайленко А.А., Ильинский Н.С., Искра Д.А., Цыган Н.В., Труфанов А.Г. Дискуссионные вопросы клинической манифестации рефлекторно-двигательной микросимптоматики и ее значения для неврологической практики. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2014;2:207-215.
10. Pfefferbaum A, Sullivan EV. Disruption of brain white matter microstructure by excessive intracellular and extracellular fluid in alcoholism: evidence from diffusion tensor imaging. Neuropsychopharmacology. 2005;30(2):423432.
    doi: 10.1038/sj.npp.1300623
11. Альтшулер В.Б., Серова Л.А., Кравченко С.Л., Корольков А.И., Зарицкая В.А., Ходыкина Л.А. Атрофические изменения церебральных структур у больных алкоголизмом, различающихся объемами потребляемого алкоголя. Вопросы наркологии. 2013;6:176-191.
12. Harper CG, Kril JJ, Daly J. Alcohol-Induced Brain Damage. W.A. Hunt, S.J. Nixon (eds.). NIIAAA Res Monograph. 1993;22:39-70.
13. Harris E, Kirk J, Rowsell R et al. The effect of multivitamin supplementation on mood and stress in healthy older men. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2011;26:560-567.
    doi: 10.1002/hup.1245
14. Парфенов С.А., Володина К.И., Воробьева Н.В. Использование метаболических препаратов и психотерапии при дентальной имплантации у пациентов пожилого возраста. Стоматология. 2013;5:40-43.
15. Haskell CF, Robertson B, Jones E et al. Effects of a multi-Vitamin/mineral supplement on cognitive function and fatigue during extended multi-Tasking. Hum Psychopharmacol Clin. 2010;25:448-461.
16. Жернова Е.В., Вялова Н.М., Бохан А.Н., Иванова С.А. Показатели запрограммированной гибели лимфоцитов и нейтрофилов у лиц с алкогольной интоксикацией в динамике терапии препаратом с антиоксидантными свойствами. Вестник ТГПУ. 2009;81(30):59-62.
    doi: 616.155.32:616.89—008.441.13
17. Ярый В.В., Датчук Д.К., Смирнова Ю.А., Хмеленко А.И., Хоменко Т.И., Каландия Г.Т. Опыт купирования абстинентного синдрома у пациентов с алкогольной зависимостью с использованием препарата цитофлавин (таблетки). Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. 2015;3:86-94.

Комментарии