Мультимодальное действие цитофлавина при остром мозговом инсульте, развившемся на фоне метаболического синдрома

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 12, 2016
doi: 10.17116/jnevro201611612144-47

Ф.Х. Муратов¹, Ф.К. Шермухамедова¹, Б.В. Батоцыренов², Т.В. Харитонова^2
1 Ташкентская медицинская академия, Ташкент, Узбекистан; ² ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», Санкт-Петербург, Россия

Цель исследования. Оценка эффективности применения препарата цитофлавин у больных с острым ишемическим инсультом (ИИ) на фоне метаболического синдрома. Материал и методы. Обследованы 120 больных (60 пациентов — основная группа и 60 пациентов — группа сравнения). Всем больным проводилась стандартная базисная терапия, направленная на коррекцию гемодинамики, реологических свойств крови, профилактику осложнений инсульта. В основной группе дополнительно был назначен цитофлавин: первые 10 дней внутривенно капельно по 20 мл (на 200 мл 0,9% раствора NaCl) 2 раза в сутки, на 11—35-е сутки — по 2 таблетки 2 раза в день. Пациенты группы сравнения получали пирацетам: 10 дней внутривенно капельно по 30 мл (на 200 мл 0,9% раствора NaCl) 2 раза в день, на 11—35-е сутки — по 2 капсулы (800 мг) 2 раза в день. Проводилась оценка динамики восстановления функций по шкалам NIHSS, Рэнкина, Бартел, MMSE и данных компьютерной томографии очага ишемии. Результаты и заключение. Применение цитофлавина способствует уменьшению очага ишемического поражения головного мозга, улучшению неврологического статуса и когнитивных функций пациентов, что ведет к более раннему восстановлению способности к самообслуживанию больных с ИИ.
Ключевые слова: ишемический инсульт, метаболический синдром, цитофлавин.

Influence of multimodal effect of cytoflavin in the acute brain stroke in patients with metabolic syndrome

F.Kh. Muratov, F.K. Shermukhamedova, B.V. Batocyrenov, T.V. Haritonova
Tashkent Medical Academy, Tashkent, Uzbekistan; Dzhanelidze St. Petersburg Research Institute of Emergency Medicine, St. Petersburg, Russia

We present the results of a multicenter study on efficacy of cytoflavin in the treatment of patients with acute ischemic stroke. One hundred and twenty patients (60 of main group and 60 of control group) were enrolled in the study. All patients received basic therapy aimed at to improve systemic hemodynamics. Rheological blood properties and to prevent stroke complications. Patients of main group were treated with cytoflavin as follows: 1—10 days —20 ml (in200 ml of 0.9% NaCl solution) twice a day intravenously in groups: 11—35 days —850 mg twice a day. We assessed dynamics of restoration of lost functions (NIHSS, Rankin scale, Barthel index) and volume of ischemic lesion (KT, diffusion-weighted image). We reveled a trend towards effect of cytoflavin on the preservations of brain mater in acute phase of stroke. Cytoflavin reduced neurological deficit and improved activities of daily living in patients that may be explained by less brain damage.
Keywords: metabolic syndrome, cytoflavin, an ischemic stroke.

Метаболический синдром (МС) является в настоящее время одной из важных проблем медицины. Диагностика МС имеет большое значение, поскольку это состояние лежит в основе таких заболеваний, как сахарный диабет 2-го типа, эссенциальная гипертензия, атеросклероз и др., т.е. заболеваний, которые являются основными причинами смертности во всем мире. По данным литературы [1—4], в западных странах распространенность МС составляет в среднем 25—35%. С возрастом частота развития МС увеличивается, составляя 42—43,5% у лиц старше 60 лет. В США от МС страдают примерно 47 млн граждан. Наличие МС увеличивает в 3 раза риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [5—7].

Вопрос о существовании данного синдрома и необходимости установления его диагноза активно обсуждается в научной литературе. Вместе с тем в современной литературе недостаточно четко описаны подходы к профилактике инсульта у пациентов с МС. Следует подчеркнуть, что в крупном исследовании [7], проведенном в Швеции и Финляндии, установлено: распространенность инсульта у пациентов с проявлениями МС составляет 4,8%, в то время как у лиц без МС — 1,4%.

Метаболические, функциональные и морфологические особенности нервной системы, многофакторность патогенеза, зональность и этапность ишемического повреждения головного мозга при инсульте создают чрезвычайно сложные условия для успешного использования препаратов нейропротективного действия. Однако поиск оптимального нейропротективного препарата (или комбинации препаратов) является одной из наиболее актуальных задач клинической и экспериментальной ангионеврологии [8—10].

Анализ работ, посвященных прогнозу исходов консервативного лечения сосудистых осложнений МС, показал отсутствие единого подхода к тактике ведения таких больных. На сегодняшний день общепризнанным консервативным методом лечения считаются коррекция артериального давления, сахарного диабета и другие виды симптоматической терапии [10].

В то же время теоретические представления о значимости прогрессирования вторичной ишемии и дизрегуляции оксидантных и антиоксидантных систем, расширения перифокальной зоны в патогенезе ишемического инсульта (ИИ) создают предпосылки для изучения и внедрения новых эффективных методов лечения, в том числе базирующихся на коррекции свободнорадикальных процессов.

В последние годы широко изучается действие янтарной кислоты (сукцинат), ее солей и эфиров, представляющих собой универсальные внутриклеточные метаболиты. Янтарная кислота, содержащаяся во всех тканях и органах, является продуктом 5-й и субстратом 6-й реакции цикла трикарбоновых кислот. Окисление янтарной кислоты в 6-й реакции осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы. Выполняя каталитическую функцию в цикле Кребса, янтарная кислота снижает в крови концентрацию других продуктов цикла — лактата, пирувата, цитрата, продуцируемых и накапливающихся на ранних стадиях гипоксии. Феномен быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, сопровождающийся АТФ-зависимым восстановлением пула пиримидиновых динуклеотидов, называется «монополизацией дыхательной цепи», биологическое значение данного феномена заключается в быстром ресинтезе АТФ [8]. В нервной ткани функционирует цикл Робертса, или так называемый γ-аминобутиратный шунт, в ходе которого из γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) через промежуточную стадию янтарного альдегида образуется янтарная кислота. Образование янтарной кислоты возможно также в условиях гипоксии и окислительного стресса в реакции окислительного дезаминирования α-кетоглутаровой кислоты в печени. Янтарная кислота нормализует содержание медиаторов воспаления, гистамина и серотонина, улучшает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в мозге, не оказывая влияние на артериальное давление и показатели работы сердца. Антигипоксантный эффект янтарной кислоты связан с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления и с восстановлением активности цитохромоксидазы — ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи [8].

Цель настоящего исследования — оценка эффективности применения препарата цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия) у больных с острым ИИ на фоне МС.

Материал и методы

Объективное неврологическое исследование было проведено у 120 пациентов с ИИ полушарной локализации, развившемся на фоне МС. В исследование были включены больные с острым ИИ (МКБ-10: I63.0—I63.9.), соответствующие критериям: возраст от 40 до 80 лет; срок поступления до 72 ч от момента заболевания (если точное время начала инсульта неизвестно, то принималось среднее время между тем, когда пациента видели последний раз в нормальном состоянии, и временем, когда у него обнаружили симптомы инсульта); ИИ полушарной локализации с объемом поражения не более двух смежных бассейнов мозговых артерий в одном полушарии; начало терапии в стационаре в первые 72 ч от момента заболевания; оценка по шкале комы Глазго от 15 до 10 баллов; легкая и средняя тяжесть инсульта по шкале NIHSS (до 21 балла включительно); диагноз инсульта, верифицированный с помощью КТ, проведенной в течение 72 ч от начала заболевания; состояние до инсульта — функционально независимый амбулаторный больной (не более 2 баллов по модифицированной шкале Рэнкина); впервые возникший инсульт или повторный инсульт по данным анамнеза и данным медицинской документации с восстановлением по шкале Рэнкина до 2 баллов; количество лейкоцитов: лейкопения не менее 2500/мм³, лейкоцитоз не более 10500/мм³; количество эритроцитов — свыше 3 500 000 мм³; уровень образования: не менее 5 лет (до настоящего заболевания пациент умел читать, писать); пациенты, которые смогут, по мнению исследователя, соблюдать протокол в течение необходимого времени (комплаентные больные).

Лечение больных проводили в отделении интенсивной неврологии и реанимационном отделении 1-й клиники Ташкентской медицинской академии.

Все больные были рандомизированы на две группы, по 60 пациентов в каждой. Все они получали стандартную базисную терапию. Пациентам 1-й (основной) группы назначали цитофлавин по схеме: первые 10 дней внутривенно капельно по 20 мл (на 200 мл 0,9% раствора NaCl) 2 раза в сутки, на 11—35-е сутки — перорально по 2 таблетки 2 раза в день. Пациенты 2-й группы (сравнения) получали пирацетам по схеме: 10 дней внутривенно капельно по 30 мл (на 200 мл 0,9% раствора NaCl) 2 раза в день, на 11—35-е сутки — по 2 капсулы (800 мг) 2 раза в день.

Средний возраст всех обследованных пациентов составил 61,39±5,2 года. Средний возраст больных, получавших цитофлавин, составил 61,0±4,9 года, принимавших пирацетам — 62,2±5,3 года. Из 120 обследованных пациентов — 68 (56,7%) мужчин, 52 (43,3%) женщины. Половой состав в обеих группах был практически идентичным.

У 52 (43,33%) пациентов ишемические очаги поражения локализовались в правом полушарии, у 68 (56,67%) — в левом полушарии головного мозга.

Проводилась оценка динамики восстановления функций по шкалам NIHSS (Американская шкала инсульта), Рэнкина, Бартел, MMSE (краткая шкала оценки психического статуса) и данных КТ.

Статическая обработка полученных результатов с оценкой достоверности межгрупповых различий осуществлялась параметрическими (критерий Стьюдента) и непараметрическими (критерий Манна—Уитни) методами с использованием программы Microsoft Office Excel (2003).

Результаты и обсуждение

Все больные поступили в клинику в остром периоде заболевания, среди них в ясном сознании — 104 (86,66%) пациента. Нарушение сознания различной степени выраженности отмечались у 16 (13,3%) больных. Из них, согласно оценке степени нарушения сознания по шкале комы Глазго, у 10 (8,3%) больных определялось оглушение, у 6 (5,0%) больных — сопор. Средний балл по шкале Глазго при поступлении в основной группе составил 14,60±0,14 балла, в группе сравнения — 14,53±0,14 балла.

Для объективизации состояния и динамического обследования больных и сравнения эффективности терапии в двух группах пациентов проведена оценка тяжести неврологического дефицита по шкале NIHSS (табл. 1).

Таблица 1. Оценка неврологического статуса у больных с острым ИИ по шкале NIHSS

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: * — p<0,001 — достоверность по отношению к 1-м суткам лечения; ** — p>0,001 — достоверность к 10-м суткам лечения; *** — p<0,05 — достоверность по отношению к группе сравнения.

Положительная динамика неврологического статуса с высокой статистической достоверностью (р<0,001) наблюдалась уже в первые 10 дней заболевания как в группе леченных цитофлавином, так и в группе сравнения. К 35-му дню заболевания у пациентов, принимавших цитофлавин, суммарный клинический балл по шкале NIHSS уменьшился до 2,33±0,27, у пациентов, получавших пирацетам, — до 2,99±0,18, что и в том и в другом случае свидетельствует об уменьшении неврологического дефицита и благоприятном прогнозе заболевания. Однако исследование клинической эффективности лечения цитофлавином и пирацетамом показало, что согласно шкале NIHSS к 10 и 35 дням заболевания имеется статистически значимая (р<0,05) положительная динамика неврологического дефицита у больных, леченных цитофлавином, по сравнению с больными, леченными пирацетамом. Статистическое сравнение регресса неврологического дефицита выявило не только достоверную разницу между выраженностью неврологического дефицита по шкале NIHSS, но и опережение темпа восстановления нарушенных функций у больных на фоне лечения цитофлавином.

Следующим этапом нашего исследования была оценка общей функциональной независимости по шкале Бартел и оценка степени инвалидизации по модифицированной шкале Рэнкина (табл. 2).

Таблица 2. Динамика среднего суммарного балла по шкале Бартел и модифицированной шкале Рэнкина

Функциональные возможности больных, оцениваемые по шкале Бартел в обеих группах, соответствовали дезадаптации средней степени выраженности. Анализ функционального исхода лечения показал, что как на 10-е, так и на 35-е сутки заболевания у больных, принимавших цитофлавин, отмечался более выраженный прирост возможностей самообслуживания. На фоне лечения балл по модифицированной шкале Рэнкина статистически значимо уменьшался у больных основной группы и группы сравнения, при этом восстановление нарушенных функций было более значимым на фоне терапии цитофлавином (р<0,05).

Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о снижении выраженности неврологических нарушений, улучшении общего клинического состояния, повышении повседневной активности, уменьшении степени инвалидизации и более высоком уровне функциональных возможностей в группе, где применялся цитофлавин, чем в группе сравнения на 10-е и 35-е сутки заболевания.

Для оценки влияния исследуемого препарата на динамику когнитивного статуса было проведено обследование по шкале MMSE (табл. 3). Результаты исследования свидетельствуют об улучшении когнитивных способностей в обеих группах на 10-е и 35-й дни заболевания. Улучшение когнитивных функций больных с ИИ, получавших цитофлавин, статистически значимо превышало таковое у больных, получавших пирацетам.

Таблица 3. Оценка когнитивных функций у больных с острым ИИ по шкале MMSE

Для объективизации полученных результатов проведено изучение состояния ишемического очага (размер) в динамике заболевания у обследованных групп. По данным КТ-исследований 91,в 1-е сутки средний размер ишемического очага у больных, лечившихся цитофлавином, составил 4,83±0,16 см², а у больных, получавших пирацетам, — 4,32±0,16 см². На 10-е сутки лечения зона ишемического очага у больных основной группы уменьшилась на 23,4% (3,70±0,14 см²), у больных группы сравнения — на 18,2% (3,53±0,14 см²), к 35-му дню средние размеры ишемического очага статистически значимо уменьшились и составили соответственно 2,17±0,14 и 2,35±0,14 см² (р<0,05).

Таким образом, терапия цитофлавином статистически значимо уменьшает размеры ишемического поражения головного мозга при ИИ полушарной локализации, развившемся на фоне МС. При этом уменьшение морфологических изменений мозга (по данным КТ) коррелирует с клиническим уменьшением неврологического дефицита и тяжести ИИ (по результатам оценки неврологического статуса по шкале NIHSS).

Применение ступенчатой терапии цитофлавином у больных с ИИ на фоне МС способствует восстановлению когнитивных функций и уменьшению степени инвалидизации. Это, безусловно, положительно влияет на уровень самообслуживания у пациентов, перенесших ИИ.

Литература

1. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415-1428.
   doi: 10.1016/S0140-6736(05)66378-7
2. Hanley AJ, Karter AJ, Williams K, Festa A, D’Agostino RB Jr, Wagenknecht LE, Haffner SM. Prediction of type 2 diabetes mellitus with alternative definitions of the metabolic syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Circulation. 2005;112:3713-3721.
   doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.559633
3. Arenillas JF, Moro MA, Dávalos A. The Metabolic Syndrome and Stroke. Stroke. 2007;38:2196-2203.
   doi: 10.1161/STROKEAHA.106.480004
4. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Definition of Metabolic Syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation. 2004;109:433-438.
   doi: 10.1161/01.CIR.0000111245.75752.C6
5. Negrato CA, Tambascia M, Calderon IM, Pauletti TA, Rudge MV. Current Diagnostic Criteria of the Metabolic Syndrome. Femina. 2007;35:623-629.
6. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome — a new worldwide definition. Lancet. 2005;366(9491):1059-1062.
   doi: 10.1016/S0140-6736(05)67402-8
7. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsén B, Lahti K, Nissén M, Taskinen MR, Groop L. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001;24(4):683-689.
8. Федин А.И., Румянцева С.А. Современные подходы к энергокорригирующей терапии гипоксических поражений мозга. Consilium Medicum. 2007;9:8:104-105.
9. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. M.: Медицина; 2001.
10. Орлов С.В., Домашенко М.А., Танашян М.М. Особенности лечения больных с ишемическим инсультом на фоне метаболического синдрома. Атмосфера. Нервные болезни. 2008;4:2-5.

Комментарии