Применение цитофлавина у детей дошкольного и раннего школьного возраста с последствиями перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 10, 2016
doi: 10.17116/jnevro201611610134-37

С.Ю. Лаврик¹*, В.В. Шпрах², С.В. Домитрак¹, А.С. Борисов^1
1 Клиника ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет», Иркутск, Россия; ² ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования», Иркутск, Россия

Цель исследования. Изучение эффективности и безопасности комплексного метаболического нейропротектора цитофлавина у детей с последствиями перинатального гипоксического поражения ЦНС. Материал и методы. Монотерапия цитофлавином проводилась в течение 25 дней по 1 таблетке 2 раза в день в трех группах пациентов в возрасте 4—8 лет: с детским церебральным параличом — 35 детей, минимальной мозговой дисфункцией — 64 и сенсоневральной тугоухостью — 47. Контрольную группу составили 30 детей. До назначения цитофлавина и после завершения курса лечения проводили исследование неврологического статуса, нейрофизиологическое обследование и нейропсихофизиологическое тестирование. Результаты и заключение. Установлена эффективность цитофлавина у детей дошкольного и раннего школьного возраста, отмечено комплексное нейропротективное действие препарата, включающее вазоактивный, ноотропный и противоастенический эффекты. Побочных реакций на фоне приема препарата не наблюдалось.
Ключевые слова: детский церебральный паралич, сенсоневральная тугоухость, минимальная мозговая дисфункция, нейропсихофизиологическое тестирование, цитофлавин.

Cytoflavin in the treatment of preschool and early school age children with the consequences of perinatal hypoxic brain damages

S.Yu. Lavrick, V.V. Shprakh, S.V. Domitrak, A.S. Borisov
Clinic of Nervous Diseases of Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia; Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education, Irkutsk, Russia

Objective. To study the efficacy and safety of the complex metabolic neuroprotector cytoflavin in children with the consequences of perinatal hypoxic brain damages. Material and methods. Patients, aged 4—8 years, were stratified into three groups: 35 with infant cerebral palsy, 64 with the minimal brain dysfunction and 47 with sensorineural hearing loss. The control group consisted of 30 children. Monotherapy with cytoflavin was carried out in the dose of one tablet twice a day for 25 days. Neurologic status, neurophysiological examination andneuropsychophysiological testing were performed before and after treatment. Results and conclusion. The efficacy of cytoflavin in children of preschool and early school agewas demonstrated. A complex neuroprotective action, including vasoactive, nootropic and antiasthenic effects, was revealed. Side-effects of cytoflavin were not observed.
Keywords: infant cerebral palsy, sensorineural hearing loss, minimal cerebral dysfunction, neuropsychophysiological testing, cytoflavin.

Перинатальные поражения ЦНС, обусловленные различными факторами риска и их сочетанием, составляют большую гетерогенную группу патологических состояний. Наиболее высок процент таких нарушений среди глубоко недоношенных новорожденных, родившихся в условиях острой и хронической гипоксии, что оказывает крайне неблагоприятное воздействие на развивающийся мозг, имеющий высокую потребность в энергии и глюкозе. Большинство исследователей считают, что после запуска нейротоксического каскада, связанного с гипоксически-ишемическим воздействием, процесс повреждения мозговой ткани может сохраняться длительное время, носить самоподдерживающийся характер за счет патологической возбудимости нейронов и феномена эксайтотоксичности, в связи с чем последствия перинатального поражения (ППП) ЦНС нередко отмечаются и в более отдаленных периодах жизни детей [1—7].

К неблагоприятным вариантам ППП ЦНС большинство авторов [4—7] относят детский церебральный паралич (ДЦП), сенсоневральную тугоухость (СНТ) и минимальную мозговую дисфункцию (ММД). На современном этапе термин ДЦП включает в себя большую группу резидуальных состояний с непрогрессирующим течением, частота которых обусловлена повреждением головного мозга на ранних этапах его развития [1, 2, 6, 7]. С учетом улучшения сурдологической помощи детям, СНТ также представляет собой весьма значимую медико-экономическую проблему: на 1000 новорожденных с нормальным слухом приходится 1 ребенок с выраженной степенью тугоухости, а нарушения слуха средней и легкой степени отмечаются у 1—2% новорожденных [8]. ММД характеризуется нарушением развития отдельных высших психических функций (ВПФ) при отсутствии выраженного снижения интеллекта, в сочетании с расстройствами поведения и эмоциональной сферы, приводящими в случае прогрессирования к социальной дезадаптации ребенка [3, 9—11]. По результатам собственных исследований, частота ММД у детей дошкольного и раннего школьного возраста в среднем составляет 11,9%.

Углубленная нейрофизиологическая и нейропсихофизиологическая диагностика позволяет выработать дифференцированные подходы к лечению и реабилитации детей с ППП ЦНС, являясь одним из перспективных направлений в неврологии детского возраста. Такие дети нуждаются в объективной оценке степени тяжести имеющихся клинических и нейропсихологических синдромов, последующем динамическом наблюдении и своевременном проведении комплекса лечебно-реабилитационных мероприятий, что позволяет оптимизировать темпы психомоторного развития, улучшая неврологический прогноз и социальную адаптацию [1, 2, 5, 6, 10].

Цель исследования — изучение клинико-нейрофизиологических особенностей терапевтического воздействия таблетированной формы цитофлавина, его эффективности и безопасности у детей с различными клиническими вариантами ППП ЦНС.

Материал и методы

Обследованы 176 детей дошкольного (5—6 лет) и раннего школьного (7—8 лет) возраста с различными клиническими вариантами ППП ЦНС: 35 детей с ДЦП, 47 детей с СНТ и 94 ребенка с ММД, 30 из которых вошли в группу контроля. Все группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Оценка эффективности цитофлавина проводилась по данным неврологического осмотра, нейрофизиологического обследования, нейропсихофизиологического и речевого тестирования. Нейрофизиологическое обследование включало компьютерную электроэнцефалографию (ЭЭГ), транскраниальную допплерографию (ТКДГ) и компьютерную эхоэнцефалоскопию (Эхо-ЭС) с допплеровским исследованием ликвородинамики. Нейропсихофизиологическое тестирование проводилось с использованием компьютерного комплекса программ Spike-Children v. 2.7, включающих 24 стандартизированных теста, объединенных в 3 блока: нейропсихологический, психофизиологический и речевой. Исследование слухоречевой сферы у детей с СНТ осуществлялось с использованием оригинальной компьютерной программы Speech_Audiometry. Исследования проводились дважды: перед началом лечебно-реабилитационного курса и после его завершения. Пациенты наряду с физическими, физиотерапевтическими и психолого-педагогическими методами реабилитации получали монотерапию цитофлавином (ООО «НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург, Россия) по схеме: 1 таблетка 2 раза в день (утром и в обед), ежедневно, на протяжении 25 дней. Всем детям с ММД, вошедшим в группу контроля и не получавшим медикаментозную терапию, проводили стандартный комплекс физических, физиотерапевтических и психолого-педагогических методов реабилитации. Было получено одобрение комитета по этике Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования.

Для обработки результатов исследований применяли общепринятые методы вариационной статистики. Оценку достоверности статистических различий проводили параметрическими и непараметрическими методами с помощью критериев Стьюдента, Манна—Уитни, Уилкоксона. Различия считались статистически достоверными при уровне значимости не менее 95%. Расчеты производились на персональном компьютере при помощи пакета программ MS Excel 2010, Биостат, Statisica 6.0.

Результаты и обсуждение

Наиболее распространенными немоторными синдромами при ДЦП явились церебрастенический синдром (85%) и синдром ликвородинамических нарушений (65%), а также синдром вегетативной дистонии (65,2%). В неврологическом статусе детей с СНТ у 72,3% выявлялась рассеянная неврологическая симптоматика в виде оживления глубоких рефлексов, анизорефлексии, недостаточности мелкой моторики; у 65,9% детей наблюдались легкие и умеренные дискоординаторные нарушения. В рамках основного заболевания у всех детей встречалась вторичная задержка речевого развития различной степени выраженности, варианты детских дисфазий, проявления дислексии, дисграфии, реже дискалькулии. Признаки церебрастенического синдрома достоверно чаще (p<0,05) встречались среди детей раннего школьного возраста, что наиболее вероятно могло быть связано с недостаточной адаптацией к школьным нагрузкам.

Характерный для большинства детей с ММД синдром дефицита внимания и гиперактивности регистрировался у 22,9% детей с ДЦП, проявляясь неусидчивостью, недостатком активного внимания, повышенной утомляемостью во время занятий, истощаемостью при игровой деятельности, а также при проведении различных лечебно-реабилитационных мероприятий. При СНТ нарушения поведения отмечались у 80,6%, достоверно чаще (p<0,01) встречаясь в группах детей со средней и тяжелой степенями СНТ. Нарушения сна в виде трудностей засыпания, поверхностного, прерывистого сна и парасомний имелись 27,3% детей с ППП ЦНС. Частота эпилептического синдрома при ДЦП в среднем составила 13,5%, при СНТ коморбидность с эпилепсией отмечалась в единичных случаях, и только при ММД выявление эпилептогенных механизмов являлось критерием исключения из данной нозологической группы.

Комплексная нейропротективная терапия у детей с ППП ЦНС направлена на уменьшение выраженности двигательных нарушений, коррекцию эмоциональных и поведенческих расстройств, нормализацию уровня мозгового кровотока и ликвородинамики, улучшение обменных процессов в ткани мозга, а также стимулирование развития ВПФ. Так, на фоне лечения цитофлавином у детей с ДЦП достоверно (p<0,01) уменьшилась выраженность парезов: увеличился объем активных движений, снизилась спастичность мышечных групп. Было отмечено уменьшение дискоординаторных расстройств, достоверно (p<0,05) чаще имевших место у детей с двойной гемиплегией и атонически-астатической формой.

Большое значение у детей с ППП ЦНС имели количественная оценка состояния ВПФ в процессе реабилитации, составление нейропсихофизиологического профиля ребенка в динамике.

На фоне лечения цитофлавином отмечалось достоверное улучшение результатов нейропсихофизиологических тестов — повторения фраз, ритмов, вербальной слуховой памяти и минимальной скорости простой сенсомоторной реакции в группе детей с ДЦП (p<0,05). У детей с СНТ отмечено достоверное улучшение звукопроизношения и разборчивости речи, повышение концентрации и устойчивости внимания в теппинг-тесте, по данным сенсомоторных реакций выявлено улучшение средней скорости реакции, уменьшение количества ошибок (p<0,05). В группе детей с ММД было отмечено достоверное (p≤0,05) улучшение речи, праксиса, гнозиса, отчетливое повышение концентрации и устойчивости как поддерживаемого, так и избирательного внимания в сравнении с детьми контрольной группы, а также значимое (p<0,01) увеличение объема вербальной слуховой памяти.

При сравнении с возрастными нормативами в фоновой записи ЭЭГ у большинства детей с ППП ЦНС отмечалось усиление процессов синхронизации и преобладание мощности медленноволновой части спектра, что можно соотнести с ослаблением корковых влияний и доминированием неспецифических подкорковых структур. На фоне терапии цитофлавином при ММД было зафиксировано достоверное повышение индекса α-ритма — с 8,7±5,1 до 13,6±4,7, p<0,05; при СНТ — с 5,1±2,1 до 8,2±4,4, p<0,05; при ДЦП достоверное повышение индекса α-ритма наблюдалось только при двойной гемиплегии (с 2,2±2,4 до 6±4,5, p<0,05). Таким образом, в целом у детей с ППП ЦНС отмечалась устойчивая тенденция к снижению количества и амплитуды Δ-колебаний, повышению индекса α-ритма.

Анализ уровня мозгового кровотока у детей с ДЦП до лечения цитофлавином выявил значительное его снижение в передних отделах головного мозга. Например, средняя линейная скорость кровотока (ЛСК) в русле передней мозговой артерии (ПМА) при различных формах ДЦП в среднем составила 7,9±3,9 см/с при возрастной норме 71±5 см/с [12]; средняя ЛСК в русле средней мозговой артерии (СМА) составила 22,6±10,9 см/с при норме 97±9 см/с; при этом в задней мозговой артерии (ЗМА) кровоток был снижен в меньшей степени, а в некоторых случаях был нормальным и даже повышенным (см. таблицу). Сохранность кровотока, а иногда его повышение в вертебрально-базилярной системе у детей со спастическими формами ДЦП можно расценивать как механизм компенсации выраженной гипоперфузии в каротидном бассейне. В норме средняя ЛСК в русле ЗМА равна 57±9 см/с [12] (см. таблицу).

Сравнительные данные ТКДГ у детей с ППП ЦНС до и после лечения цитофлавином (M±m)

Примечание. p₁ — различия в группе детей с ДЦП до и после лечения цитофлавином; p₂ — различия в группе детей с СНТ до и после лечения цитофлавином; p₃ — различия в группе детей с ММД до и после лечения цитофлавином; p₄ — различия в группе детей с ММД в сравнении с группой контроля.

Существенную роль в формировании и персистировании механизмов церебральной гипоперфузии у детей с ППП ЦНС играют вазоспастические реакции в микроциркуляторном русле. Так, у детей с ДЦП индекс Пурсело (RI), отражающий тонус сосудов и периферическое сосудистое сопротивление, в каротидном бассейне был значительно повышен (0,8±0,2—0,9±0,1 при норме 0,5—0,7), а в русле ЗМА RI был в пределах нормы (0,6±0,1).

У большинства детей с СНТ выявлено умеренное диффузное снижение церебрального кровотока (в среднем на 30—40% от возрастных нормативов), при этом обращало внимание существенное повышение RI в каротидном бассейне, однако в русле ЗМА гипоперфузия нередко сочеталась с нормальными показателями RI (0,6±0,2).

При ММД достоверное (p<0,05) негрубое снижение церебрального кровотока (в среднем на 20—25% от возрастных нормативов) отмечалось в русле ПМА и ЗМА при достаточно сохранных показателях кровотока в русле СМА. Как и при других формах ППП ЦНС, при ММД наблюдалась тенденция к повышению сосудистого тонуса в каротидном бассейне, но достоверно в меньшей степени (RI=0,8±0,6, p<0,05).

На фоне лечения цитофлавином во всех исследуемых группах достоверно нарастала средняя ЛСК (p<0,05), преимущественно в каротидном бассейне (см. таблицу). Так, средняя ЛСК максимально повысилась в группах детей с ДЦП и СНТ (в каротидном бассейне — на 80—85 и 40—45% соответственно), тогда как в группе детей с ММД данное повышение составило только 5—15% от исходных значений. Уменьшение признаков гипоперфузии, как правило, сопровождалось снижением либо нормализацией RI. Увеличение средней ЛСК в русле ЗМА было достоверным только в группах детей с СНТ и ММД (p<0,05), при этом препарат не оказывал существенного влияния на исходно нормальные показатели RI.

Таким образом, у детей дошкольного и младшего школьного возраста с ППП ЦНС цитофлавин оказывает нормализующее действие на основные показатели церебральной гемодинамики, главным образом за счет уменьшения вазоспастических реакций и повышения уровня мозгового кровотока, в большей степени — в каротидном бассейне. К основным преимуществам применения цитофлавина у детей с ППП ЦНС можно отнести нормализующее влияние на церебральный кровоток, а также на отчетливое ноотропное и противоастеническое действия. Учитывая простоту применения препарата, доказанную клиническую эффективность и безопасность, таблетированная форма цитофлавина может быть рекомендована для курсовой терапии детей дошкольного и младшего школьного возраста с ППП ЦНС.

Конфликт интересов отсутствует.

Литература

1. Детская неврология. Клинические рекомендации. Под ред. В.И. Гузевой. М.: МК; 2014.
2. Немкова С.А. Детский церебральный паралич: диагностика и коррекция когнитивных нарушений. М.: Союз педиатров России; 2012.
3. Скворцов И.А. Неврология развития. М.: Литтерра; 2008.
4. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни. Методические рекомендации. Под ред. Н.Н. Володина. М.: ВУНМЦ; 2006.
5. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. М.: МЕДпресс-информ; 2006.
6. Петрухин А.С. Неврология детского возраста. М.: Медицина; 2004.
7. Volpe J. Neurology of Newborn. NY.: Ch. L.; 2002.
8. Breneman AI, Gifford RH, Dejong MD. Cochlear Implantation in Children with Auditory Neuropathy Spectrum Disorder: Long Term Outcomes. Journal of the American Academy of Audiology. 2012;23(1):5-17.
   doi: 10.3766/jaaa.23.1.2
9. Zavadenko NN, Simashkova NV. New Approaches to the Diagnosis of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2015;45(7):837-842.
   doi: 10.1007/s11055-015-0152-2
10. Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH, Cradock MM, Anand KJS. Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were born preterm: a meta-analysis. JAMA. 2002;288(6):728.
    doi: 10.1001/jama.288.6.728
11. Fraello D, Maller-Kesselman J, Vohr B, Katz KH, Kesler S, Schneider K, Reiss A, Ment L, Spann MN. Consequence of preterm birth in early adolescence: the role of language on auditory short-term memory. J Child Neurol. 2011;26(6):738-742.
    doi: 10.1177/0883073810391904
12. Никитин Ю.М., Труханов А.И. Ультразвуковая допплерографическая диагностика сосудистых заболеваний. М.: Видар; 1998.

Комментарии