Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов: Введение
Статьи Методическое пособие С. А. Бузунова, Г. С. Архипов, В. А. Исаков, К. О. Стуколкин, В. Д. ЕвграфовВведение
Инфекционные заболевания нервной системы представляют собой особую область клинической медицины, находящуюся на стыке интересов инфекционистов, невропатологов и педиатров. В структуре общей патологии нервной системы удельный вес инфекции составляет около 40%. При этом менингиты и менингоэнцефалиты различной этиологии являются наиболее частыми клиническими формами нейроинфекционных заболеваний. Клиническая картина нейроинфекции различной этиологии характеризуется, как правило, выраженной тяжестью течения, частотой развития неотложных состояний, высоким процентом летальности. По определению В. С. Лобзина (1983), под термином "менингит" следует понимать полиэтиологичное инфекционное заболевание, характеризующееся воспалением мягкой мозговой оболочки и сопровождающееся явлениями общей инфекционной интоксикации, синдромом повышенного внутричерепного давления (ВЧД), менингеальным синдромом, а также воспалительными изменениями ликвора (цереброспинальной жидкости, ЦСЖ).
В силу традиционной отечественной клинической практики все менингиты и энцефалиты, с учетом прежде всего ликворологических данных, делятся на серозные и гнойные. Диагноз гнойного менингита (менингоэнцефалита) практически всегда подразумевает бактериальную природу заболевания, а диагноз серозного менингита - преимущественно вирусную.
Качественная диагностика бактериальных менингитов оказалась возможной по мере совершенствования бактериологических и бактериоскопических методов, а также благодаря широкому применению диагностических люмбальных пункций при появлении менингеальных симптомов. Этиологическая структура бактериальных менингитов характеризуется чрезвычайной пестротой, зависит от эпидемиологической обстановки в той или иной местности, социально-гигиенических условий жизни населения. На этиологическую структуру менингитов большое влияние оказывает широкое, и, к сожалению, иногда бесконтрольное применение антибактериальных и химиотерапевтических препаратов.
К группе менингитов бактериального происхождения относятся менингококковый, пневмококковый, стафилококковый, стрептококковый, синегнойный, колибациллярный менингиты, а также менингиты, вызванные палочкой Афанасьева-Пфейфера. Ведущими по частоте и тяжести практически во всех возрастных группах являются гнойные менингиты, вызванные менингококком, пневмококком и палочкой Афанасьева-Пфейфера.
Тяжесть течения гнойных менингитов и их исход в определенной мере зависит от характера возбудителя, его устойчивости к антибиотикам и сроков госпитализации. Так, выздоравливание наступает более быстро при менингококковом менингите и значительно замедляется при менингите, вызванном кишечной палочкой (Лобзин B. C., 1983). Анализируя качество первичной диагностики, B. C. Лобзин подчеркивает, что частота летальных исходов при гнойных менингитах напрямую зависит от сроков начала лечения антибиотиками.
По мере увеличения срока от начала болезни до установления правильного диагноза и начала антибактериальной терапии с 0 до 15 дней частота летальных исходов возросла с 19 до 56%.
Нозологическая характеристика острых серозных менингитов стала возможной в результате подробных клинико-эпидемиологических исследований и благодаря бурному развитию медицинской вирусологии. По данным А. А. Смородинцева (1968), имеется более 200 различных вирусов и их серотипов, потенциальных возбудителей вирусных нейро-инфекций. Вирусные менингиты в группе острых серозных менингитов составляют от 6 до 10% (Цукер М. Б., 1975; Богданов И. Л., Гебеш В. В., 1976). В связи с широким внедрением в клиническую практику вирусологических и серологических методов исследований во второй половине XX века группа острых серозных менингитов с уточненной этиологией значительно расширилась. Трудности этиологической расшифровки вирусных менингитов связаны со сложностью специальных лабораторных исследований. Для выделения вирусов с помощью культур тканей и серологической лабораторной диагностики требуется значительное время, в течение которого больной поправляется либо погибает. Эти методы позволяют судить о перенесенной инфекции ретроспективно, а поэтому малоинтересны для врача, занятого лечением больного. Установление этиологической роли конкретного возбудителя при остром вирусном заболевании нервной системы является непростой задачей даже в условиях хорошо оснащенной лаборатории. По данным М. А. Дадимовой, В. В. Кузьменко и Л. М. Зайцевой (1980), проводивших обследование на базе Ленинградского НИИ детских инфекций с помощью вирусологических и серологических методов, этиология документирована в 53% наблюдений; в том числе, менингиты, вызванные вирусом эпидемического паротита, составляли 46,8%, вызванные вирусами ECHO и Коксаки - 34,5%, вирусом клещевого энцефалита - 11,1%, вирусом простого герпеса - 3,9%. Заслуживает отдельного внимания вопрос о смешанных этиологических формах менингитов. Встречаются бактериально-бактериальные ассоциации, бактериально-вирусные и вирусно-вирусные. Доказано, что у больных менингококковыми менингитами и менингоэнцефалитами наблюдалось ухудшение состояния при присоединении гриппозной и активизации эндогенной герпетической инфекции (Ващенко М. А. и др., 1974, 1976, 1980). Клинически смешанные вирусно-вирусные инфекции протекают с преобладанием симптомов одной какой-либо инфекции или с одновременными признаками двух разных инфекций, но всегда течение смешанных вирусных заболеваний оказывается более тяжелым, с большим числом осложнений и медленной реконвалесценцией (Кетиладзе Е. С., 1975, 1979).
О частоте менингитов без учета эпидемических вспышек судить сложно, так как истинное значение этой проблемы проявляется во время эпидемий. Развившаяся в 1967-1976 годах пандемия менингококковой инфекции охватила около 155 стран и унесла огромное количество человеческих жизней. В периоды вне эпидемических вспышек число больных менингитами, поступающих в общесоматические стационары (по данным В. С. Лобзина, 1983), составляет 1-2 на 1000 госпитализированных в неврологические отделения; из поступающих в инфекционные стационары - 22-23 на 1000 госпитализированных. Исключая годы эпидемических вспышек менингококковой инфекции, среди госпитализированных больных с менингитами наибольший удельный вес составляют серозные (62%) и реже гнойные (38%) менингиты (Лобзин B. C., 1983). Соотношение серозных и гнойных менингитов может меняться в разные годы и зависит от эпидемиологической обстановки в конкретной местности.
Многообразие форм, острота и тяжесть течения менингитов, наклонность к эпидемическим вспышкам, вероятность неблагоприятного исхода представляют сложную задачу для практического врача в плане диагностики и неотложной терапии. Это лишний раз подчеркивает актуальность изучения воспалительных заболеваний мозговых оболочек.
Проблемой поражений нервной системы по типу менингеального синдрома являются поздняя диагностика менингитов, высокие показатели летальности, частота неврологических осложнений, расширение спектра этиопатогенов, вызывающих менингиты и энцефаломиелит. Причиной этих явлений, по-видимому, является несбалансированность лечения. Необходимость этиотропной терапии не вызывает сомнений, однако, на первых этапах лечения судьба больного менингитом часто зависит от неотложной патогенетической помощи, так как она предупреждает метаболические процессы, происходящие в тканях головного мозга.
Многолетние клинико-лабораторные исследования показали, что тяжелые формы вирусных и бактериальных инфекций однотипны и характеризуются выраженной интоксикацией и развитием гипоксии, нарушениями микроциркуляции с поражением различных органов и систем, снижением иммунобиологической резистентности и метаболической активности нейтрофилов, сенсибилизацией лейкоцитов периферической крови к бактериальным и вирусным аллергенам. Это во многом связано с образованием активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), нарушением равновесия в системе протеолитического контроля. Указанные механизмы могут быть причиной развития осложнений и затяжного течения болезни, обострений хронических сопутствующих заболеваний.
Дефицит кислорода при разной степени тяжести гипоксии может приводить к ограниченному либо полному подавлению аэробного образования энергии в результате нарушения энергосинтезирующей функции дыхательной цепи митохондрий (Меерсон Ф. З. и соавт., 1984, 1994). Ишемические воздействия на головной мозг приводят к деструкции клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, а также капиллярного русла за счет нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений.
Другим фактором, имеющим важное значение в патогенезе ишемии головного мозга, является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) и мембраноповреждающее действие свободных радикалов (Чухловина М. Л., 1995).
Жизнеспособность клеток, попавших в ишемическую зону, определяется множеством факторов, главным из которых является баланс целого ряда высокоэнергетических процессов - обеспечение функциональной активности клеток, сохранение (восстановление) мембранных структур и ядерного состава. В связи с этим следует ожидать, что терапевтические усилия, позволяющие снизить энергозатраты нейронов, помогут им пережить неблагоприятный период и сохранить свою структуру. Очевидно, что основное место в лечении острой ишемии в период реперфузии должна занимать метаболическая и нейропротективная терапия.
Для инактивации негативного воздействия АФК на клетки и ткани организма в последнем имеется система антиоксидантной защиты (АОЗ), состоящая из неферментных и ферментных систем (Говорова Н. Ю. и др., 1989; Halliwell В. et al., 1986; Kimbel P., 1984; Jenkinson S. G., 1984). Компонентами неферментной АОЗ являются как низкомолекулярные соединения (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, токоферол и др.), так и высокомолекулярные соединения (белки плазмы крови) (Говорова Н. Ю. и др., 1989; Halliwell В. et al., 1986).
Основным ферментом специфической АОЗ является супероксиддисмутаза (СОД).
Наряду с СОД активными компонентами ферментной системы являются церулоплазмин (ЦП), селеносодержащий фермент глютатионпероксидаза, каталаза, а также метионинсульфоксиредуктаза, восстанавливающая метиониновый остаток в активном центре ингибитора протеиназ (Kimbel P., 1984; Jenkinson S. G., 1984). Интенсивная генерация АФК может приводить к истощению АОЗ, несмотря на синергизм действия ее отдельных компонентов. Поэтому при глубоком оксидативном стрессе включается ферментативная АОЗ, активность которой в норме довольно низкая (Дубинина Е. Е. и др., 1989, 1998).
Антиоксиданты (АО) используются при лечении различных заболеваний. Природные и синтетические АО предупреждают активацию свободнорадикальных реакций, играют существенную роль в активации эффекторных клеток, опосредующих иммунные реакции, поэтому АО могут обладать иммуномодулирующими свойствами (Дубинина Е. Е., 1998; Смирнова Л. Д. и др., 1989). Показано, что основные металлоферменты обеспечивают защиту организма от вирусных и бактериальных инфекций (Дробот И. В., 1992; Туркин В. В., 1994).
С целью уменьшения выраженности ишемических и гипоксических повреждений в лекарственной терапии острой постгипоксической энцефалопатии и сосудистых поражений головного мозга применяются лекарственные препараты, обладающие антиоксидантными и цитопротекторными свойствами.
В последние годы в клинической практике используются биологически активные вещества с широким спектром фармакологического действия - соединения янтарной кислоты (ЯК) (Ивницкий Ю. Ю. и др., 1998; Кондрашова М. Н., 1996). Производные ЯК обладают антиоксидантными (АО) и цитопротекторными свойствами (Малюк В. И. и др., 1979; Косенко Е. А. и др., 1994.
Показано, что экзогенная ЯК корригирует метаболический ацидоз и интенсифицирует утилизацию кислорода тканями, что позволяет характеризовать действие производных ЯК при циркуляторной гипоксии как антигипоксическое (Ваизов Х. В. и др., 1994; Гуляева Н. В., 1986).
Препарат цитофлавин (ЦФЛ) - комплексный препарат с нейропротекторным действием. Содержит янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Цитофлавин обладает антиоксидантным и антигипоксическим действием, оказывая положительный эффект на энергообразование в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной (АО) защиты.
Цитофлавин активирует окислительно-восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, способствует утилизации глюкозы и жирных кислот. Препарат обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы в ЦНС, восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения и расстройства чувствительности.
