Артериальная гипертония и когнитивные нарушения: возможные механизмы развития, диагностика, подходы к терапии

И.Б. Зуева
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинским исследовательским центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Аннотация
В обзоре представлены данные о роли артериальной гипертонии в развитии когнитивных нарушений. Обсуждаются вопросы ранней диагностики, возможность комплексного подхода к терапии когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертонией.
Ключевые слова: артериальная гипертония, когнитивные нарушения, диагностика, терапия, цитофлавин.

Hypertension and cognitive impairments: Possible mechanisms of development, diagnosis, and approaches to therapy

I.B. Zueva
V.A. Almazov North-West Federal Medical Research Center, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia

The review presents data on the role of hypertension in the development of cognitive impairments. It discusses issues of the early diagnosis of hypertension, the possibility of an integrated approach to therapy for cognitive disorders in hypertensive patients.
Keywords: hypertension, cognitive impairments, diagnosis, therapy, cytoflavin.

Распространенность когнитивных нарушений (КН) и возможные механизмы развития. Артериальная гипертония (АГ) вносит вклад как в развитие, так и в прогрессирование цереброваскулярных заболеваний [1]. Появляется все больше доказательств того, что АГ является самым мощным модифицируемым фактором риска развития дисфункции сосудов головного мозга и может способствовать последовательному снижению когнитивных функций [2-4]. Взаимосвязь старения, АГ и состояния когнитивных функций является сложной и до конца не изучена. Тем не менее уровень артериального давления (АД) может считаться маркером, отражающим состояние сосудов головного мозга [5]. В связи с увеличением средней продолжительности жизни, которое наблюдается во всем мире, отмечается рост распространенности КН и деменции. В 2000 г. в мире зарегистрировано около 25 млн пациентов с деменцией, что соответствует 6,1% от населения в возрасте 65 лет и старше и до 0,5% мирового населения. Почти 60% больных с деменцией составляют женщины. Прогнозируется, что число пожилых пациентов с деменцией увеличится до 63 млн в 2030 г. и до 114 млн в 2050 г. [6].

Снижение когнитивных функций является частью естественных процессов старения мозга. Однако оно может принимать различные формы в зависимости от тяжести процесса - от физиологических (при нормальном старении) до значительного снижения когнитивных функций (развитие умеренных КН и деменции) [7]. Хорошо известно, что возрастные изменения головного мозга затрагивают прежде всего нейродинамические факторы когнитивных функций. С возрастом уменьшается показатель, характеризующий процессы запоминания, хранения и воспроизведения информации, т.е. объем оперативной памяти. По-видимому, выраженность возрастного снижения когнитивных способностей может быть обусловлена генетическими факторами, зависит от уровня образования, профессии, а также от перенесенных ранее заболеваний.

По результатам крупных эпидемиологических исследований (EVA GOTHENBURG, HONOLULU-ASIA AGING STUDY) выявлена взаимосвязь высокого АД и расстройств когнитивных функций у пожилых пациентов [8]. В исследовании HONOLULU-ASIA AGING STUDY, которое продолжалось около 30 лет при участии 3735 человек в возрасте от 45 до 50 лет, показано, что высокое систолическое АД (САД) в среднем возрасте прямо коррелировало с риском снижения когнитивных функций в преклонном возрасте: повышение САД на каждые 10 мм рт.ст. увеличивало риск развития умеренных КН на 7%, а тяжелых - на 9% [9]. Интересным представляется популяционное исследование Uppsala Longitudinal Study of Adult Men с участием пациентов молодого возраста. Длительность наблюдения в данном исследовании составила 40 лет. Из 2268 лиц, изначально включенных в исследование, у 349 развилась деменция. САД повышает риск развития не только сосудистой, но и других типов деменции [10].

Риск развития деменции может потенцироваться при наличии других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ожирение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет (СД) [11].

Цереброваскулярная дисфункция играет ключевую роль в развитии КН. С возрастом происходят глубокие изменения в структуре, функции и организации сосудов мозга. Во-первых, количество церебральных капилляров в коре головного мозга уменьшается, и их базальные мембраны утолщаются [12]. Сосуды становятся более извитыми [13]. Эти изменения приводят к снижению мозгового кровотока в покое, снижению цереброваскулярных резервов и дисфункции механизмов регуляции мозгового кровообращения [14].

Возрастные изменения могут быть потенцированы развитием АГ. Наличие АГ увеличивает риск развития атеросклероза в сонных артериях и увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ). Одним из механизмов формирования когнитивного дефицита у пациентов с увеличением ТИМ внутренних сонных артерий может быть снижение регионарного мозгового кровотока и развитие гипоксии головного мозга [15]. В ряде исследований показано, что увеличение ТИМ связано со снижением регионарного мозгового кровотока в задней затылочной и передней височной области. Эти зоны связаны с функцией памяти [16, 17]. Структурные изменения в мелких артериях, такие как сужение просвета и увеличение соотношения между толщиной стенки и диаметром сосуда, которые возникают в результате перестройки сосудистых гладких мышечных клеток вокруг просвета сосуда, лежат в основе повышения общего периферического сопротивления на фоне АГ. Кроме изменения структуры и функции сосудистых гладких мышечных клеток важную роль в патологическом ремоделировании мелких артерий у пациентов с АГ играет перестройка внеклеточного матрикса.

Повышение АД ассоциируется с нарушением зависимой от эндотелия вазодилатации и увеличением жесткости сосудистой стенки [18, 19]. Это способствует развитию некоторых ишемических изменений, влекущих увеличение проницаемости через гематоэнцефалический барьер, накопление межклеточной жидкости, в результате чего по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляется увеличение гиперинтенсивности белого вещества [20]. Высокое АД способствует дальнейшему прогрессированию морфологических изменений, увеличению гиперинтенсивности белого вещества и риску развития инфаркта головного мозга [21, 22]. Выполненные в последние годы исследования выявили, что АГ ассоциировано с глубокими изменениями в лобной доле головного мозга и изменениями микроструктуры белого вещества [23, 24].

Диагностика КН у пациентов с АГ. Широкая распространенность и высокая социальная значимость делают актуальной проблему ранней диагностики КН у пациентов с АГ. Традиционно используются нейропсихологические методы исследования, однако в последние годы все большее внимание уделяется методикам, объективизирующим информацию о КН.

Вызванными потенциалами (ВП) называются биоэлектрические сигналы, которые появляются с постоянными временными интервалами после определенных внешних воздействий. Исследование ВП головного мозга основано на регистрации электрических ответов мозга на экзогенные стимулы (зрительный, слуховой, чувствительный), а также эндогенные реакции, связанные с ожиданием, распознаванием, принятием решения и инициацией двигательного ответа [25]. ВП записывают с электродов, располагаемых на поверхности головы больного. Электрические отклики мозга на зрительные, слуховые или сенсорные стимулы оцениваются по изменению основных параметров ВП - амплитуды и латентности различных компонентов ответа [26]. Основным методом выделения эндогенных реакций, значительно продвинувших анализ когнитивных процессов, является исследование когнитивного вызванного потенциала (КВП), или Р300, в реализации которого у человека активное участие принимают височно-лимбические и стволово-ретикулярные структуры[27]. Отмечается отчетливая зависимость показателей Р300 от возраста. Эти изменения амплитудно-временных параметров КВП связывают с нормальным процессом старения, сопровождающимся уменьшением количества дендритных шипиков и снижением плотности синаптических контактов на уровне нейронов мозга. Существенными преимуществами данной методики являются объективизация получаемых данных, а также возможность выявлять ранние КН. Данный метод полезен не только для диагностики КН, но и для проведения дифференциальной диагностики между КН, деменцией и функциональными расстройствами, в том числе депрессией [28, 29]. Нами проведено исследование с участием 372 пациентов (167 женщин и 205 мужчин, средний возраст которых составил 47,8+6,1 года). Всем пациентам выполняли нейропсихологическое тестирование, регистрировали КВП для оценки ментальных функций. Исследование показало, что у пациентов с АГ показатели Р300 ассоциируются с результатами нейропсихологического тестирования. Таким образом, изменение Р300 является объективным и ранним признаком КН у пациентов с АГ [30].

Комплексный подход к терапии КН у пациентов с АГ. Развитию КН способствует не только увеличение АД, но и структурно-функциональные изменения в сосудах, которые ведут к снижению регионарного мозгового кровотока и провоцируют гипоксию головного мозга. По-видимому, когда мы говорим об адекватной терапии у пациентов с АГ, необходим комплексный подход к лечению данной патологии с участием кардиологов, терапевтов и неврологов.

Протективные свойства антигипертензивных препаратов в отношении органов-мишеней уже в течение многих лет являются одним из критериев эффективной терапии АГ. Несмотря на то что связь между инсультом, деменцией и АГ очевидна, вопрос о роли антигипертензивной терапии в профилактике деменции стал изучаться относительно недавно. Ряд авторов выявили, что у пациентов с АГ и сосудистой деменцией уровень САД в пределах 135-150 мм рт.ст. приводит к улучшению или стабилизации показателей интеллектуальных функций, в то время как при более высоком уровне АД наблюдается ухудшение когнитивных функций. Даже незначительное снижение АД (менее 5 мм рт.ст. САД и менее 3 мм рт.ст. диастолического - ДАД) улучшает результаты теста MMSE и может ослаблять механизмы, способствующие развитию болезни Альцгеймера. В настоящее время продолжаются исследования различных групп антигипертензивных препаратов с целью выявления дополнительного нейропротективного эффекта.

Известно, что классическая ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) принимает участие в регуляции сосудистого тонуса и ангиотензина II (АТП). Несколько лет назад D. Ganten's открыл независимую локальную РААС головного мозга, в состав которой входят ангиотензиноген, пептидазы и специфические протеиновые рецепторы, что обусловливает необходимость внесения изменений в стратегию терапии. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) вызывают дилатацию артерий мелкого и среднего калибра, в частности средней мозговой артерии, улучшают функцию эндотелия сосудов, уменьшают выраженность гипертрофии сосудистой стенки. В ряде клинических исследований показано положительное воздействие на церебральное кровообращение ингибиторов АПФ у пациентов с АГ и значимыми стенозами внечерепных артерий.

В последние годы исследования в области профилактики деменции сфокусировались на различных представителях антагонистов рецепторов к АТП. Это, по-видимому, обусловлено тем, что АТП в центральной нервной системе напрямую связан с объемом ишемии мозговой ткани. Имеется ряд данных о том, что у больных пожилого и старческого возраста с АГ лозартан не только достоверно в среднем на 25% снижает риск развития инсульта, но и улучшает познавательные функции. В исследовании OSCAR терапия эпросартаном у пациентов с АГ старше 50 лет в течение 6 мес приводила к улучшению когнитивных функций на фоне статистически значимого снижения уровня САД [31].

Таблица. Целевые уровни АД

Согласно гипотезе Альберта Фурнье, предложенной в 2004 г. «антигипертензивные препараты, не нарушающие образование АТП и стимулирующие рецепторы АТ2, оказывают церебропротективное действие». К эффектам, опосредуемым рецепторами АТП 1-го типа (АТ1), относятся вазоконстрикция, выброс альдостерона, окислительный стресс, выброс вазопрессина, активация симпатической части вегетативной нервной системы, задержка натрия и воды, рост и пролиферация клеток. Рецепторы АТП 2-го типа (АТ2) оказывают следующие эффекты: вазодилатация, торможение пролиферации, улучшение дифференцировки нейронов, уменьшение окислительного стресса, уменьшение нейровоспаления, увеличение мозгового кровотока, апоптоз.

По-видимому, блокаторы рецепторов АТ1, диуретики и антагонисты кальция не уменьшают уровень ангиотензина II и опосредовано стимулируют рецепторы АТ2. По теории Фурнье препараты этих групп могут дать дополнительный церебропротективный эффект.

Согласно Европейским рекомендациям по лечению АГ (версия 2013 г.) целевой уровень АД для различных групп пациентов в основном является менее 140/90 мм рт.ст. [32]. Целевой уровень САД и ДАД для различных групп пациентов представлен в таблице.

У пациентов старше 80 лет при исходном САД более 160 мм рт.ст. необходимо снижать САД до 150-140 мм рт.ст. По-видимому, это обусловлено тем, что как повышение АД, так и гипотония могут способствовать развитию когнитивного дефицита, особенно у пациентов пожилого возраста.

Гипоксия приводит к нарушению продукции энергии (АТФ, креатинфосфата) в митохондриях, получаемой в ходе окисления в цикле трикарбоновых кислот дыхательной цепи. В норме аэробный гликолиз служит источником 80% потребляемой энергии. Остальные 20% приходятся на долю анаэробного гликолиза. В результате нарушения процессов окислительного фосфорилирования источником энергии становится анаэробный гликолиз, который не в состоянии обеспечить количество энергии на прежнем уровне. Анаэробный гликолиз способствует развитию лактатацидоза, что усиливает отек и набухание нейронов, в результате чего происходит дальнейшее нарушение энергетического обеспечения нейронов. В тканях мозга возникает дисбаланс процессов возбуждения и торможения. У пациентов с АГ продолжают прогрессировать КН. В связи с этим у пациентов с АГ целесообразно кроме антигипертензивной терапии использовать антигипоксанты. Это препараты, предупреждающие или устраняющие нарушения, вызванные в организме кислородной недостаточностью. Одним из наиболее перспективных препаратов является цитофлавин. Он представляет собой сбалансированный комплексный препарат, состоящий из естественных метаболитов организма и коферментов - витаминов, которые оказывают антигипоксическое и антиоксидантное действие, обеспечивая положительное влияние на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты, снижая выброс нейротрансмиттеров в условиях ишемии [33-35]. В качестве активных компонентов препарат содержит янтарную кислоту 0,3 г, инозин (рибоксин) 0,05 г, никотинамид 0,025 г, рибофлавина фосфат натрия (рибофлавин) 0,005 г. Компоненты цитофлавина активируют цикл трикарбоновых кислот, переводя клетку с анаэробного на аэробное дыхание.

Доказана высокая эффективность цитофлавина у пациентов с гипертонической энцефалопатией (ГЭ). Обследовали 140 пациентов в возрасте от 39 до 73 лет с диагнозом ГЭ, которых рандомизировали на 2 группы. Пациенты основной группы (74) получали цитофлавин с 1-х по 25-е сутки включительно в дозе 2 таблетки 2 раза в день на фоне стандартной базисной терапии. Пациенты группы сравнения (66) получали только стандартную базисную терапию. Группу контроля составили 30 практически здоровых лиц. Исследование показало, что применение цитофлавина уменьшает частоту и выраженность жалоб на головную боль, головокружение, выраженность вегетативных и астенических расстройств, нарушений качества сна, качества жизни пациентов, страдающих ГЭ во всех стадиях заболевания [36]. В процессе терапии цитофлавином отмечено восстановление функции артериального эндотелия у пациентов при I стадии ГЭ, линейной и объемной скорости кровотока по магистральным и интракраниальным церебральным артериям при I-II стадиях ГЭ, восстановление реактивности интракраниальных вен, линейной скорости кровотока только по магистральным венам до контрольных значений при I-III стадиях ГЭ [37]. Е.А. Карташова и соавт. [38] изучали влияние цитофлавина на молекулярные механизмы развития ГЭ у пациентов с изолированной АГ. В исследование включили пациентов старше 65 лет. На фоне терапии цитофлавином продемонстрировано снижение уровня миозина Х в плазме крови, что, по-видимому, свидетельствует о вазодилататорном эффекте препарата в сосудах головного мозга в связи с уменьшением связывания миозина Х с кальмодулином-2 типа в миоцитах сосудов. При ГЭ снижается активность инициируемого кальмодулином-2 механизма гибели нейронов и активируется рост аксонов. Динамика экспрессии пептидов и белков в плазме крови лиц с изолированной систолической АГ и ГЭ позволила сформировать молекулярную схему механизма действия цитофлавина, составляющими которой являются нейро-, вазо- и кардиопротекторные звенья [38- 40]. Кроме того, на фоне терапии цитофлавином отмечаются активация ангиогенеза посредством митогенеза и миграции эндотелиальных клеток, блокада апоптоза, торможение агрегации [41-43]. В недавно проведенном исследовании показано, что у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения на фоне АГ и гиперхолестеринемии добавление к антигипертензивной терапии цитофлавина способствует дополнительному снижению АД. По данным суточного мониторирования АД отмечается статистически значимое уменьшение числа случаев чрезмерного снижения ДАД ночью [44].

Таким образом, ранняя диагностика КН у пациентов с АГ очень актуальна. Комплексный подход к терапии в этой группе больных может предотвратить дальнейшее прогрессирование КН.

Литература

1. MacMahon S, Peto R, Cutler J et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet. 1990;335(8692):765-774.
2. Jellinger KA, Attems J. Prevalence of dementia disorders in the oldest-old: an autopsy study. Acta Neuropathol. 2010;119(4):421-433. doi:10.1007/s00401-010-0654-5.
3. Nelson PT, Head E, Schmitt FA et al. Alzheimer's disease is not «brain aging»: neuropathological, genetic, and epidemiological human studies. Acta Neuropathol. 2011;121(5):571-187. doi:10.1007/s00401-011-0826-y.
4. Зуева И.Б., Ванаева К.И., Санец Е.Л. и др. Взаимосвязь факторов сердечнососудистого риска с когнитивными функциями у пациентов среднего возраста. Артериальная гипертензия. 2011;17(5):432-441.
5. Barodka VM, Joshi BL, Berkowitz DE et al. Review article: implications of vascular aging. Anesth Analg. 2011;112(5):1048-1060. doi:10.1213/ANE.0b013e3182147e3c.
6. Wimo A, Winblad B, Aguero-Torres H et al. The magnitude of dementia occurrence in the world. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2003;17(2):63-67.
7. Jicha GA, Parisi JE, Dickson DW et al. Neuropathology outcome of mild cognitive impairment following progression to clinical dementia. Arch Neurol. 2006;63(5):674-681.
8. Petrovitch H, White LR, Ross GW et al. Accuracy of clinical criteria for AD in the Honolulu-Asia Aging Study, a population-based study. Neurology. 2001;24;57(2):226-234.
9. Jakobsson E, Gaston-Johansson F, Ohldn J, Bergh I. Clinical problems at the end of life in a Swedish population, including the role of advancing age and physical and cognitive function. Scand J Public Health. 2008;36(2):177-182
10. Ronnemaa E, Zethelius B, Lannfelt L, Kilander L. Vascular risk factors and dementia: 40-year follow-up of a population-based cohort. Dement Geriatr Cogn Disord. 2011;31(6):460-466. doi: 10.1159/000330020.
11. Laitala VS, Kaprio J, Koskenvuo M et al. Association and causal relationship of midlife obesity and related metabolic disorders with old age cognition. Curr Alzheimer Res. 2011;8(6):699-706.
12. Farkas E, Luiten PG. Cerebral microvascular pathology in aging and Alzheimer's disease. ProgNeurobiol. 2001;64(6):575-611.
13. Kalaria RN. Linking cerebrovascular defense mechanisms in brain ageing and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2009;30(9): 1512-1514. doi: 10.1016/j .neurobiolaging.2007.10.020.
14. Park L, Anrather J, Girouard H et al. Nox2-derived reactive oxygen species mediate neurovascular dysregulation in the aging mouse brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27(12):1908-1918.
15. Sojkova J, Beason-Held LL, Metter EJ. Intima-Media Thickness and Regional Cerebral Blood Flow in Older Adults. Stroke. 2010;41:273-279. doi: 10.1161/STROKEAHA. 109.566810.
16. Cabeza R, Nyberg L. Imaging cognition ii: An empirical review of 275 pet and fmri studies. J Cognitive Neuroscience. 2000;12:1-47.
17. Grady CL. Functional brain imaging and age-related changes in cognition. Biological Psychology. 2000;54:259-281.
18. Raz N, Yang Y, Dahle CL, Land S. Volume of white matter hyper-intensities in healthy adults: contribution of age, vascular risk factors, and inflammation-related genetic variants. Biochim Biophys Acta. 2012;1822(3):361-369. doi:10.1016/j.bbadis.2011.08.007.
19. Rabkin SW, Jarvie G. Comparison of vascular stiffness in vascular dementia, Alzheimer dementia and cognitive impairment. Blood Press. 2011;20(5):274-283. doi: 10.3109/08037051.2011.566246.
20. Fazekas F, Schmidt R, Scheltens P. Pathophysiologic mechanisms in the development of age-related white matter changes of the brain. Dement Geriatr Cogn Disord. 1998;9(suppl 1):2-5.
21. Verhaaren BF, Vernooij MW, de Boer R et al. High blood pressure and cerebral white matter lesion progression in the general population. Hypertension. 2013;61(6):1354-1359. doi: 10.1161 /HYPERTENSIONAHA. 111.00430.
22. Knopman DS, Penman AD, Catellier DJ et al. Vascular risk factors and longitudinal changes on brain MRI: the ARIC study. Neurology. 2011;76(22):1879-1885. doi:10.1212/WNL.0b013e31821d753f.
23. Raz N, Yang YQ, Rodrigue KM et al. White matter deterioration in 15 months: latent growth curve models in healthy adults. Neurobiol Aging. 2012;33(2):429.e1-5. doi: 10.1016/j .neurobiolaging.2010. 11.018.
24. Salat DH, Williams VJ, Leritz EC et al. Inter-individual variation in blood pressure is associated with regional white matter integrity in generally healthy older adults. Neuroimage. 2012;59(1):181-192. doi: 10.1016/j .neurobiolaging.2010. 11.018.
25. Polish J. Meta-analysis of P300 normative aging studies. Psycho-physiology. 1996;33:1001-1003.
26. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. М.; 2003.
27. Гордеев С.А. Применение метода эндогенных связанных с событиями потенциалов мозга Р300 для исследования когнитивных функций в норме и клинической практике. Физиология человека. 2007;2:121-133.
28. Muscoso EG, Costanzo E, Daniele O et al. Auditory event-related potentials in subcortical vascular cognitive impairment and Alzheimer's disease. J Neural Transm. 2006;113:1779-1786.
29. Sachs G, Anderer P, Margreiter N et al. P300 event-related potentials and cognitive function in social phobia. Psychiat Res. 2004;131:249-261.
30. Зуева И.Б., Ванаева К.И., Санец Е.Л. Когнитивный вызванный потенциал Р300: Роль в оценке когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией и ожирением. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2012:32(5):55-62.
31. Шляхто Е.В., Зуева И.Б. Влияние терапии блокаторами рецепторов к ангиотензину II на развитие когнитивных расстройств у больных артериальной гипертензией: результаты исследования OSCAR. Артериальная гипертензия. 2010:16(2): 219-222.
32. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34:2159-2219.
33. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб; 1998.
34. Кондрашова М.Н., Каминский Ю.Г., Маевский Е.И. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино: ОНТИАМН; 1996.
35. Романцов М.Г. Экспериментальное изучение препаратов на основе янтарной кислоты - потенциальное применение в клинике. СПб.; 2001.
36. Белова Л.А., Колотик-Каменева О.Ю., Машин В.В. и соавт. Эффективность энергокорректора цитофлавина при лечении больных гипертонической энцефалопатией. Терапевтический архив. 2014;9:65-70.
37. Белова Л.А., Машин В.В., Колотик-Каменева О.Ю., Прошин А.Н. Влияние терапии Цитофлавином на функцию эндотелия и церебральную гемодинамику у больных гипертонической энцефалопатией. Антибиотики и химиотерапия. 2014;59:7-8.
38. Карташова Е.А., Романцов М.Г., Сарвилина И.В. Влияние цитофлавина на молекулярные механизмы развития гипер-тензивной энцефалопатии у пациентов с систолической артериальной гипертензией. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014;77(6):18-23.
39. Olsen J, Blagoev B, Gnad F et al. Cell. 2006;127(3):633-648.
40. Raines Al, Nagdas S, Kerber M, Cheney R. Headless Myo10 is a negative regulator of full-length Myo10 and inhibits axon outgrowth in cortical neurons. J Biol Chem. 2012;287(30):24873-24883. doi:10.1074/jbc.M112.369173.
41. Stuttfeld E, Ballmer-Hofer K. Structure and function of VEGF receptors. IUBMBLife. 2009;61(9):915-922. doi:10.1002/iub.234.
42. Holmes K, Roberts O, Thomas AM, Cross MJ. Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cell Signal. 2007;19(10): 2003-2012.
43. Karthikeyan S, Leung T, Ladias JJ. Structural determinants of the Na⁺/H⁺ exchanger regulatory factor interaction with the beta 2 adrenergic and platelet-derived growth factor receptors. Biol Chem. 2002;277(21):18973-18978.
44. Водопьянова О.А., Моисеева И.Я., Родина О.П. и др. Влияние цитофлавина и кардиоксипина на показатели суточного мониторирования артериального давления у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения на фоне артериальной гипертонии и гиперхолестеринемии. Клиническая медицина. 2015;93(2):67-71.

Комментарии