​Роль воспаления в развитии диабетической полинейропатии и возможность его коррекции

Л.А. Щепанкевич^1-3, М.А. Первунинская^1,2, И.А. Грибачева¹, Т.Ф. Попова¹, Ю.А. Николаев², Е.В. Танеева³, Е.В. Петрова¹, М.С. Щепанкевич¹
1ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия;
²ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», Новосибирск, Россия;
³ГБУЗ НО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», Новосибирск, Россия

Резюме
Цель исследования. Изучить эффективность применения препарата Цитофлавин у пациентов с диабетической полинейропатией (ДПН) с оценкой концентрации в крови фактора некроза опухоли-α (ФНО-α).
Материал и методы. Проведено открытое сравнительное проспективное наблюдение пациентов с анамнезом ДПН более 5 лет и высоким уровнем в крови ФНО-α. Всем больным проводилась базисная пероральная комбинированная сахароснижающая терапия, пациенты 1 -й группы получали Цитофлавин (10 мл на 200 мл 0,9% хлорида натрия в/в) в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата по 2 таблетки 2 раза в сут в течение 1 мес. Основным показанием для назначения Цитофлавина явилось наличие у всех исследуемых больных цереброваскулярного заболевания. Проводилась оценка выраженности клинических проявлений ДПН, качества жизни (КЖ) пациентов, а также определение уровня ФНО-α как показателя, отражающего процесс воспаления.
Результаты. На фоне применения Цитофлавина отмечено повышение показателей КЖ, уменьшение выраженности сенсорных нарушений и снижение уровня ФНО-α, что может указывать на возможный противовоспалительный механизм препарата.
Заключение. Применение Цитофлавина способно угнетать процессы воспаления и уменьшать выраженность чувствительных нарушений у пациентов с ДПН.
Ключевые слова: диабетическая полинейропатия, сахарный диабет 2-го типа, воспаление, ФНО-α, Цитофлавин.

Как цитировать: Щепанкевич Л.А., Первунинская М.А., Грибачева И.А., Попова Т.Ф., Николаев Ю.А., Танеева Е.В., Петрова Е.В., Щепанкевич М.С. Роль воспаления в развитии диабетической полинейропатии и возможность его коррекции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(4):1-4.

The role of inflammation in the development of diabetic polyneuropathy and the possibility of its correction

L.A. Shchepankevich^1-3, M.A. Pervuninskaya1^1,2, I.A. Gribacheva¹, T.F. Popova¹, YU.A. Nicolaev², E.V. Taneeva³, E.V. Petrova¹, M.S. Shchepankevich^1
1Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia;
²Federal Research Center for Fundamental and Translational Medicine, Novosibirsk, Russia;
³State Novosibirsk Regional Clinical Hospital, Novosibirsk, Russia

Abstract
Relevance. The risk of damage to the peripheral nervous system in type 2 diabetes mellitus (DM2) is extremely high, more often this is manifested by diabetic polyneuropathy (DPN). The modern view on the genesis of DPN consists not only in the pathological effects of chronic hyperglycemia, but also in the mechanisms of development and maintenance of nonspecific inflammation. Objective. To study the effect of the combined drug Cytoflavin on the mechanisms of nonspecific inflammation in the treatment of DPN with an assessment of the dynamics of the TNF-α index.
Material and methods. An open comparative prospective observation of patients with a history of DPN for more than 5 years and a high level of TNF-α was carried out. All patients underwent basic oral combined hypoglycemic therapy, the main group used the combined drug Cytoflavin 10 ml (per 200 ml 0.9% NaCl) for 10 days, followed by the transition to the enteral form of the drug, 2 tablets 2 times a day for 1 months The main indication for the appointment of Cytoflavin was the presence of comorbid pathology in the form of cerebrovascular disease in all studied patients. The severity of clinical symptoms of DPN, the quality of life (QOL) of patients, as well as the dynamics of the level of TNF-α as an indicator reflecting the process of inflammation were assessed.
Results. As a result of the treatment in the study group, there was an improvement in QoL, a decrease in the severity of sensory complaints and a decrease in the level of TNF-α, which may indicate a possible anti-inflammatory mechanism of the combined drug Cytoflavin.
Keywords: diabetic polyneuropathy, type 2 diabetes mellitus, inflammation, TNF-α, cytoflavin

To cite this article: Shchepankevich LA, Pervuninskaya MA, Gribacheva IA, Popova TF, Nicolaev YuA, Taneeva EV, Petrova EV, Shchepankevich MS. The role of inflammation in the development of diabetic polyneuropathy and the possibility of its correction. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry = Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2023;123(4):1-4. (In Russ.).

Сахарный диабет (СД) является хроническим неинфекционным заболеванием, ассоциированным с серьезными последствиями, в частности поражением различных органов и систем организма. Общее число больных СД в мире, по данным Международной диабетической федерации за 2017 г., составляет около 425 млн и к 2045 г. увеличится до 700 млн [1, 2]. Несмотря на разработанные современные подходы к коррекции углеводного обмена, СД 2-го типа (СД2) может привести к таким осложнениям, как нейропатия, нефропатия, микро- и макроангиопатии и ретинопатия [1—3]. Диабетическая полинейропатия (ДПН) развивается примерно у ¹/₂ больных [3, 4], вовлекая в патологический процесс тонкие и толстые нервные волокна. Развитие ДПН остается важной медико-социальной проблемой, поскольку осложняет течение основного заболевания. Именно ДПН является причиной 50—75% всех нетравматических ампутаций нижних конечностей [4].

Механизмы поражения периферических нервов при СД2 сложны, ведущую роль играют нарушения углеводного обмена и инсулинорезистентность [5]. Многочисленные исследования показали, что повреждающее действие на нервное волокно оказывает не только хроническая гипергликемия, но и развитие и поддержание неспецифического воспаления. В настоящее время обсуждаются иммуно-опосредованные механизмы развития ДПН. Высокий уровень маркеров воспаления у больных СД2 и с длительным анамнезом ДПН подтверждает возможную патогенетическую роль неспецифического воспаления. Имеющиеся в литературе немногочисленные данные указывают на значимый вклад провоспалительных цитокинов в патогенез ДПН [5, 6].

Одним из наиболее изученных цитокинов, принимающих участие в развитии неспецифического воспаления, является фактор некроза опухоли а (ФНО-α), роль которого в запуске и поддержании механизмов повреждения нервного волокна при СД2 требует уточнения. ФНО-α представляет цитокин, который вырабатывается различными клетками иммунной системы для регуляции межклеточных взаимодействий при иммунном ответе. ФНО-α — гликопротеин с молекулярной массой 17 400 кДа, его вырабатывают макрофаги, эозинофилы и естественные киллеры. В сыворотке крови здоровых людей ФНО-α практически не определяется. В настоящее время обсуждаются различные механизмы развития ДПН, включая иммуноопосредованный [5, 6]. В связи с этим интерес вызывает решение вопроса о влиянии терапии на снижение в крови концентрации маркеров воспаления, участвующих в патогенезе ДПН, в том числе ФНО-α. В клинической практике определение иммунологических показателей, в частности концентрации ФНО-α, может использоваться в качестве биомаркера не только наличия ДПН, но и эффективности некоторых лекарственных средств [6—8].

При применении многокомпонентного оригинального отечественного препарата Цитофлавин (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) отмечено его положительное влияние на некоторые показатели неспецифического воспаления. В связи с этим представляется перспективным изучение эффективности Цитофлавина у пациентов с ДПН. Входящие в состав Цитофлавина янтарная кислота, инозин и два кофермента-витамина (рибофлавин и никотинамид) обладают однонаправленным и взаимопотенцирующим действием на энергопродуцирующие системы через различные рецепторные, ферментные и медиаторные системы, которые как косвенным, так и непосредственным образом влияют на состояние процессов воспаления.

Цель исследования — изучить эффективность применения препарата Цитофлавин у пациентов с ДПН с оценкой концентрации в крови ФНО-α.

Материал и методы
Проведено открытое проспективное наблюдательное исследование, в которое были включены пациенты с СД2 и ДПН.

Критерии включения: пациенты обоих полов; возраст старше 18 лет; СД2 с наличием ДПН; высокий уровень ФНО-α; подписанное информированное согласие.

Критерии невключения: полинейропатия недиабетического генеза; прием препаратов тиоктовой кислоты, витаминов группы B, Актовегина в течение 1 мес до включения в исследование; противопоказания к применению Цитофлавина в соответствии с инструкцией по его применению; известная гиперчувствительность к любому компоненту Цитофлавина. Все включенные в исследование пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании, которое соответствовало этическим стандартам Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека».

В 1-ю группу были включены 29 пациентов (возраст 62,6±0,7 года, длительность СД2 6,8±0,5 года, длительность ДПН 5,8±0,8 года), которым назначались базисная пероральная комбинированная сахароснижающая терапия и препараты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также Цитофлавин по 10 мл на 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в/в в течение 10 дней, с последующим переходом на пероральную форму препарата по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 1 мес. Показанием для назначения Цитофлавина явилось наличие у всех исследуемых больных хронического цереброваскулярного заболевания; 2-ю группу составили 15 пациентов с СД2 и ДПН, которые получали только базисную терапию. Группы сопоставимы между собой по основным клинико-демографическим показателям и характеру базисной терапии.

Выраженность проявлений ДПН оценивали при помощи традиционного неврологического осмотра, визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) боли, шкалы симптомов нейропатии (Neurological Symptoms Score, NSS), шкалы оценки инвалидизаии при полинейропатии (Neuropathy Disability Score, NDS). Оценка суммарного показателя качества жизни (КЖ) осуществлялась с применением валидизированного опросника SF-36. Оценка безопасности проводимой терапии включала регистрацию возникновения и течения всех нежелательных явлений (НЯ), клинически значимых изменений биохимических показателей крови. В процессе наблюдения состояние больных оценивалось трижды — до начала лечения (визит 1), через 10±1 день лечения (визит 2) и по завершении курса приема Цитофлавина — через 40±2 дня (визит 3).

У всех больных в сыворотке крови методом иммуно-ферментного анализа определяли содержание ФНО-α (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск). В течение исследования оценка уровня ФНО-α проводилась дважды: на визитах 1 и 3.

Статистический анализ. Обработка данных проводилась с использованием лицензионного пакета статистических программ SPSS v. 11.5. Проведен однофакторный дисперсионный анализ (one-way ANOVA). Данные представляли в виде среднего арифметического и ошибки среднего арифметического (M±m). Для анализа различий между повторными наблюдениями использовался непараметрический критерий Вилкоксона для парных выборок; для сравнительного анализа различий абсолютных значений между двумя группами — непараметрический критерий Манна—Уитни. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Результаты
ДПН у пациентов с СД2 проявлялась различными симптомами со стороны чувствительной и двигательной сфер. Ведущими жалобами пациентов обеих исследуемых групп были дискомфорт и/или боль в области стоп. Среди сенсорных нарушений наиболее часто определялись снижение болевой (68%) и температурной (31,4%) чувствительности, нарушение вибрационной чувствительности выявлено у 41,2% пациентов, с преобладанием гипестезии на I пальце стопы (21,5%); снижение тактильной чувствительности — у 6,8%. Из двигательных нарушений наиболее часто наблюдались снижение ахилловых (72,5%) и коленных (39,9%) рефлексов.

После проведенной терапии у большинства пациентов 1-й группы имело место улучшение показателей, характеризующих КЖ. Наиболее значимые изменения заключались в расширении активности пациентов вследствие уменьшения боли и дискомфорта в конечностях. В то же время у пациентов 2-й группы отсутствовала динамика показателей по опроснику SF-36 (табл. 1).

Таблица 1.

Показатели интегрального показателя КЖ опросника SF-36, баллы (M±m)

Table 1.

The integral indicator of the quality of life of the SF-36 questionnaire, points (M±m)

Примечание. Здесь и в табл. 2—5: * — различия статистически значимы по сравнению с исходным уровнем, p≤0,05.
Note. Here and in the table 2—5: * — the differences are statistically significant compared to the baseline level, p≤0.05.

На фоне проводимой терапии у больных 1-й группы существенно уменьшилась выраженность чувствительных нарушений (жжение, колющие боли, болезненные судороги в икроножных мышцах) (табл. 2).

Таблица 2.

Интенсивность боли по ВАШ, мм (M±m)

Table 2.

Pain intensity by VAS, mm (M±m)

По результатам оценки по шкале NSS у пациентов 1-й группы имело место большее снижение выраженности симптомов ДПН по сравнению со 2-й. Пациенты 1-й группы отмечали уменьшение выраженности спонтанной боли и сопутствующих симптомов (жжение, парестезии, аллодиния), однако статистически значимое снижение их выраженности наблюдалось только на визите 3. Уменьшения выраженности симптоматики во 2-й группе выявлено не было (табл. 3).

Таблица 3.

Результаты оценки выраженности симптомов ДПН по шкале NSS, баллы (M±m)

Table 3.

The results of the assessment of DPN symptoms by NSS, points (M±m)

Исходно количественная оценка нарушений тактильной, болевой, температурной и вибрационной чувствительности, сохранности сухожильных рефлексов на нижних конечностях свидетельствовала об умеренной тяжести ДПН, показатели в обеих группах не различались. На визитах 2 и 3 результаты оценки состояния больных обеих групп по шкале NDS не отличались (табл. 4).

Таблица 4.

Результаты оценки симптомов ДПН по шкале NDS, баллы (M±m)

Table 4.

Results of evaluation of DPN symptoms according to the NDS

У пациентов обеих групп исходный уровень ФНО-α не отличался (табл. 5). У пациентов 1-й группы его концентрация на визите 3 снижалась в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем (p <0,05). У больных 2-й группы изменения концентрации ФНО-α на визитах 1, 2 и 3 отсутствовали.

Таблица 5.

Динамика уровня ФНО-α, пг/мл (M±m)

Table 5.

Dynamics of TNF-α level, pg/m (M±m)

Пациенты 1-й группы хорошо переносили лекарственный препарат Цитофлавин как в инъекционной форме, так и в форме таблеток, за время наблюдения НЯ не отмечено. На протяжении лечения у больных 1-й группы отсутствовали существенные изменения биохимических показателей крови.

Обсуждение
Современные клинические рекомендации по ведению пациента с ДПН выделяют основные цели: уменьшение боли на 30—50% по ВАШ, улучшение сна, повышение КЖ пациента, сохранение социальной активности и работоспособности [9—11]. На достижение этих целей ориентированы различные подходы к терапии ДПН, включая симптоматические и патогенетические. Вероятно, повышение показателей КЖ, уменьшение выраженности чувствительных нарушений у пациентов, получивших Цитофлавин, связаны с его многофакторным действием.

Заключение
Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать выводы о том, что на фоне применения Цитофлавина у пациентов с ДПН отмечались уменьшение выраженности чувствительных нарушений (боль, жжение, онемение), ночных судорог в икроножных мышцах, улучшение переносимости физических нагрузок. Снижение уровня ФНО-α при применении Цитофлавина может указывать на его возможный противовоспалительный механизм действия. Применение Цитофлавина при лечении больных СД2 с ДПН целесообразно с точки зрения многофакторного влияния препарата на механизмы развития заболевания. Требуются дальнейшие исследования для изучения возможности применения Цитофлавина у данной категории больных.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Maffi P, Secchi A. The Burden of Diabetes: Emerging Data. Dev Ophthalmol. 2017;60(6):1-5.
2. Liu X, Xu Y, An M, Zeng Q. The risk factors for diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis. PLoS One. 2019;14(2):e0212574.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития. Сахарный диабет. 2015;18(3):5-23.
Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK. State Register of diabetes mellitus in the Russian Federation: status of 2014 and development prospects. Diabetes Mellitus. 2015;18(3):5-23. (In Russ).
4. Callaghan BC, Cheng HT, et al. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. Lancet Neurol. 2012;11(6):521-534.
5. Zubair M, Ahmad J. Role of growth factors and cytokines in diabetic foot ulcer healing: A detailed review. Rev Endocr Metab Disord. 2019;20(2):207-217.
6. Kartika RW, Alwi I, Suyatna FD, et al. The role of VEGF, PDGF and IL-6 on diabetic foot ulcer after Platelet Rich Fibrin + hyaluronic therapy. Heliyon. 2021;7(9):e07934.
7. Varkonyi T, Korei A, Putz Z, et al. Advances in the management of diabetic neuropathy. Minerva Med. 2017;108(5):419-437.
8. Thakur V, Sadanandan J, Chattopadhyay M. High-Mobility Group Box 1 Protein Signaling in Painful Diabetic Neuropathy. Int J Mol Sci. 2020;21(3):881.
9. Давыдов О.С., Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. и др. Невропатическая боль. Клинические рекомендации по диагностике и лечению. РОИБ. М. 2018;1-88.
Davydov OS, Yakhno NN, Kukushkin ML, et al. Neuropathic pain. Clinical guidelines for diagnosis and treatment. Russian Association for the Study of Pain M. 2018;1-88. (In Russ).
10. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю. Особенности диагностики и лечения диабетической полинейропатии у пожилых пациентов. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(12):42-54.
Khramilin VN, Demidova IYu. Features of diagnosis and treatment of diabetic polyneuropathy in elderly patients. Effective Pharmacotherapy. 2020;16(12):42-54. (In Russ).
11. Attal N. Pharmacological treatments of neuropathic pain: The latest recommendations. Rev Neurol (Paris). 2019;175(1-2):46-50.

Комментарии