Стандарты диагностики и лечения гриппа и ОРВИ. Циклоферон® – опыт клинического использования

Статьи

С.А. Кирилина, к.м.н., доцент кафедры педиатрии лечебного факультета, ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, г. Москва

Ключевые слова: инфекции, грипп, стандарты лечения, Циклоферон®
Key words: Infection, flu, treatment standards, Сycloferon^®
Российская медицина является быстроразвивающейся и прогрессирующей областью. Современная медицина пользуется доказательными методами, т. е. лечение любого заболевания требует четкого алгоритма действий в момент диагностики и терапии. Каждый врач руководствуется сводом правил, что назначать при тех или иных симптомах, и нарушение этих правил наказуемо вплоть до уголовной ответственности. В связи с этим разработаны положения и стандарты лечения различных нозологий.

В данной статье мы хотим осветить стандарты диагностики и лечения и опыт применения препарата Циклоферон^® при одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения – ОРВИ и грипп. Непрерывная циркуляция вирусов гриппа и появление высокопатогенных штаммов животного происхождения представляет постоянную опасность для населения. Отмечается распространение устойчивости штаммов вируса гриппа к применяемым противовирусным лекарственным препаратам. Часто врачами и пациентами недооценивается опасность гриппа как заболевания, при котором ежегодная смертность вследствие осложнений составляет 7,5–23 на 100 тыс. населения.

В связи с этим были разработаны и внедрены стандарты лечения гриппа и ОРВИ, а также клинические рекомендации, подготовленные профессиональной ассоциацией детских врачей Союза педиатров России, которые были актуализированы и согласованы с главным внештатным специалистом по инфекционным болезням у детей Минздрава России академиком А.А. Барановым в 2014–2015 гг.

Нормативно-правовая база

В своей работе врачи амбулаторно-поликлинического звена опираются на следующие нормативно-правовые акты.

Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 7 ноября 2012 г. № 657н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при острой респираторной вирусной инфекции тяжелой степени тяжести».
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 724н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при гриппе средней степени тяжести».
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 741н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при пневмонии тяжелой степени тяжести с осложнениями».
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 757н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при гриппе легкой степени тяжести».
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 842н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при гриппе тяжелой степени тяжести».
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. № 1095н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при гриппе средней степени тяжести».
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. № 1098н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при гриппе тяжелой степени тяжести».
Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.2.3117−3 «Профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций» от 04.04.14.
Назначение и применение лекарственных препаратов для медицинского применения, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в стандарт медицинской помощи, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии (ч. 5 ст. 37 Федерального закона от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации. 2011. № 48. ст. 6724; 2012, № 26, ст. 3442, 3446)).

Диагностика

Стандарты лечения гриппа начинаются с процесса диагностики и верификации вируса. ОРВИ вызывают около 200 вирусов, чаще всего риновирусы, имеющие более 100 серотипов, а также РС-вирус, вирусы парагриппа, аденовирусы, бокавирус, метапневмовирус, коронавирусы. Сходные проявления могут вызывать некоторые неполиомиелитные энтеровирусы. Рино-, адено- и энтеровирусы вызывают стойкий иммунитет, не исключающий заражение другими серотипами [1].

Основные диагностические критерии гриппа:

регистрация заболевания в эпидемический сезон;
наличие в анамнезе контакта с больным гриппом;
инкубационный период – от нескольких часов до 7 суток;
острое начало;
синдром интоксикации (фебрильная лихорадка, головная боль, фотофобия, адинамия и т. д.);
респираторный синдром: трахеит (кашель, саднение и боли за грудиной);
геморрагический синдром: мокрота с прожилками крови, носовые кровотечения.

Диагноз ОРВИ ставится при развитии по крайней мере одного из четырех симптомов респираторного заболевания: кашель, боль в горле (фарингит), острый насморк, симптомы интоксикации [2].

Утвержден стандарт медицинской помощи, определяющий основные требования к диагностике и лечению больных при гриппе и ОРВИ средней и тяжелой степени тяжести.

Клинический анализ крови.
Биохимический анализ крови.
ПЦР-диагностика для выявления конкретного вируса гриппа (H1, H3, H1v, H5) и т. д.
Рентгенография легких и пазух носа и т д.
ЭКГ.
Пульсоксиметрия.

Осложнения гриппа и ОРВИ Ранние (1–5-й дни болезни):

вирусное поражение легких,
острый респираторный дистресс-синдром,
токсический геморрагический отек легких,
гриппозный круп,
инфекционно-токсическая энцефалопатия,
инфекционно-токсический шок,
острая сердечно-сосудистая недостаточность,
синдром Рея,
неврологические нарушения.

Поздние (более 5 дней болезни):

острый синусит, отит, бронхит,
вторичная бактериальная пневмония,
септический шок,
обострение любой хронической патологии [15].

Тактика ведения больных гриппом/орви

В амбулаторных условиях проводят лечение лёгких и среднетяжелых форм гриппа/ ОРВИ, в условиях стационара – среднетяжелых и тяжелых форм.

Основные приоритеты стартовой терапии гриппа/ОРВИ – это ранее раннее начало приема этиотропных препаратов с доказанной противовирусной активностью (с учетом резистентности циркулирующих штаммов вируса) [3] в сочетании с интерферонами и индукторами интерферонов в связи развитием состояния интерферонового дефицита у пациентов [4]. В соответствии с Приказом № 657н применяются:

J05AH Ингибиторы нейроаминидазы:

занамивир

J05AX Прочие противовирусные препараты:

имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты
метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир
метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир

J06BA Иммуноглобулины нормальные человеческие:

иммуноглобулин человека нормальный

L03AB Интерфероны:

интерферон альфа
интерферон гамма

L03AX Другие иммуностимуляторы:

меглюмина акридонацетат
тилорон
анаферон

К широко применявшимся до недавнего времени для лечения и профилактики гриппа А блокаторам ионного канала (Римантадин, Альгирем и т. д) выявлена резистентность к подавляющему большинству циркулирующих в настоящее время штаммов вирусов гриппа [15]. Ингибиторы нейраминидазы – осельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Реленза) эффективны для лечения гриппа (в том числе пандемического) при назначении не позднее 24–48 ч от начала клинических симптомов заболевания, но не должны использоваться для лечения других ОРВИ в связи с избирательным действием исключительно на нейраминидазу вируса гриппа [5]. Также ингибиторы нейраминидазы не производятся в России и отличаются высокой стоимостью. Альтернативой им для лечения не только гриппа, но и других ОРВИ служат интерфероны и их индукторы.

Одним из таких препаратов является Циклоферон^® (меглюмина акридонацетат) – индуктор эндогенного раннего интерферона смешанного типа (Th 1 и Th 2 типа иммунного ответа). Его широкое применение для лечения гриппа и ОРВИ обусловлено эффективной противовирусной и иммуномодулирующей активностью, отсутствием побочных реакций.

Под влиянием Циклоферона иммунокомпетентные клетки (моноциты, лимфоциты, макрофаги, купферовские клетки печени) способны индуцировать ранний интерферон 1-го и 2-го типов, пик продукции которого приходится на 8 ч от момента введения препарата. Кроме того, Циклоферон^® вызывает дозозависимое специфическое ингибирование ключевого внутриклеточного фермента цАМФ-фосфодиэстеразы, что приводит к снижению в клетке цАМФ и соответственно повышает чувствительность клетки к антигенному и митогенному воздействию. Введение препарата Циклоферона приводит к существенным изменениям в составе субпопуляций лимфоцитов (повышается относительное и абсолютное число исходно сниженных общих Т-лимфоцитов (СD3+), Т-хелперов (СD4+), иммунорегуляторного индекса и естественных киллеров (СD16+); снижение СD8+ и СD72+-лимфоцитов). Повышается уровень иммуноглобулина А (IgA) при одновременном снижении концентрации иммуноглобулина Е (IgE). Циклоферон^® увеличивает провоспалительный потенциал нейтрофилов периферической крови, а также функциональную активность фагоцитирующих клеток за счет генерации активных форм кислорода, обеспечивая бактерицидность клеток [14]. В ряде экспериментов доказано, что введение Циклоферона приводит к существенным изменениям в составе субпопуляций лимфоцитов (повышается относительное и абсолютное число исходно сниженных общих Т-лимфоцитов (СD3+), Т-хелперов (СD4+), иммунорегуляторного индекса и естественных киллеров (СD16+), снижение СD8+ и СD72+-лимфоцитов). Повышается уровень иммуноглобулина А при одновременном снижении концентрации IgE. Циклоферон^® увеличивает провоспалительный потенциал нейтрофилов периферической крови, а также функциональную активность фагоцитирующих клеток за счет генерации активных форм кислорода, обеспечивая бактерицидность клеток. Циклоферон^® оказывает непосредственное противовирусное действие, а также опосредованное через ингибирование функций основных ферментов дыхательной цепи митохондрий клетки – убихинонов, или ингибирование связывания АТФ с митохондриальным АДФ/АТФ зависимым транспортным белком путем специфического ковалентного присоединения акридонуксусной кислоты по пептидной связи «лизин–цистеин». Циклоферон^® восстанавливает способность лейкоцитов крови к синтезу интерферона, подавляет проникновение вирусной частицы в клетку путем ингибирования синтеза мРНК и трансляции вирусных белков, а также через блокирование процессов сборки вирусной частицы и ее выхода из инфицированной клетки [6; 7; 14].

Препарат Циклоферон^® прошел ряд клинических испытаний как средство неспецифической профилактики ОРВИ и гриппа, в том числе H1N1, у детей во время начавшегося эпидемического подъема заболеваемости в 2002–2003 и в 2009–2010 гг. [8; 9; 10], а также клиническую апробацию в ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России. Был получен позитивный эффект, и препарат рекомендован НИИ гриппа в качестве средства экстренной профилактики и лечения гриппа и ОРЗ, особенно в детских коллективах, закрытых организованных коллективах и т. д., для профилактики во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости. Доказано, что Циклоферон^® уменьшает интенсивность и продолжительность температурной реакции, а в комплексе с симптоматическими средствами в 9 раз снижает частоту осложнений гриппа и ОРВИ в виде пневмонии и бронхита [6; 9]. Наблюдали снижение кратности (в 4,1 раза) и длительности острых (в 1,7 раза) эпизодов ОРВИ, частоты развития аллергии в 4,6 раза, уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома, а также быстрое восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева. Кроме того, отмечено цитопротекторное действие Циклоферона, проявляющееся снижением деструкции клеток эпителия слизистой оболочки носа, усилением активности факторов местной неспецифической резистентности (лизоцим, секреторный компонент иммуноглобулина А) [13].

На сегодняшний день также установлена высокая эффективность Циклоферона в лечении и профилактике рецидивируюших герпесвирусных инфекций [11, 12].

Циклоферон^® разрешен к применению с 4 лет и выпускается в виде 12,5%-ного раствора в ампулах по 2 мл для внутривенного и внутримышечного введения, таблеток по 0,150 г, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и линимента 5% для наружного применения в тубах по 5 мл. Все три формы Циклоферона (таблетки, ампулы, линимент) прошли клинические исследования, подтверждающие высокий профиль безопасности их эффективность в лечении вирусных инфекций.

Таким образом, Циклоферон^® как индуктор интерферона обладает прямым вирицидным и иммуномодулирующим действием, что позволяет его применять в качестве средства профилактики и лечения больных с различными респираторными инфекциями, особенно у лиц со «сниженным» иммунитетом и сопутствующей хронической соматической патологией, а также у детей в виде монотерапии или в сочетании с традиционным использованием противогриппозных химиопрепаратов.

Список литературы

Жданов В.М. Эволюция вирусов. М.: Медицина, 1990. С. 153–166.
Железнякова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Острые респираторные вирусные инфекции. СПб.: Фолиант; 2007.
Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых респираторных заболеваний (ОРЗ); лечению пневмонии у детей / Глав. ред. акад. РАМН и РАН А. А. Баранов. М., 2014.
Романцов М.Г., Селькова Е.П., Гаращенко М.В. и др. Повышение естественной резистентности детей с целью профилактики гриппа и ОРВИ (результаты многоцентровых рандомизированных исследований) // Антибиотики и химиотерапия. 2009. № 54. С. 9–10.
Рекомендации по диагностике и лечению гриппа у взрослых больных (с моделями пациентов) // Современная медицина: избранные вопросы. 2015. № 1. С. 2–56.
Ляликов С.А., Романцов М.Г., Бедин П.Г., Ермак С.Ю. Мониторирование побочных реакций и оценка эффективности препарата Циклоферон^® у часто и длительно болеющих детей // Антибиотики и химиотерапия. 2012. № 57. С. 3–4.
Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике: Руководство для врачей. СПб.: МедиКа; 2008.
Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т., Покровский В.И. Пандемия гриппа 2009/2010: противовирусная терапия и тактика лечения. СПб.; М.; Сочи, 2010. С. 97.
Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005.
Селькова Е.П., Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Эпидемиологическая эффективность Циклоферона в период повышенной респираторной заболеваемости // Врач. 2003. № 11. С. 56–57.
Исаков В.А. Исследование эффективности Циклоферона в терапии герпетической инфекции. – herpesu-net.ru
Исаков В.А., РыбалкинС.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция: Рекомендации для врачей. СПб., 2006.
Исаков В.А., Исаков Д.В., Романцев М.Г. Эффективность Циклоферона в терапии респираторных инфекций у взрослых // Медицинский алфавит. 2016. Т. 1. № 8. С. 23–26.
Романцов М.Г., Мельникова И.Ю., Смагина А.Н., Шульдяков А.А. Эффективность Циклоферона и оценка его безопасности при респираторных инфекциях у детей // Фундаментальные исследования. 2012. № 2. С. 208–214.
Покровский В.И, Львов Д.К., Киселев О.И., Ершов Ф.И. Грипп и гриппоподобные инфекции, включая особо опасные формы гриппозной инфекции // Фундаментальные и прикладные аспекты изучения. Бюллетень проблемной комиссии. СПб.: Роза мира, 2008.