Инструкции:

Индуктор интерферона - Циклоферон: итоги и перспективы клинического применения

Комментарии

НАУЧНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФИРМА «ПОЛИСАН»
«НТФФ «ПОЛИСАН»

М.Г.РОМАНЦОВ А.Л.КОВАЛЕНКО

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2007

Индукторы интерферона. Общие положения

Индукторы интерферона являются веществами природного и/или синтетического происхождения, способные индуцировать в организме человека продукцию интерферона.

Таблица 1. Индукторы интерферона, пригодные для клинического применения

Химическая природа
А.Синтетические соединения
1.Низкомолеклярные
Флуорены,
акриданоны
Амиксин
Циклоферон (меглумина акридонацетат)
2.Полимеры
(дс РНК), Поли (А)-поли(Ц)
Поли (Г)-поли (Ц)
Полудан
Полигуацил
Амплиген
В. Природные соединения
1. Полифенолы Кагоцел, рагосин,саврац, мегосин
2.Полимеры двуспиральных РНК Ларифан, ридостин
С. Официнальные препараты
Метилксантины Курантил, теофеллин,эуфиллин
Проимзводные изохинолина Папаверин, но-шпа
Производные имидазола Дибазол
Производные бензофурана Кордарон
Производные хромена Интеркордин
*Ф.И.Ершов Антивирусные препараты.М.,2006.-С.41.

Введение в организм индукторов интерферона (эндогенная интерферонизация) имеет определенные преимущества перед введением экзогенных интерферонов. При использовании индукторов синтезируется собственный интерферон, который, в отличие от рекомбинантных интерферонов, не обладает антигенностью; при длительном введении препаратов интерферона возникает ряд известных побочных эффектов. Изучение эффективности индукторов интерферона (табл.1.) при различных экспериментальных вирусных инфекциях выявило спектр фармакологической активности этих препаратов и показало их бифункциональность [широкий диапазон антивирусной активности (этиотропный эффект), выраженное иммуномодулирующее действие], активность индукторов совпадает с активностью интерферонов, прекрасно сочетаясь не только с интерферонами, но и другими лекарственными средствами. При таком комбинированном применении наблюдается аддитивный или даже синергидный и/или потенцирующий эффект индуктора интерферона.

Синтез эндогенного интерферона при использовании индукторов интерферона сбалансирован и контролируется механизмами, надежно обеспечивающими защиту организма от избытка интерферонов. Однократное их введение обеспечивает относительно длительную циркуляцию интерферона на терапевтическом уровне, тогда как для достижения подобных концентраций при применении экзогенных интерферонов требуется многократное введение значительных доз, что удорожает интерферонотерапию, особенно при длительном применении (онкологические заболевания, вирусные гепатиты и другие). При использовании индукторов интерферона необходимо помнить о возможности развития гипореактивности, в течение этой фазы повторное введение того же самого индуктора не вызывает ответной продукции интерферона, ибо она подавлена, что делает последующее введение препарата нецелесообразным. Длительность этой фазы зависит от используемого индуктора, гипореактивность преодолевается сменой индуктора или использованием прерывистого курса приема препарата. Как правило, при назначении индукторов интерферона не возникает серьезных побочных эффектов, требующих их отмены.

ЦИКЛОФЕРОН – ИНДУКТОР ИНТЕРФЕРОНА 15 ЛЕТ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ РОССИИ И СТРАНАХ СНГ

Одним из наиболее эффективных и перспективных низкомолекулярных индукторов интерферона несомненно является циклоферон (меглумина акридонацетат, метилглукамина акридонацетат), обладающий целым рядом фармакологических свойств (низкой токсичностью, отсутствием метаболического расщепления в печени, аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм и кумулированием в организме), которые позволили ему быстро завоевать достойное место в ряду наиболее значимых лекарственных препаратов.

Циклоферон подавляет размножение вирусов гриппа А и В, герпеса простого 1 и 2 типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), цитомегаловируса (ЦМВ), гепатитов В и С ( ВГВ, ВГС), иммунодефицита человека (ВИЧ), клещевого энцефалита, папилломы в клеточных культурах и увеличивает «выживаемость» и среднюю продолжительность жизни экспериментальных животных при летальной вирусной инфекции. Противовирусное действие препарата связано с выработкой эндогенного интерферона и прямым воздействием на репликацию вируса. Противовирусная активность характерна для α и β-интерферона, повышение уровня которых обеспечивает широкий спектр профилактического и лечебного действия циклоферона при различных вирусных инфекциях, успешно предупреждая их рецидивы. Прямое действие препарата нарушает репликацию вируса, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК или РНК в капсиды, увеличивает количество дефектных вирусных частиц, снижает вирус-индуцированный синтез белков в клетках.

Способностью индуцировать интерферон под действием циклоферона обладают исключительно иммунокомпетентные клетки организма: моноциты, макрофаги, лимфоциты, и купферовские клетки печени. Циклоферон индуцирует IFN в селезенке, легких и скелетных мышцах. Препарат преодолевает гематоэнцефалический барьер, о чем свидетельствует обнаружение IFN в мозге, а умеренные титры IFN обнаруживаются и в кишечнике.

Циклоферон начинает индуцировать ранний IFN через 4-8 часов, пик достигается на 8 часах, постепенно снижаясь к 24 часам (от момента введения препарата) и полностью исчезает после 48 ч (рис.1-2).

Рис.1. Продукция α-интерферона у добровольцев, получавших циклоферон

Рис.2. Продукция γ-интерферона у добровольцев, получавших циклоферон

В тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, интерферон, индуцирующий под влиянием циклоферона, сохраняется в течение 72 часов, активность интерферона в плазме или сыворотке крови человека тесно связана с концентрацией циклоферона.

При введении максимально допустимой дозы лекарственной формы препарата максимум его концентрации в плазме достигается к 2 - 3 часам, постепенно снижается к 8 часам и к 24-м часам препарат обнаруживается в следовых количествах, свидетельствуя об отсутствии кумулятивного эффекта в организме. Содержание препарата в моче коррелирует с результатами по его содержанию в плазме крови. По мере уменьшения его содержания в крови, концентрация в моче увеличивается, свидетельствует о его выведении через почки.

В результате многочисленных биофармацевтических и клинических исследований установлено, что циклоферон обладает выраженной иммуномодулирующей активностью. Препарат воздействует на иммунный статус организма, нормализуя выработку интерферона как при иммунодефицитном, так и при аутоиммунном состояниях. Именно поэтому препарат включен в стандарт лечения состояний, сопровождающихся развитием вторичного иммунодефицита. Его иммунорегуляторные свойства опосредуются через активацию у-интерферона.При повышении его выработки циклоферон способствует восстановлению Т-клеточного звена иммунитета: нормализует уровни субпопуляций СD3+, СD4+, а также количество СD16+ (естественных киллеров), CD8+, CD72+ -( Т-лимфоцитов). Курсовое применение циклоферона достаточно эффективно у больных при хронических и рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекциях, а также у больных с вторичным иммунодефицитным состоянием, ассоциированным с вирусами герпеса, цитомегаловируса , вирусами гепатита.

Циклоферон корригирует синтез иммуноглобулинов, приводит к повышению биосинтеза высокоавидных, т.е. функционально полноценных антител, способствующих более эффективной терапии. Препарат является индуктором цитокинов, активирует клеточный и гуморальный иммунный ответ (Th1/Th2). Усиливает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, активирует фагоцитоз, повышает генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками.

Противовоспалительное действие циклоферона обусловлено дозозависимым ингибирующим влиянием на синтез провоспалительных цитокинов (IL-1-p, IL-8 и TNF-ot), а также индуцированием мононуклеарами продукции противовоспалительного цитокина (IL-10 и/или TGF-p). Кроме этого, циклоферон восстанавливает клеточную чувствительность к иммунокорректорам. (интерферонам, к индукторам интерферона и иммуномодуляторам).

Одним из ключевых параметров, определяющих эффективность иммунного ответа, является профиль цитокинов.

При действии различных вирусных агентов и циклоферона индуцируется целый каскад сигналов, которые задействуют «цитокиновую сеть» организма. Функционирование иммунной системы строится на балансе лимфоцитов, (Th1 и Th2) и на равноценной продукции соответствующих регуляторных цитокинов. Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза IFN-γ. Продукция IFN-γ Th1 и ЕК осуществляется благодаря стимуляции так называемыми IFN-γ-индуцирующими цитокинами, такими как IL-12, IL-2 и ФНО-α. Кроме того, IL-18, являясь потенциальным индуктором синтеза IFN-γ, выступает в роли синергиста IL-12 и оба этих цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции выработки IFN-γ, который активно стимулируется при действии циклоферона.

Системное применение циклоферона наблюдается при различных вирусных и аутоиммунных заболеваниях, что связано с ингибированием роста клеток, модуляцией их дифференцировки и синтезом мембранных рецепторов, а также с действием на различные звенья системы иммунитета совместно с гормонами и нейромедиаторами.

Терапия социально-значимых вирусных инфекций с использованием циклоферона

При ВИЧ-инфекции применение противовирусных и иммунокорригирующих средств направлено на подавление репродукции возбудителя ВИЧ-инфекции, ослабление его иммуносупрессивного действия, восстановление нарушенных функций иммунной системы и остановку дальнейшей передачи возбудителя здоровым людям. В терапии ВИЧ-инфекции широко используются химиопрепараты, интерфероны. Из группы индукторов интерферона при этой патологии наиболее изучен циклоферон, который может быть использован на ранних стадиях заболеваниях (2Б-3А). Лучшие результаты циклоферонотерапии показаны при количестве CD 4 менее 500 клеток (но не ниже 200) и уровне «вирусной нагрузки до 30 000 копий/мл, улучшая состояние больных, стабилизируя клинические признаки, гематологические и иммунологические показатели, нормализуя функциональную активность лимфоцитов и гранулоцитов, снижая уровень «вирусной нагрузки».

При хронических вирусных гепатитах ведущим направлением фармакотерапии является применение химиопрепаратов (рибавирин, ламивидин) при интенсивной и длительной интерферонотерапии. При применении циклоферона в комплексном лечении хронических вирусных гепатитов используется комбинированная терапия с прерывистой методикой введения препарата, предполагая индуктивный механизм воздействия, учитывающий биологический цикл ответа иммунокомпетентных клеток на индукцию в виде выработки интерферона. Нами рекомендовано применение циклоферона в комбинированной терапии хронического гепатита В с ламивудином, в т.ч. и у больных, резистентных к лечению ламивудином. При хроническом гепатите С (1b генотип) рекомендовано его применение в комплексе с рибавирином и интерфероном.

Обнадеживающие результаты получены при комбинированном применении циклоферона и гамма-интерферона (ингарона) при хронических вирусных гепатитах. Целесообразность включения циклоферона в терапию больных хроническим гепатитом С (1bгенотип) подтверждена определением чувствительности больных к препарату. Она высока и составляет, по данным Григорьевой Т.Д., 84.5% и не зависит от генотипа. Подчеркнем и возможность применения циклоферона при лечении больных острым вирусным гепатитом В, когда интерферон применяться не может из-за риска развития побочных эффектов. Эффективность применения циклоферона достигнута в 75.6% случаев при отсутствии тяжелых побочных эффектов при наличии сопутствующих заболеваний.

Результаты применения циклоферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей свидетельствует о целесообразности его применения в комбинации с интерферонами (интераль, виферон, интрон А) Данные, полученные Л.Г.Горячевой (лечение детей с генотипом HCV 1b, комбинацией циклоферона и интераля) показали исчезновение РНК через 6 месяцев от начала терапии у 62.5% больных. Курс интераля и циклоферона способствовал снижению исходно высоких уровней TNF и IL-1, отражая гепатопротекторное действие циклоферона, что обусловило лучшую переносимость интераля в комбинации с циклофероном. При лечении хронического гепатита С с включением циклоферона и виферона, результаты терапии были менее успешны (полная ремиссия установлена у 25% больных), нежели чем при хроническом гепатите В (полная ремиссия отмечена у 46.1% больных). На эффективность терапии у детей влияют исходные иммунологические показатели, наиболее характерно резкое подавление продукции основного фактора естественной противовирусной резистентности – IFN-альфа независимо от возраста и этиологии гепатита. Сигналом результативности терапии хронического вирусного гепатита у детей является повышение (в ходе лечения) концентрации IFN-гамма и уровня Ig E одновременно со снижением синтеза TNF, IL1 и/или IL4. Циклоферон в комбинации с препаратами интерферона снижает побочные эффекты последнего и улучшает его переносимость.

Герпесвирусная инфекция

В настоящее время наблюдается тенденция к широкому распространению различных заболеваний, вызванных герпес – вирусами. Рецидивирующие герпеcвирусные инфекции наблюдаются у 9-15% жителей разных стран. Эти инфекции, передаваемые воздушно-капельным путем, через предметы обихода, половым путем, а также от матери к ребенку (во время родов) и т.д., называют "инфекциями цивилизации". По данным ВОЗ, заболевания передаваемые вирусами герпеса занимают 2-е место (15,8%) после гриппа (35,8%), как причина тяжелых осложнений от вирусных инфекций.

На территории России и в странах СНГ от хронической герпетической инфекции страдает более 25 миллионов человек. Число лиц, вновь инфецированных генитальным герпесом, ежегодно в РФ возрастает более чем на 10%.

Клинически герпесвирусная инфекция, вызванная вирусами простого герпеса (ВПГ-1,-2) проявляется в виде поражения кожи, полости рта, глаз, генитального тракта и генерализованного герпеса новорожденных. Доказано, что у больных с хроническими герпетическими инфекциями значительно чаще развиваются онкологические заболевания, аутоиммунные заболевания, бесплодие, патология плода. Вирусы герпеса индуцируют процессы атеросклероза, влияют на процесс психического развития человека, могут вызывать патологию нервных клеток. Патогенез герпетической инфекции является иммуноопосредованным. Хроническая герпесвирусная инфекция, представляет собой трудную проблему, все еще далекую от своего решения. Это объясняется широкой распространенностью заболевания, недостаточной эффективностью, длительностью и дороговизной существующих методов лечения. Установлено, что около 90% городского населения во всех странах мира, инфицировано одним или несколькими серовариантами герпесвирусов. Причем антитела к ВПГ-1 выявляются у 99%, а к ВПГ-2 у 73% населения. Клинические проявления имеют 10-25% инфицированных, а рецидивирующими формами страдают от 2 до 12%.

В терапии гересвирусной инфекции широко используются аномальные нуклеозиды (ацикловир и его семейство), эффект препаратов связан с угнетением синтеза ДНК и репликацией вируса путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Порадоксальность герпесвирусной инфекции состоит в пожизненном сохранении вируса в организме, несмотря на сильный и разнообразный иммунный ответ. Хорошо зарекомендовал себя циклоферон в комплексной терапии герпесвирусной инфекции, что выражается в исчезновении клинических признаков заболевания в сочетании с нормализацией показателей иммунного и интерферонового ответа. На этом фоне отмечается снижение в 3 раза рецидивов инфекции в последующие 6 месяцев после окончания лечения. Циклоферон наиболее эффективен при внутривенном и внутримышечном введении, при хронических формах инфекции рекомендуется сочетание с химиопрепаратами и лечебной вакциной

Исследованиями Дидковского Н.А., Хитрик Н.М., показано, что у большинства больных с инфекцией, вызванной вирусами простого герпеса 1 и 2 типа тяжелого течения, нарушен синтез активных форм кислорода - в 52,3% случаев выявлена гипореактивность этой системы (нормальный или сниженный уровень НСТ-теста несмотря на наличие активной вирусной инфекции). У 72,3% больных выявлено снижение индекса стимуляции НСТ-теста, что свидетельствует о снижении резервной способности кислородзависимой бактерицидности нейтрофилов. У 47,7% больных наблюдается чрезмерное повышение образования активных форм кислорода, что свидетельствует о недостаточности у них антиоксидантной системы. У большинства больных -78,5% с инфекцией, вызванной вирусами простого герпеса 1 и 2 типа тяжелого течения, выявлена гипореактивность миелопероксидазной системы (нормальная или сниженная активность миелопероксидазы, несмотря на наличие активной вирусной инфекции). Только у 21,5% больных активность миелопероксидазы повышена. Более чем у половины больных -56,9% выявлено снижение стимулированной активности миелопероксидазы. У больных с инфекцией, вызванной вирусами простого герпеса 1 и 2 типа тяжелого течения в большинстве случаев (81,5%) выявлено нарушение в системе кислороднезависимой бактерицидности нейтрофилов: у 50,8% обнаружено снижение уровня спонтанных катионных белков, у 92,3% снижение индекса стимуляции, что свидетельствует о выраженной супрессии этой системы. У большинства больных с тяжелым течением инфекции, вызванной вирусами простого герпеса 1 и 2 типа, наблюдаются нарушения фагоцитарной функции нейтрофилов: снижено количество фагоцитирующих нейтрофилов (фагоцитарное число) у 96,9%, количество поглощенных микробоцидных тел (фагоцитарный индекс) у 58%, и переваривающая способность нарушена у 33,8% обследованных больных;

Циклоферон оказывает модулирующее действие на показатели функциональной активности нейтрофилов у больных с тяжелым течением инфекции, вызванной вирусами простого герпеса 1 и 2 типа, в тестах in vivo и in vitro и в большей степени влияет на кислородзависимую бактерицидность нейтрофилов. При выявлении дисфункции нейтрофилов с целью коррекции этих нарушений рекомендован курс терапии циклофероном.

Особую сложность представляет терапия хронических урогенитальных заболеваний, протекающих в 75% случаев в виде смешанной вирусно-бактериальной инфекции, вызванной в различных вариантах сочетанием ВПГ1 и 2 типов, хламидиями, микоплазмами,кандидами, бактериями. Применение циклоферона на фоне различных противовирусных средств, имеющих различную структуру и принципиально отличный механизм действия, приводит к усилению антивирусного эффекта аддитивного и/или синергидного характера. Комбинированная терапия снижает и/или предотвращает вероятность появления резистентных мутантов вирусов герпеса. Местное применение циклоферона при урогенитальной патологии нормализует обменные процессы в клетках, оказывает корригирующее действие на показатели местного иммунитета, нормализует и восстанавливает микрофлору.

Терапия наружного генитального эндометриоза с применением циклоферона приводит к положительному результату у всех наблюдаемых нами пациенток, за исключением больных с IV степенью распространенности эндомктриоза. Длительный опыт применения циклоферона при наружном генитальном эндометриозе (Ярмолинская М.И., Сельков С.А.) показал, что препарат является важным компонентом терапии.

Получены позитивные результаты лечения папилломавирусной инфекции в комбинированной терапии с применением циклоферона. Комплексное лечение предполагает использование циклоферона, бемитила, изопринозина, виферона -3, галавита. Использование двух методов индивидуального подбора иммуномодуляторов по нормализующему действию на ИДС и ИФС показало перераспределение выбора иммуномодулятора в пользу циклоферона (44%), ридостина (13%), полиоксидония (6%).

Туберкулез легких

Одной из главных причин неблагоприятного течения туберкулеза легких является неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов. Включение циклоферона к стандартной полихимиотерапии обеспечивает снижение (на 30%) через 6 месяцев лечения бактериовыделения, уменьшает (на 40%) нарушения функциональной активности печени, на фоне повышения уровня цитокинов Th1 ответа и снижения уровня цитокинов Th2- ответа, коррелируя с клиническими синдромами заболевания (снижение интоксикации, температуры, абацилирование). Рентгенологическим доказательством целесообразности применения циклоферона является позитивная динамика экссудативных проявлений, инволюция очагово-инфильтративных проявлений, закрытие полостей распада на 2-3 месяца раньше, в сравнении с группой контроля.

Резюмируя применение циклоферона в терапии социально-значимых инфекций, что является приоритетным направлением деятельности, ведь распоряжением Правительства Российской Федерации (№1706-р от 11.12.2006г.) утверждена Федеральная программа по предупреждению и борьбе с социально-значимыми заболеваниями на период 2007-2011гг. следует отметить, что циклоферон рекомендован для лечения ВИЧ-инфекции, хронических вирусных гепатитов, туберкулеза соответствующими приказами Минздравсоцразвития [ № 612 от 17 августа 2006г. № 571 от 21 июля 2006г.; №572 от 21 июля 2006г. Препарат включен и в стандарт лечения гриппа (включая грипп птиц) [приказ № 460 от 21 июля 2006г.] и в перечень жизненно-важных и необходимых лекарственных средств на 2007год.

Спиридоновой Т.В. показано эффективное применение циклоферона при лечении средне-тяжелых форм язвенного колита (дистальный характер поражения). Эффект препарата заключается в быстром и стабильном улучшении клинической картины заболевания, начиная с первой недели приема препарата. Умеренное постоянное нарастание продукции уровня интерфекрона к 6 месяцу лечения является предикатором достижения ремиссии. Бедняков А.Н. показал увеличение (на 19% ) 3-х летней «выживаемости» больных раком предстательной железы, пролеченных циклофероном. Мухаметзяновой В.Г. показано, что включение циклоферона в лечение больных внебольничной пневмонией различной этиологии (пневмококковая, микоплазменная, хламидийная) приводит к сокращению длительности манифестации клинических симптомов, более быстрому регрессу рентгенологических изменений, нормализации лабораторных данных, сокращению сроков пребывания в стационаре на 2.4-3.1 койко-день, в зависимости от возбудителя инфекции.

В исследованиях Ступина В.А., Суслиной З.А., Федина А.И, Румянцевой С.А. показано применение циклоферона с целью профилактики вторичных гнойно-септических осложнений у хирургических больных и у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Показано снижение (в 2 раза) раневых и системных осложнений в раннем послеоперационном периоде и отсутствие необходимости в повторных оперативных вмешательствах у хирургических больных. Раннее применение циклоферона (в первые сутки) при остром нарушении мозгового кровообращения снижает число осложнений ( на 30% возникновение лихорадки, на 19% снижается развитие трахеобронхитов, на 29% - пневмоний). Снижение частоты возникновения пролежней у больных является несомненным преимуществом включения циклоферона в комплекс терапии больных инсультом.

Применение циклоферона в педиатрической практике

Инфекционные болезни у детей по-прежнему являются актуальными. На сегодня остро стоит проблема вирусных гепатитов, кишечных инфекций, менингококковой инфекции, а также внутриутробных и оппортунистических инфекций, возникающих в условиях приобретенного иммунодефицита. Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Th1 и Th2 –иммунного ответа, основанном на равноценной продукции их регуляторных цитокинов, а хроническая несбалансированность их активации приводит к развитию иммунной патологии. От баланса двух форм иммунного ответа – клеточного и гуморального - решающим образом зависит эффективность элиминации возбудителя.

Синдром «часто болеющий ребенок»

Исследованиями Шишкиной Т.А., Куприной Н.П., Кокоревой С.П., Семенченко Л.В. показан санирующий эффект, в отношении условно-патогенной микрофлоры кишечника. Отмечена нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А (при комбинированном применении циклоферона и биовестин-лакто), увеличивая число детей, не болевших ОРВИ в течение 3-6 месяцев после приема препаратов, способствуя снижению повторных ОРВИ и осложнений.

И.Л.Высочиной показано снижение кратности (в 2.2 раза) и длительности острых эпизодов (на 2.7дня), уменьшения проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического и синдрома хронической усталости, осложненного течения заболевания, восстанавливая нормальную флору слизистых оболочек носа и зева.

В исследованиях И.В.Сарвилиной показано снижение частоты ОРЗ в 4.1 раза и уменьшение длительности обострения ОРЗ в 1.7 раз, а также частоты развития аллергии в 4.6 раза. Ею установлено увеличение активности белков Ras-системы на фоне приема циклоферона, что свидетельствует об эффективной работе гамма-IFN, активирующего Rho – ГТФ - азную и Ras-систему, уменьшая интенсивность белков (2 и 14b) старения, отвечающих за противовирусное действие.

В исследованиях Романцова М.Г., О.Г.Шульдяковой, Ершова Ф.И., Е.П.Сельковой показана эпидемиологическая эффективность циклоферона [(индекс эффективности 2.9 при колебаниях от 2.4 до 3.4, при показателе защиты от 58.5 до 67.1%)], снижение уровня заболеваемости в 2.9 раза. У больных ОРВИ, осложненной лакунарной ангиной нормализация температуры (впервые 48 часов) отмечена у 88% больных, против 24% пациентов, получавших антибиотики. В.В.Ботвиньевой отмечено снижение в 1.4 раза обострений бронхиальной астмы и в 1.9 раз частоты ОРВИ у детей, больных бронхиальной астмой. В исследованиях М.В.Гаращенко общее число заболевших, среди детей, получавших циклоферон (100 человек) составило 6%, у всех наблюдалось легкое течение ОРЗ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4.8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики уровень заболеваемости составил 58% (93 из 160), а уровень заболеваемости детей, получавших гриппол составил 19% (22 из 115).

При применении циклоферона для профилактики ОРВИ и гриппа Е.И.Кондратьева отмечает снижение интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. Показано, что препарат обладает цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень s- IgA в слюне. При этом защитное действие препарата сохраняется в течение 6 месяцев.

Циклоферон как средство экстренной неспецифической профилактики ОРЗ и гриппа в период неустойчивой эпидемической ситуации обеспечивает снижение частоты респираторных заболеваний и осложнений, сокращая длительность временной нетрудоспособности, связанной по уходу за детьми.

Микоплазменная инфекция

Микоплазменная инфекция особенно актуальна в детском возрасте, в связи с возрастающим участием возбудителя микоплазмы пневмонии в развитии не только острых воспалительных процессов верхних и нижних дыхательных путей, но и в формировании рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания. Микоплазма пневмонии оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Кроме этого, возбудитель непосредственно воздействует на метаболизм и генетическую систему иммунокомпетентных клеток, нарушая их структуру и функции, что и определяет затяжное и/или рецидивирующее течение воспалительного процесса. Исследования Е.Г.Королевой и В.П.Дриневского показало, что при включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальная обструкция ( в среднем на 3-1.6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона ( в 1.5-1.9 раз), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент у 67 -87% пациентов. Положительное воздействие препарата на функциональную активность иммунокомпетентных клеток особенно важно для часто и длительно болеющих детей, имеющих в анамнезе аллергопатологию.

Аллергопатология у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты

В последние 30-40 лет очевиден рост аллергических заболеваний. В детском возрасте наиболее распространены 3 клинические формы: атопический дерматит,аллергический ринит и бронхиальная астма. Аллергические заболевания сложны и многофакторны по своей природе. В последние годы особое внимание привлекает роль инфекционных агентов, которые могут изменить характер иммунного ответа организма.

Н.В.Минаевой изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Авторы установили, что наиболее характерными нарушениями при сочетании инфекционного и аллергического синдромов являются дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, высокая активность провоспалительных цитокинов, дизрегуляция интерфероногенеза, снижение фагоцитарной активности лейуоцитов и бактериальной активности нейтрофилов у 70-88% больных. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией с синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает уровень острой заболеваемости в 1.7 раза, уменьшает рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции и долю детей с ЛОР-патологией в 1.9-2.6 раза, нормализуя измененные показатели иммунитета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции (вирус простого герпеса), риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета к ВПГ рекомендуется терапия ацикловиром и циклофероном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном, без ацикловира.

Нейроинфекции

В структуре детской инфекционной заболеваемости менингиты остаются самыми распространенными формами поражения нервной системы, составляя около 36% от общей патологии нервной системы, а 62% из этого числа приходится на серозные менингиты.

Исследованиями Паниной О.А., Куприной Н.П., Михайловой Е.В., Еремеевой И.Г. показано, что включение циклоферона в состав комплексной терапии серозных менингитов приводит к быстрому исчезновению клинических симптомов, оказывает нормализующее действие на показатели местного и общего иммунитета, способствует снижению маркеров воспаления в ЦСЖ, слюне, сыворотке крови. Циклоферон стимулирует Т-клеточный иммунный ответ, нормализует параметры гуморального иммунитета в ЦСЖ. Использование циклоферона сокращает продолжительность симптомов интоксикации и менингеального синдрома при асептическом менингите, обеспечивает более быструю санацию ликвора, стабилизирует уровень цитокинов (IFN-гамма и IL4), играющих важную роль в формировании ранней и полноценной противовирусной защиты организма.

При вирусных энцефалитах (Е.В.Михайлова) у детей, получавших циклоферон, наблюдается регресс очаговой неврологической симптоматики, в случае раннего начала терапии на МРТ формируется минимальный органический дефицит. У больных с бактериальным менингитом, получавших циклоферон, обратное развитие субдурального выпота происходит на фоне консервативной терапии, тогда как у детей, получавших стандартную терапию, в половине случаев проведено дренирование субдурального пространства.

Смешанные вирусные инфекции

В последние годы в Российской Федерации, несмотря на снижение общей заболеваемости среди детей, наблюдается рост числа осложненных форм гриппа и ОРВИ. У детей раннего возраста нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типы), цитомегаловирусом. Под наблюдением В.В.Ивановой, Е.Н. Вершининой находились дети (в возрасте от 7 месяцев до 3-х лет) с уточненной этиологией ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирус, РС- вирус) с отягощенным преморбитным фоном. При обследовании детей частота выявления антител к герпесвирусам составила 77.4% (127 из 164 больных). Применение циклоферона способствует гладкому течению постинфекционного периода, предотвращает развитие осложненных форм инфекции. Применение циклоферона при неосложненных формах ОРВИ наиболее эффективно (укорочение длительности периода интоксикации и лихорадки). При развитии у детей бронхолегочных осложнений эффективно применение циклоферона в комбинации с ликопидом, приводящее к сокращению продолжительности катарального синдрома. Циклоферон нормализует Т-клеточный иммунный ответ при неосложненном гриппе, а при ОРВИ циклоферон купирует общеинфекционный синдром. При пневмониях, осложнивших течение гриппа, циклоферон обеспечивает мобилизацию в кровь CD8-лимфоцитов и ЕК-клеток, мобилизация ЦТЛ сопровождается угнетением ответа Т-лимфоцитов и стимуляцией синтеза Ig M и Ig G.

Исследованиями Л.В.Говоровой, В.В.Ивановой показано, что при бронхолегочных осложнениях у больных ОРВИ с низкой интенсивностью свободнорадикального окисления применение циклоферона обеспечивает нормализацию АКТГ и кортизола, рост в 3 раза ТТГ. У детей с высокой интенсивностью свободнорадикального окисления (при неосложненных ОРВИ) применение циклоферона приводит к нормализации уровня кортизола, поддержание на границе нижней нормы концентраций ТТГ и Т3. При бронхолегочных осложнениях на фоне высокой интенсивности СРО циклоферон нормализует уровень кортизона, активность АКТГ повышается в 2 раза, снижая в 3 раза уровень соматотропного гормона (СТГ). При этом циклоферон обеспечивает легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование симптомов инфекции (лихорадки и интоксикации).

Инфекционный мононуклеоз

Инфекционный мононуклеоз является болезнью иммунной системы, при которой имеет место лимфопролиферативный процесс. Клинические проявления инфекционного мононуклеоза у детей разнообразны, что создает определенные трудности в современной и правильной диагностике заболевания, а также при дифференциально-диагностическом разграничении его от заболеваний, сопровождающихся мононуклеозоподобным синдромом. В исследовании, проведенном А.В.Васюниным и Е.И.Красновой, на основании углубленных исследований установлено, что больным инфекционным мононуклеозом противопоказана иммуностимулирующая терапия с применением тималина, Т-активина и других иммуномодуляторов. Неуместно также применение препаратов, содержащих высокие дозы цитокинов (ронколейкин, нейпоген), поскольку они приводят к значительному усилению пролиферации иммунокомпетентных клеток. Применение циклоферона не приносит вред организму, поскольку он инициирует в организме выработку гамма-IFN столько, сколько нужно для иммуномодуляции. Его можно назначать с первых дней болезни, определение низкого уровня IFN-гамма в первые дни заболевания является убедительным аргументом в пользу положения, согласно которому терапия циклофероном вполне оправдана при инфекционном мононуклеозе. Наблюдаемое усиление экспрессии HLA DR – молекул на фоне лечения циклофероном способствует повышению эффективности антигенспецифического ответа, что в конечном итоге приводит к снижению репродукции вируса, способствует сокращению длительности лихорадки, снижению рецидивов заболевания в катамнезе. Препарат позволяет существенно сократить назначение антибактериальной терапии, способствуя снижению побочных эффектов.

Заболевания органов пищеварения

В структуре заболеваний органов пищеварения у детей доминируют воспалительные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (хронический эзофагит, гастродуоденит, гастрит). В большинстве случаев, впервые возникшая у детей патология верхних отделов ЖКТ, приобретает непрерывно рецидивирующее и хроническое течение. Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта характеризуются развитием дефицита факторов местного иммунитета, снижением уровня противо- и провоспалительных цитокинов и концентрации лизосомальнокатионного белка, обеспечивая тяжесть и активность воспалительного процесса. Длительная иммунореабилитационная терапия способствует достижению стойкой ремиссии при воспалительных заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта.

Исследованиями Т.М.Ошевой, Н.Е. Санниковой, Т.М. Стихиной показано, что применение циклоферона в комбинации с питательной смесью «нутрикомп адн браун», обогащенной пребиотиками, у детей с патологией верхних отделов органов пищеварения снижает дисбаланс секреторного иммуноглобулина А, как в ротоглоточном секрете, так и в желудочном соке, нормализует кислотообразующую функцию желудка. О.К.Ботвиньевым у детей с гастродуоденальной патологией (язвенная болезнь, хронические и эрозивные гастродуодениты) при использовании циклоферона эффективность лечения увеличилась на 20%. Отмечено купирование болевого абдоминального синдрома, изжоги, рубцевание язв, заживление иррозий, уменьшение воспалительных явлений в гастродуоденальной зоне. Обострение основого заболевания у детей, получавших циклоферон, в комплексной терапии наблюдается в 6% случаев, против 18.5% случаев в группе сравнения.

Острые вирусные кишечные инфекции

Этиотропная терапия вирусных кишечных инфекций у детей остается не разработанной. Кишечник является мощным органом иммунитета (Т-лимфоциты локализованы в собственной пластинке слизистой оболочке кишки). При внедрении патогена в организме происходит снижение иммунорезистентности, нарушаются процессы переваривания и всасывания, возникает транзиторный иммунодефицит с развитием интерферонодефицита, обуславливая затяжное и хроническое течение кишечных инфекций. В исследованиях О.В.Тихомировой, Е.В.Михайловой выявлена зависимость течения заболевания от интенсивности антительного ответа и индукции альфа-IFN, что явилось основанием для применения циклоферона в комплексной терапии ротавирусной инфекции. Включение циклоферона привело к более легкой форме течения заболевания и укорочению продолжительности основных клинических его проявлений (интоксикации, лихорадки, катаральных явлений, диареи, болей в животе, метеоризма). У детей, получавших циклоферон, отмечено снижение (в 7.1 раз) ротавирусного антигена на фоне стимуляции (в 2.9 раза) противовирусных антител, обеспечивая выздоровление детей.

Бактериальные кишечные инфекции

Среди бактериальных кишечных инфекций особое внимание привлекают шигеллы, обладающие высокими инвазивными и патогенными характеристиками. Сегодня доминируют штаммы Флекснер 2а и 3а, поэтому клиника заболевания характеризуется преобладанием средне тяжелых и тяжелых форм инфекции, наблюдается выраженный интоксикационный синдром, формируется длительное бактериовыделение. Тяжесть течения инфекции, исход обусловлены состоянием неспецифической резистентности макроорганизма, его специфическим иммунным ответом и метаболическими сдвигами в клетках крови. О.В.Тихомирова с целью предотвращения негладкого течения заболевания включала в комплексную терапию шигеллезов препарат циклоферон. Препарат активирует клеточный иммунный ответ, усиливая продукцию специфических иммуноглобулинов класса А, неспецифических иммуноглобулинов класса М. Клинический эффект циклоферона заключается в гладком течении заболевания, отсутствии повторного выделения возбудителя. У 12.8% больных, получавших антибактериальную терапию, продолжалось повторное выделение возбудителя. После того, как эти дети пролечены циклофероном наблюдалась 100% санация организма от возбудителя.

Бехтерева М.К. применяла циклоферон у больных с иерсиниозной инфекцией. Среди больных, получивших в остром периоде заболевания препарат, отмечается тенденция к редкому развитию рецидивов заболевания (9% против 16%).

Исследованиями Н.Г.Караськовой и О.В.Тихомировой показано, что у больных с дизентерией и сальмонеллезом, получавших циклоферон в комплексной терапии, микробиологическая санация наступает у 90.3% больных, у 89% пациентов нормализуется стул. Васюнин А.В., Краснова Е.И. показали целесообразность применения циклоферона в комплексной коррекции дисбиоза кишечника у детей раннего возраста (уровень микрофлоры кишечника восстановился до нормы у 95% пациентов, а число условно-патогенной микрофлоры сократилось в 12 раз).

Острая хирургическая патология

Острый перитонит по-прежнему представляет серьезную хирургическую проблему.Частота перитонита при остром аппендиците в детском возрасте колеблется и составляет от 6 до 50%. Сохраняется возможность летального исхода (0.7-23%) в зависимости от возраста и достаточно высокий (до 30%) риск развития послеоперационных осложнений. Одним из главных факторов, способствующих неблагоприятным исходам, является сниженная иммунологическая реактивность, особенно у детей на фоне относительной физиологической незрелости иммунной системы. Сегодня общепризнано, что при перитоните развивается состояние выраженной иммунодепрессии на всех уровнях иммунной системы, но в большей степени затрагивается Т-клеточное звено иммунитета и нейтрофильный фагоцитоз. В результате нарушений местного иммунитета в очаге воспаления не реализуется основная защитная функция факторов неспецифической резистентности – полная элиминация патогенна, во многом определяя исход заболевания. Белякова А.В., Долгушин И.А., Абакушин И.А. провели коррекцию нарушений в системе иммунитета у детей с распространенным аппендикулярным перитонитом с использованием препарата циклоферон.

Исследователи показали, что иммунотерапия циклофероном полностью устраняет дефекты Т-клеточного звена иммунитета, уменьшает степень эндогенной интоксикации и частоту послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в 5.2 раза. Под влиянием терапии, с использованием циклоферона, наблюдается повышение уровня CD3-CD4-клеток, при этом интенсивно увеличивается относительное и абсолютное количество клеток у 47.1 и 64.1% детей. Повышение числа CD8- лимфоцитов и CD22-лимфоцитов (у 35.3-64.7% детей) происходит под влиянием циклоферона. Активность фагоцитоза нейтрофилов и моноцитов увеличивается , соответственно до 89.6 и до 67.1%.

Из послеоперационных осложнений (36.5%) у больных, получавших терапию антибиотиками (группа сравнения) наиболее часто встречались инфильтрат брюшной полости (7%), воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны (8.3%), спаечная непроходимость и продолжающийся перитонит (по 5.9%), абсцесс брюшной полости и оментит (по 4.7%).

В группе больных, получавших циклоферон, лишь в 5.9% случаев выявлен воспалительный инфильтрат послеоперационной раны, а в группе пациентов, пролеченных супернатантом активированных аутонейтрофилов, воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны отмечен у 8.3% больных.

Таким образом, иммунокоррекция является эффективным дополнением к комплексному лечению детей с распространенным апендикулярным перитонитом.

Заключение

Индукторы интерферона, в частности циклоферон, относятся к новому классу противовирусных препаратов, обладая бифункциональностью, циклоферон сочетает в себе широкий спектр фармакологических эффектов, что позволяет применять его в качестве лечебного и профилактического средства. Благодаря хорошей переносимости препарат с успехом применяется и в педиатрической практике, и у пожилых больных и у пациентов с сопутствующей соматической патологией.

Проведенное нами в 2006-2007гг. анкетирование врачей (492 человека), участвующих в Российском национальном конгрессе показало, что раствор циклоферона назначают больным 229 ( 46.5%) врачей из общего количества, участвующих в анкетировании. При гриппе и ОРВИ препарат применяют 50.7%, при герпесвирусной инфекции – 45.1%, при цитомегаловирусной инфекции -24.5%, при хламидиозе -24%; при вирусных гепатитах -25%, при нейроинфекциях -11.3%,при ВИЧ-инфекции – 7.2%, при системных аутоиммунных заболеваниях -7.2%, при вторичных иммунодефицитных состояниях -15.3% врачей. Таблетки циклоферона при гриппе и ОРВИ назначают 62.5%, при герпесвирусных инфекциях 24-32%, при хламидиозе -15.9%, при вирусном гепатите -21%, при кишечных инфекциях – 13.6%, при нейроинфекциях -7.4; при ВИЧ и вторичных иммунодефицитах, соответственно 5.7 и 11.4% врачей. Побочные эффекты выявлены у 19% больных, принимающих раствор циклоферона и у 23.5% пациентов, принимающих таблетированную форму. Потребовалась отмена раствора циклоферона в 15.4% случаях, а таблетированной формы отмена тоебовалась в 13.4% случаях. В 85-87% случаях побочные эффекты купировались самостоятельно и не требовали медикаментозной терапии.

На сегодняшний день продолжаются пострегистрационные исследования эффективности и безопасности препаратов циклоферона, продолжается поиск новых сфер для клинического применения препаратов циклоферона.

Список рекомендуемой литературы
1.Белякова А.В. Нарушения иммунитета и их коррекция у детей с распространенным апендикулярным перитонитом // Автореф. дисс. ….к.м.н.-Челябинск.-2006.
2.Бедняков А.Н. Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы // Автореф. дисс. …к.м.н.-Бишкек.-2004.
3.Вершинина Е.Н. Терапевтическая коррекция при респираторных заболеваниях у детей с герпесвирусным инфицированием.-Санкт-Петербург.-2007.
4.Гаращенко М.В. Новые технологии в медикаментозной профилактике острых респираторных заболеваний у детей школьного возраста в условиях мегаполиса //Автореф. дисс. …к.м.н.-Москва.-2007.
5.Горячева Л.Г. Терапия вирусных гепатитов у детей раннего возраста //Врач.-2006.-№8.
6.Горячева Л.Г. Терапия вирусных гепатитов у детей с использованием препаратов различного механизма действия // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова.-2006.-№4.
7. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. 2-е издание .-М.,-2006.
8. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии.-Москва.-2005.
9. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. "Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях".-Москва.-2007.
10. Ершов Ф.И., Киселев О.И..Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств).-Москва.-2005.
11. Иммунокорригирующая терапия наружного генитального эндометриоза /Ярмолинская М.И., Сельков С.А. //Методическое пособие для врачей.-Санкт-Петербург.-2007.
12.Иммуномодулятор циклоферон в профилактике вторичных гнойно-септических осложнений /Под редакцией З.А.Суслиной и А.И.Федина.-Москва.-2005.
13.Ивлев С.Р.Использование препарата циклоферон в терапии остро прогрессирующих форм туберкулеза легких //Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им.И.И.Мечникова -2006.-№1.
14.Использование циклоферона в терапии хронических хламидийных простатитов /Долгушин И.И.,Зиганшин О.Р.// Методические рекомендации для врачей.-Челябинск.-2006.
15.Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция //Рекомендации для врачей.-Санкт-Петербург.-2006.
16.Исаков В.А., Ермоленко Д.К.,Кутуева Ф.Р. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции //Рекомендации для врачей.-Санкт-Петербург.-2007.
17.Кондратьева Е.И. Экстренная неспецифическая профилактика ОРВИ и гриппа препаратом циклоферон у детей в эпидемический период // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова.-2005.-№1.
18.Краснова Е.И.Особенности иммунного ответа при инфекционном мононуклеозе и подходы к иммуномодулирующей терапии // Вестник Санкт-петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова.-2005.-№1.
19.Королева Е.Г. Терапия респираторной микоплазменной инфекции у детей.-Санкт-Петербург.-2007.
20.Лазаренко Л.Л. Антиоксиданты и иммунотропные препараты в терапии больных туберкулезом легких //Врач.-2005.--№9.-с.66-67.
21.Лешихина Ю.А., Ступин В.А. Профилактика и лечение гнойно-септических осложнений у хирургических больных // Вестник интенсивной терапии.-2006.-№1.
22.Мухаметзянова В.Г. Внебольничная пневмония у подростков.-Санкт-Петербург.-2007.
23.Ошева Т.М. Воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта у детей.-Санкт-Петербург.-2007.
24. Противовирусная терапия инфекционных болезней детского возраста //Сборник научных статей.-М.,-2006.
25.Применение циклоферона в педиатрической практике //Сборник научных статей.-Санкт-Петербург.-2005.
26.Применение иммуномодуляторов в хирургической практике /Под ред.В.А.Ступина //Методическое пособие для врачей.-Москва.-2005.
28.Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей /Романцов М.Г., Ботвиньева В.В.,Шульдякова О.Г.-Санкт-Петербург.-2006.
29.Романцов М.Г., Ершов Ф.И.Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия.Москва.-2006.
30.Романцов М.Г. «Тройная терапия» хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом 1b // Врач.-2006.-№7.
31.Румянцева С.А. Особенности течения гнойно-воспалительных осложнений при инсульте и их коррекция циклофероном // Вестник интенсивной терапии.-2005.-№4.
32.Сологуб Т.В. Комбинированная терапия хронического вирусного гепатита В и ее влияние на качество жизни // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова.-2006.-№1.
33.Серозные менингиты у детей //Сборник статей.-Санкт-Петербург.-2007.
34.Тихомирова О.В. Ротавирусная инфекция.Особенности клинического течения и тактика терапии //Учебное пособие.-Санкт-Петербург.-2005.
35.Федотов В.П.,Рыбалкин С.Б.,Романцов М.Г.Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии //Пособие для врачей.-Санкт-Петербург.-2005.
36.Харахордина Ю.Е. Локальная иммуномодуляция в терапии урогенитального хламидиоза //Автореф. дисс. К.м.н.-Курск.-2006.
37.Хитрик Н.М. Герпес вирусная инфекция.Влияние циклоферона на показатели неспецифической защиты //Автореф. дисс. …к.м.н.-Москва.-2007.
38. Часто болеющие дети //Сборник научных статей.-Санкт-Петербург.-2007.
39.Якубович А.И., Корепанов А.Р. Урогенитальный хламидиоз.-Иркутск.-2006.

1 июля 2009 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика