Возможности использования Циклоферона в педиатрии

Опубликовано в журнале:
Практика педиатра, сентябрь-октябрь, 2017

С. В. Думова, к.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии им. В. А. Таболина
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

Ключевые слова: Циклоферон^®, иммуностимуляторы, педиатрия
Keywords: Cycloferon^®, immunostimulants, pediatrics

В статье описаны возможности использования противовирусных и имунностимулирующих препаратов при лечении инфекционных процессов вирусной этиологии. Описаны возможности применения Циклоферона в педиатрии, приведена его сравнительная характеристика с другими противовирусными и иммуностимулирующими препаратами.

В современной вирусологии известно более 5000 тыс. видов вирусов, большинство из которых патогенны для человека и вызывают изменения различной степени тяжести. Поэтому при течении инфекционных процессов вирусной этиологии педиатр периодически сталкивается с необходимостью назначать противовирусное лечение.

В настоящее время выделяются группы препаратов: противовирусные (этиотропные), иммуностимулирующие (патогенетические) и иммуностимуляторы с противовирусным эффектом.

При назначении противовирусных препаратов предпочтение отдают средствам, избирательно подавляющим репродукцию вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма, однако, применение этиотропных химиопрепаратов имеет ряд ограничений [1–3]. Так, применение препаратов адамантанового ряда (амантадин, ремантадин) ограничено в связи с их избирательной активностью в отношении вируса гриппа А, наличием ряда побочных эффектов (со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы), появлением резистентных штаммов вируса гриппа А, а также перекрестной резистентности [2, 3]. Ингибиторы нейраминидазы, занамивир и озельтамивир (тамифлю), а также арбидол, избирательно подавляют вирусы гриппа типа А и В, не оказывая влияния на репродукцию других этиологических агентов ОРВИ, имеют высокую стоимость, а их прием может сопровождаться побочными эффектами (раздражение носоглотки при применении занамивира и появление тошноты и рвоты при приеме озельтамивира) и появлением штаммов вирусов гриппа А и В со сниженной чувствительностью или резистентных к ним [3]. Кроме того, их использование ограничено по времени – они эффективны лишь в первые 24–48 ч от начала заболевания.

При лечении вирусных инфекций широко используются препараты интерферонового ряда. В настоящее время более всего изучены 3 класса интерферонов: интерферон-альфа, бета и гамма. В литературе сообщается о неблагоприятном воздействии интерферонов на нервную, эндокринную и другие системы организма [4–6]. Отмечены дозо- и времязависимый побочные эффекты при длительном лечении интерфероном-альфа (нейропсихиатрическая токсичность, интерферонзависимая утомляемость) [4]. Причиной интерферонзависимой утомляемости является развитие эндокринной недостаточности, нейропсихиатрические и аутоиммунные нарушения. Показано, что интерферон-альфа подавляет гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему [5].

Индукторы интерферона имеют ряд преимуществ [7–10]:

• не обладают антигенностью (как известно, при длительном применении рекомбинантных интерферонов формируются антиинтерфероновые антитела, что значительно снижает терапевтический эффект);
• синтез интерферонов при введении индукторов сбалансирован и контролируется организмом, что предотвращает побочные эффекты, наблюдаемые при передозировке интерфероном;
• однократное введение индукторов приводит к длительной продукции интерферона;
• хорошая растворимость индукторов в биологических жидкостях и высокая биодоступность [11].

Наиболее широкое применение в клинике в настоящее время получил Циклоферон^® – отечественный синтетический низкомолекулярный препарат, стимулирующий синтез интерферона-альфа, бета и гамма [12]. Помимо иммуномодулирующей, он обладает противовирусной и противовоспалительной активностью. Циклоферон^® представляет соль акридонуксусной кислоты (N-метил-глюкаминовая соль). Циклоферон^® действует в первую очередь на иммунокомпетентные клетки [13]. В течение 3 суток после приема препарата в тканях, содержащих лимфоидные элементы, сохраняется высокий уровень интерферона. После стимуляции Циклофероном интерферон в организме синтезируется макрофагами, В-лимфоцитами, нейтрофилами [14]. Кроме того, акридонуксусная кислота вызывает дозозависимое специфическое ингибирование внутриклеточного фермента цАМФ-фосфодиэстеразы, что повышает чувствительность клетки к антигенному и митогенному воздействию, снижает интенсивность воспалительных процессов [15].

Патологические состояния, при которых используется Циклоферон^®:

1. Лечение ОРВИ.
   Доклинические исследования показали, что Циклоферон^® обладает противовирусной активностью в отношении широкого спектра возбудителей ОРВИ, в том числе ортомиксовирусов (вирусов гриппа А и В, а также штаммов, устойчивых к ремантадину, озельтамивиру и другим химиопрепаратам, а также к вирусам птичьего гриппа), парамиксовирусов, аденовирусов, коронавирусов и др. [16–19]. Ингибирующее влияние препарата на репродукцию вирусов гриппа и других респираторных вирусов проявляется на ранних сроках (1–5-е сутки) инфицирования.
2. Вторичные иммунодефициты.
   Введение Циклоферона при вторичных иммунодефицитах приводит к существенным изменениям в составе субпопуляций лимфоцитов: повышается относительное и абсолютное число исходно сниженных общих Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), иммунорегуляторного индекса и естественных киллеров (CD16+); снижение CD8+ и СD72+-лимфоцитов. Кроме того, происходит повышение уровня иммуноглобулина A (IgA) при одновременном снижении иммуноглобулина Е (IgE), нормализуется стимулированный иммунный ответ [20]. Циклоферон^® увеличивает противовоспалительный потенциал нейтрофилов периферической крови, а также фагоцитирующие клетки за счет генерации активных форм кислорода, обеспечивая бактерицидность клеток [21].
3. Применение Циклоферона у детей при лечении бронхиальной астмы приводит к повышению способности лейкоцитов периферической крови к синтезу интерферона-альфа и гамма у пациентов с исходно низким интерфероновым ответом, однако мало влияет на способность синтезировать эти типы интерферона у детей с исходно нормальным ответом [14].
4. Противовирусная активность Циклоферона наиболее изучена на модели вируса простого герпеса 1-го типа на культуре клеток Vero [21]. Известно, что Циклоферон^® подавляет проникновение вирусной частицы в клетку путем ингибирования синтеза мPНK трансляции вирусных белков, а также через блокирование процессов сборки вирусной частицы и ее выхода из инфицированной клетки. В результате связывания молекулы интерферона с интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток происходит активация группы генов, локализованных в 21-й хромосоме у человека, этот процесс сопровождается формированием более 20 новых внутриклеточных белков, способствующих возникновению резистентности к вирусам. Данные белки отсутствуют в клетках, не подвергшихся воздействию интерферона [21].
5. Препарат сочетается с симптоматическими препаратами, вакцинами, химиопрепаратами, препаратами интерферона, усиливая действие последних и уменьшая побочные эффекты от их применения. По результатам проведенных исследований Циклоферон^® был включен в Федеральный стандарт лечения больных гриппом, включая грипп, идентифицированный как грипп птиц (приказ МЗ РФ № 460 от 07.06.06), а также в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Распоряжение Правительства РФ № 376-р от 29.03.07).

Таким образом, Циклоферон^® имеет патогенетически опосредованный механизм действия и дает выраженный терапевтический эффект. Циклоферон^®:

• ослабляет симптомы ОРВИ и гриппа,
• уменьшает продолжительность болезни,
• корригирует дисбаланс в активности иммунной системы,
• препятствует активации бактериальной инфекции,
• предотвращает развитие осложнений,
• имеет противовоспалительное действие.

Включение Циклоферона в комплексную терапию ОРВИ и гриппа позволяет уменьшить потребность в назначении других лекарственных средств и снизить медикаментозную нагрузку на организм. Циклоферон^® имеет небольшое количество побочных эффектов, хорошо переносится и может применяться как для лечения, так и для профилактики ОРВИ, гриппа и герпеса.

Список литературы

1. Покровский В.И., Львов Д.К., Киселев О.И., Ершов Ф.И. Грипп и гриппоподобные инфекции, включая особо опасные формы гриппозной инфекции // Фундаментальные и прикладные аспекты изучения: Бюллетень проблемной комиссии. СПб.: Роза мира, 2008.
2. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях: Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
3. Fiore А.Е., Fry A., Shay. D. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of infl uenza. Recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP). Recommendations and Reports, 60 (RR01): 1-24 (2011).
4. Fontana RJ, Bieliauskas LA, Lindsay KL, et al. Cognitive function does not worsen during peginterferon and ribavirin retreatment of chronic hepatitis C // Hepatology. 2007; 45:1 154–1163.
5. Malik U. R., Makower, D. F., & Wadler, S. Interferon-mediated fatigue // Cancer. 2001. 92 (Suppl), 1664–1668.
6. Vial T., Choquet-Kastylevsky G., Liautard C., Descotes J. Endocrine and neurological adverse eff ects of the therapeutic interferons // Toxicology. 2000. V. 142. P. 161–172.
7. Rubenstein, M., Hollowell, C.M.P. and Guinan, P. Bispecifi c Oligonucleotides May Induce Interferon in LNCaP Cells Enhancing Surface Antigen Expression: Eff ect of Intra Strand Base Pair Complementarity // Vivo. 2011. № 25. P. 61–67.
8. Rui Tada, Yusuke Koide, Mitsuaki Yamamuro et al.Maleylated-BSA induces TNF-α production through the ERK and NF-κB signaling pathways in murine RAW264.7 macrophages. Open Journal of Immunology. – dx.doi.org/10.4236/oji.2013.34023
9. Tran TD, Pryde DC, Jones P et al. Design and optimisation of orally active TLR7 agonists for the treatment of hepatitis C virus infection // Bioorg Med Chem Lett. 2011. 21: 2389–2393.
10. Zohari S., Munir M., Metreveli G., Belak S. and Berg M. Diff erences in the ability to suppress interferon beta production between allele A and allele B NS1 proteins from H10 infl uenza A viruses // Virology Journal. 2010. 7 (1), 376.
11. Ершов Ф. И., Новохватский А. С. Интерферон и его индукторы. М.: Медицина,1996.
12. Соколова Т. М., Урываев Л. В., Тазулахова Э. Б. и др. Индивидуальные изменения экспрессии генов системы интерферона в клетках крови человека под влиянием амиксина и циклоферона // Вопросы вирусологии. 2005. № 2. С. 32–36.
13. Hardman J., Goodman Gilmar A., Limbird L. Goodman & Gilman’s. Th e pharmacological basis of therapeutics. McGraw-Hill, N. Y., 1995. Р. 1906.
14. Романцов М.Г. Применение циклоферона в педиатрической практике: Методическое пособие. СПб., 2000. С. 100.
15. Коваленко А.Л., Алексеева Л. Е. Циклоферон в клинической практике. СПб., 2000. С. 17–19.
16. Романцов M. Г., Мельникова И.Ю., Смагина A.H., Шульдяков А.А. Эффективность циклоферона и оценка его безопасности при респираторных вирусных инфекциях у детей // Фундаментальные исследования. 2012. № 2. С. 208–214.
17. Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Голубев С.Ю. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей. СПб., 1998.
18. Сухинин В.П., Зарубаев В.В. Защитное действие Циклоферона при экспериментальной гриппозной инфекции // Вопросы вирусологии. 2000. № 5. С. 26–30.
19. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Петров А.Ю., Коваленко А.Л. Циклоферон в лечении и экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа // Рецепт. 2011. № 6 (80). С. 59–65.
20. Дидковский Н. А., Наровлянский А. Н., Коваленко А. Л. и др. Циклоферон в клинической практике. СПб., 2000. С. 20.
21. Hеnco K., Brosius F. J., Fujisawa A. et al. J. Mol. Biol., 185: 227–260 (1985).

Комментарии