Циклоферон в клинической практике (обзор литературы)

Опубликовано в журнале:
Практика педиатра № 3, 2020

М.С. Савенкова, доктор медицинских наук, профессор, ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва; ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»

Ключевые слова: индукторы интерферона, меглюмина акридонацетат, Циклоферон^®, схемы лечения, инфекционные заболевания
Keywords: inducers of interferon, meglumine acridonacetates Cycloferon^®, treatment regimens, infectious diseases
Резюме. Обзор содержит сведения о фармакологических свойствах меглюмина акридонацетата (Циклоферона) и его применении в клинической практике. Описаны различные по продолжительности схемы лечения, приводятся данные об эффективности меглюмина акридонацетата при тяжелых формах пневмоний, обусловленных инфицированием SARS-CoV и MERS-CoV (2002-2012), при различных моно- и смешанных острых респираторных инфекциях. Обобщены результаты экспериментальных исследований меглюмина акридонацетата. Положительные результаты получены при использовании этого препарата в терапии длительно текущих, тяжелых форм боррелиоза, смешанных герпетических инфекций, а также в лечении часто болеющих детей. Практика показала, что меглюмина акридонацетат может применяться в комплексной терапии в сочетании с антибактериальными, противовирусными препаратами.
Summary. This review contains information about Cycloferon^® and its use in clinical practice. The pharmacological properties of the drug, different in duration of treatment regimens, are presented. There are data on the use of Cycloferon^® in severe forms of pneumonia caused by SARS-CoV and MERS-CoV (2002-2012), in various mono- and mixed acute respiratory infections. The review contains experimental data on Cycloferon^®. Positive results of treatment were obtained for long-term, severe forms of tuberculosis, borreliosis, mixed herpetic infections, in often-ill children. Practice has shown that Cycloferon^® can be simultaneously used in complex therapy with antibacterial and antiviral drugs.

Введение

Среди современных отечественных препаратов для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и других инфекционных заболеваний привлекают особое внимание индукторы эндогенного интерферона (ИИ). Повышенный интерес к интерферонам и ИИ объясняется универсально широким спектром антивирусной активности, которая не вызывает при этом формирования резистентных форм вирусов.

Как известно, последняя эпидемия коронавирусной инфекции, обусловленной SARS-CoV-2, изучалась специалистами во всем мире и продолжает изучаться в настоящее время в разных аспектах: пока не решены вопросы лечения, в том числе осложненных форм, не установлены причины тяжелого течения заболевания, не определен весь спектр клинических симптомов, не выяснена совместимость различных лекарственных препаратов, критерии выявления пациентов, наиболее подверженных данной инфекции. Конечно, причины тяжелого течения у конкретного человека могут быть разными, но в целом выделены неблагоприятные преморбидные факторы: возраст, сопутствующие тяжелые заболевания легких и сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, ожирение, избыточная масса тела, сахарный диабет, различные пороки развития, бронхолегочная дисплазия у детей, требующая кислородной поддержки, иммунодефицитные состояния, коинфекция, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа и другими патогенами [1]. У тяжело больных развивается острый респираторный дистресс-синдром. Синдром избыточного высвобождения цитокинов («цитокиновый шторм»), вызванный SARS-CoV-2, по своему характеру напоминает нарушение иммунной регуляции, вызванное другими высокопатогенными респираторными вирусами, включая родственные коронавирусы SARS-CoV и MERS-CoV [2]. D. Acharya и соавт. предполагают, что недостаточный или нерегулируемый выброс интерферонов, спровоцированный SARS-CoV-2, может влиять на количество регуляторных Т-клеток во время фазы восстановления после COVID-19. В связи с этим введение интерферона может блокировать вирусную инфекцию на самой ранней стадии [2].

Исследователи разных стран сходятся во мнении, что инфекция COVID-19 может приводить к чрезмерной продукции провоспалительных цитокинов, которые нарушают регуляцию интерферонов I типа. Несбалансированный синтез интерферонов может способствовать развитию COVID-19 [2-4]. Поскольку в международном сообществе мнения по вопросу необходимости применения интерферона разделились, недавно был опубликован систематический обзор и метаанализ, целью которого стала оценка безопасности, переносимости интерферонов I типа при инфицировании человека новым коронавирусом и исходов такого заболевания. Метаанализ обобщил данные 1081 статьи, из которых заявленным критериям отбора соответствовали лишь 15. Авторы этой работы сделали вывод о том, что интерфероны могут быть адаптированы для лечения SARS-CoV-2 [5]. Изучение эффективных методов лечения разных коронавирусных инфекций, особенно тяжелых, позволяет заключить, что эффект от применения интерферона при COVID-19 положительный.

Семейство ИИ включает высокомолекулярные природные и синтетические соединения, выделенные отечественными исследователями. Ранее проведенные исследования в области экзогенных интерферонов были успешно продолжены изучением эндогенных интерферонов. Все известные ИИ (за исключением Амплигена) были разработаны отечественными учеными (см. таблицу).

Индукторы интерферонов, применяемые в медицинской практике [6]

Основными требованиями при создании пригодных для клинического использования ИИ были специфическая активность, низкая токсичность, отсутствие мутагенности, канцерогенности, эмбриотоксичности [6].

Данная группа препаратов широко используется при ОРВИ, гриппе, герпесвирусной инфекции, энцефалите, бешенстве, туберкулезе, вирусных гепатитах и др.

Главная особенность системы интерферона – способность быстро активироваться и мгновенно реагировать на чужеродные патогены (вирусы и бактерии). Именно от своевременности активации системы интерферона зависит исход заболевания. При патологических состояниях изменяется соотношение уровней циркулирующего и индуцированного интерферона, а также способность лейкоцитов периферической крови продуцировать интерфероны-α и -β (ранние интерфероны, обладающие противовирусной активностью) и интерферон-γ (поздний, иммунный интерферон).

Проведенное нами ранее исследование в группе часто болеющих детей продемонстрировало недостаточность выработки интерферона-α у 66% из них, а снижение гуморального иммунитета – у 34%, что требует как этиотропной терапии, так и применения ИИ [7].

Фармакологические свойства циклоферона

Циклоферон^® (меглюмина акридонацетат, ООО «НТФФ Полисан», Россия) – один из первых оригинальных низкомолекулярных индукторов интерферонов-α и -γ, который относится к классу акридонов. Согласно результатам исследований, после введения Циклоферона высокий уровень синтеза интерферона-α в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, наблюдается не менее 72 ч, тогда как в сыворотке крови нормального человека высокий уровень интерферона сохраняется лишь 48 ч [8].

Акридонуксусная кислота (АУК) активна в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов, что обусловлено индукцией эндогенного интерферона. В эксперименте на мышах соли АУК вызывали прямую индукцию 3 типов сывороточных интерферонов. Меглюминовая соль АУК в оптимальных дозах (2,0-3,5 мг на 1 мышь) опосредует индукцию интерферона I типа и его циркуляцию в крови в течение 46 ч после введения, III типа – в течение 36 ч, II типа – в течение 60 ч [9]. В эксперименте на мышах установлено, что пероральное введение меглюминовой или натриевой соли АУК вызывало прямую дозозависимую индукцию-продукцию сывороточных интерферонов 3 типов. Однако меглюминовая соль АУК вызывает индукцию интерферона I типа продолжительностью 46 ч, тогда как натриевая – продолжительностью 18 ч. Аналогичные данные о длительности описанного эффекта были получены при внутрижелудочном введении меглюминовой соли АУК и натриевой соли [10]. Опыт применения Циклоферона – более 20 лет.

Циклоферон^® выпускается в 2 формах:

• таблетки с дозировкой 150 мг (в упаковке 10, или 20, или 50 табл.);
• раствор для внутривенного и внутримышечного введения с дозировкой 125 мг/мл (в упаковке 5 ампул по 2 мл).

Циклоферон^® в таблетках, согласно инструкции, принимают внутрь 1 раз в сутки за 30 мин до еды, не разжевывая, запивая 1/2 стакана воды. Доза препарата зависит от возраста пациента:

• взрослым и детям старше 12 лет назначают по 450-600 мг (3-4 табл.) на прием;
• детям в возрасте 7-11 лет назначают по 300-450 мг (2-3 табл.) на прием;
• детям в возрасте 4-6 лет назначают по 150 мг (1 табл.) на прием.

Парентеральное введение у детей возможно с 4 лет по тем же схемам, что и применение таблетированной формы.

Повторный курс целесообразно проводить через 2-3 нед после окончания первого курса.

Циклоферон^® совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении вирусных инфекций (с интерферонами, химиотерапевтическими лекарственными средствами и др.). Он усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов, уменьшает побочные эффекты химиотерапии, интерферонотерапии. Это важное свойство Циклоферона используется для лечения различных острых и хронических заболеваний, в частности герпесвирусных.

Схемы лечения и профилактики

Препарат применяется в медицинской практике у взрослых и детей для лечения и профилактики различных инфекционных заболеваний. Продолжительность курса лечения зависит от этиологии, остроты, тяжести заболевания. Обычно при респираторных инфекциях Циклоферон^® назначают на 5 дней по следующей схеме: прием в 1, 2, 4, 6, 8-й дни. При герпесвирусных инфекциях препарат принимают 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-й дни. Однако продолжительность курса, кратность назначения подбираются лечащим врачом индивидуально и могут варьировать.

Н.К. Мазина и соавт. выполнили систематический обзор и метаанализ исследований клинической эффективности Циклоферона и сделали заключение о том, что его применение в качестве профилактического и лечебного средства при ОРВИ и гриппе у детей и взрослых более чем в 5 раз повышает шансы избежать заболевания или перенести его в более легкой форме [11].

Результаты лечения респираторных инфекций

Большинство публикаций описывают эффективность применения Циклоферона у детей и взрослых с вирусной респираторной инфекцией. Так, В.А. Терешин и соавт. назначили Циклоферон^® 108 детям в возрасте от 4 до 18 лет в период повышенной заболеваемости гриппом и ОРВИ (4-5 курсов по 10-дневной схеме). У детей, получавших Циклоферон^® с профилактической целью, отмечено снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ в 5,44 раза, коэффициент защищенности составил 81,6%. При использовании Циклоферона в качестве лечебного средства в комплексной терапии авторы наблюдали более легкое течение заболевания, сокращение сроков клинической манифестации гриппа и респираторной вирусной инфекции, снижение частоты осложнений [12].

Х.М. Вахитова и соавт. поставили цель оценить динамику клинических симптомов ОРВИ у детей на фоне приема меглюмина акридонацетата, для чего амбулаторно обследовали 87 детей. В 1-ю группу вошли 48 детей, которые принимали Циклоферон^®, во 2-ю – 39 детей, в лечении которых использованы только симптоматические средства. Результаты этого исследования свидетельствуют о целесообразности включения Циклоферона в комплексное лечение ОРВИ у детей; отмечен высокий профиль его безопасности [13].

Как известно, инфекции у часто болеющих детей (или детей с рекуррентными заболеваниями) достаточно разнородны по этиологии и вызывают определенные сложности при подборе терапии. Л.А. Харитонова и соавт. сравнили 3 схемы лечения соответственно в 3 группах больных детей. Включение Циклоферона в схемы лечения респираторных инфекций у часто болеющих детей в сочетании с антибиотиками оказало иммуномодулирующее действие, выражавшееся в сбалансированной положительной динамике иммунных показателей [14]. В аналогичной работе этих же авторов оценена эффективность монотерапии Циклофероном у часто болеющих детей в сравнении с комбинированной терапией Деринатом и Циклофероном. Циклоферон^® был более эффективен, чем Деринат, который изменял процессы на уровне носо- и ротоглотки, но практически не влиял на разрешение пневмонии [15].

С.А. Кособуцкая, С.Н. Золотарева изучили клинико-иммунологические и микробиологические параметры у 38 часто болеющих детей с острыми респираторными заболеваниями и нарушениями функций кишечника (дисбиозом). Работа проводилась на базе детских садов г. Воронежа. Часто болеющие дети в возрасте 4-6 лет с 12-15 эпизодами ОРВИ в год в организованных коллективах одновременно получали Циклоферон^® в таблетках и пробиотический препарат Биовестин-лакто. Далее профилактическая эффективность комплекса препаратов оценивалась при диспансерном наблюдении через 3 мес после окончания курса лечения. Установлено, что комплекс Циклоферона и Биовестина-лакто стимулирует гуморальный и клеточный иммунный ответ, нормализуя состав субпопуляций CD8, иммунорегуляторный индекс, повышая содержание иммуноглобулина А, эффективно влияя на нарушенный микробиоценоз кишечника, что уменьшало частоту острых респираторных заболеваний и их осложнений соответственно в 2 и 1,5 раза по сравнению с контрольной группой [16].

Результаты лечения и профилактики пневмоний

Циклоферон^® в комплексной терапии пневмоний, вызванных вирусом гриппа, также дал явный положительный эффект. При этом не только улучшались клинические показатели, но и восстанавливался иммунный гомеостаз, усиливалась микроциркуляция, сокращались сроки госпитализации [8].

Крайне актуальные для современной медицинской повестки исследования были проведены в 20032005 гг. в Санкт-Петербурге: они были направлены на лечение тяжелого острого респираторного синдрома (severe acute respiratory syndrome, SARS), вызванного коронавирусом SARS-CoV. Использование Циклоферона в таблетках или внутривенное/внутримышечное его введение одновременно с 1,5%-ным инфузионным раствором Реамберина (300-400 мл) и ингибиторами протеазы, антибиотиками принесло положительные результаты. Известен опыт применения Циклоферона при гриппе, вызванном вирусами H5N1 и H7N9, которые за последние годы значительно изменили свои биологические свойства, приобрели способность непосредственно инфицировать людей, минуя промежуточного хозяина, и вызывать очень тяжелые клинические формы инфекций, большая часть которых заканчивается летальным исходом. Специальных вакцин против этих типов вируса гриппа не создано [8].

Ретроспективный анализ данных многолетнего (2007-2013) наблюдения за военнослужащими, проходившими военную службу по призыву, позволил оценить эффективность лечения внебольничной пневмонии. Военнослужащие, проходящие военную службу по призыву, являются контингентом, который в значительной степени подвержен заболеванию внебольничной пневмонией: среди них заболеваемость приближается к 60%, что определяет высокую эпидемиологическую значимость этой проблемы. Обследованы 622 военнослужащих с внебольничной пневмонией, которые были разделены на 3 группы: привитые вакциной «Пневмо-23», привитые «Пневмо-23» и получавшие Циклоферон^®, контрольная группа. Включение Циклоферона в схемы лечения вакцинированных военнослужащих способствовало снижению тяжести пневмонии: у них отсутствовали тяжелые формы и превалировали более легкие (92,3%), тогда как в группе пациентов, не получавших Циклоферон^®, 1/3 военнослужащих перенесла заболевание в тяжелой форме [17].

Результаты лечения кашля

Одной из важных проблем педиатрии считается лечение длительно кашляющих детей. Причины затяжного кашля могут быть как инфекционного характера, так и неинфекционного. Конечно, детям с данной проблемой необходимо углубленное обследование, которое требует микробиологических, серологических исследований, исключения гастроэзофагеального рефлюкса, хронических заболеваний лор-органов. В работе Е.В. Мелехиной и соавт. продемонстрировано, что длительный кашель в 62,8% случаев вызван сочетанием инфекционной и неинфекционной патологии. Из инфекционных агентов часто выявляется микоплазма (43,9%), герпесвирусы (42,2%), пневмоцисты (21,4%). Ввиду большой роли данных инфекций в развитии затяжного кашля у детей рекомендован Циклоферон^® [18].

Применение циклоферона при бронхиальной астме

Еще одна группа больных – это дети с аллергическими заболеваниями, которые проходили лечение Циклофероном в условиях детского санатория (в Витебской области). К.А. Афанасенко и соавт. разработали методику лечения детей с бронхиальной астмой, которая включала комбинированное применение ингаляционных глюкокортикостероидов, Циклоферона и аутосеротерапии. В результате такого лечения наблюдалось статистически значимое повышение содержания иммуноглобулина A. Включение Циклоферона в схему лечения и реабилитации детей с инфекционной бронхиальной астмой способствовало снижению тяжести эпизодов, частоты их рецидивов и достижению более длительной ремиссии [19].

Применение циклоферона при герпесвирусных инфекциях

Циклоферон^® активно применяется у взрослых и детей при герпесвирусных инфекциях. Как известно, эти инфекции являются одними из самых распространенных у взрослых и детей. Получены положительные результаты лечения тяжелой формы инфекционного мононуклеоза у взрослых на фоне хронического течения неалкогольного стеатогепатита. Установлено, что Циклоферон^® способствует устранению «метаболической» интоксикации при инфекционном мононуклеозе [20]. В работе А.В. Мельниченко и соавт. была исследована чувствительность инфекционных агентов к интерферону и ИИ. В исследованиях in vitro 87,8% больных с активной и латентными формами герпесвирусных инфекций были чувствительны к воздействию препаратов интерферона. Наиболее выраженная реакция получена у больных с герпесвирусной инфекцией на лечение препаратами интерферона-а (Реафероном и Рофероном А), ИИ (Циклофероном и Амиксином), иммуномодуляторами (Галавитом, Иммунофаном, Полиоксидонием, Иммуномаксом) [21].

Применение циклоферона при боррелиозе

Циклоферон^® успешно применялся в комплексной терапии клещевого боррелиоза: снижалась температура тела, быстро регрессировала эритема. Длительно сохранялась положительная динамика и после лечения [22]. Назначение стандартной эрадикационной терапии и Циклоферона больным хроническим эрозивным гастритом, ассоциированным с Helicobacterpylori и герпесвирусной инфекцией, снижало частоту обострений, обусловленных данным возбудителем [23].

Заключение

Результаты анализа научных данных подтверждают актуальность включения Циклоферона в схемы лечения и профилактики различных инфекционных заболеваний: ОРВИ, герпесвирусных инфекций, тяжелых форм пневмоний. Следует подчеркнуть, что ранее проведенные исследования применения Циклоферона в лечении пневмоний, вызванных вирусами SARS-CoV и MERS-CoV, а также вирусами гриппа H5N1 и H7N9, свидетельствуют о его эффективности. Этот опыт следует иметь в виду в период распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19 и возможной циркуляции новых вирусов гриппа. Циклоферон^® применяется при моно- и микст-инфекциях, причем схемы лечения могут быть разными по продолжительности – короткими и более длинными. Возможно повторение курсов лечения в течение года. Кроме этого, препарат хорошо комбинируется с антибиотиками, антигерпетиками и другими препаратами.

Литература

1. Методические рекомендации. Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Министерство здравоохранения РФ. Версия 2 (03.07.2020). 73 с. garant.ru/products/ipo/prime/doc/74232682
2. Acharya D., Liu G.Q., Gack M.U. Dysregulation of type I interferon responses in COVID-19. Nature Reviews Immunology. 2020. Vol. 20. P. 397-398.
3. Zhu N., Zhang D., Wang W. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine. 2020. Vol. 382. No. P. 727-733.
4. Hung I.F., Lung K.C., Tso E.Y. et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. Vol. 395. No. 10238. P. 1695-1704. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4.
5. Yu C., Kang L., Chen J., Zang N. Evaluation of safety, efficacy, tolerability, and treatment-related outcomes of type I interferons for human coronaviruses (HCoVs) infection in clinical practice: An updated critical systematic review and meta-analysis. International Immunopharmacology. 2020. Vol. 86. P. 106740. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106740.
6. Иммунотерапия. Руководство для врачей / Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атуаллаханова, А.Е. Шульженко. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. C. 142-148.
7. Савенкова М.С., Караштина О.В., Шабат М.Б. и др. Интерфероновый статус и выбор индукторов интерферонов у часто болеющих детей. Детские инфекции. 2016. № 15(2). С. 45-51. DOI: 10.22627/2072-8107-2016-15-2-45-51.
8. Циклоферон^® в клинической пульмонологии. Пособие для врачей / Под ред. М.Г. Романцова, В.В. Ботвиньевой. СПб., 2005. 99 с.
9. Григорян С.С, Петров А.Ю., Исаева Е.И. и др. Индукция интерферонов 1, 2, 3-го типов солями акридонуксусной кислоты. Антибиотики и химиотерапия. 2014. № 59. С. 9-10.
10. Григорян С.С., Романцов М.Г., Петров А.Ю. и др. Интерферониндуктивная активность и продукция интерферонов под влиянием солей акридонуксусной кислоты. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014. Т. 77. № 11. С. 16-19.
11. Мазина Н.К., Шешунов И.В., Мазин П.В. и др. Клиническая эффективность иммуномодулятора Циклоферона (таблетки) при вирусных инфекциях органов дыхания: результаты систематического обзора и метаанализа. Терапевтический архив. 2017. № 11. С. 83-91.
12. Терешин В.А., Соцкая Я.А., Круглова О.В. Эффективность Циклоферона при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ у детей и подростков. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. № 2. С. 103-109.
13. Вахитов Х.М., Пикуза О.И., Вахитова Л.Ф. и др. Индукторы интероферона в профилактике и лечении респираторных инфекций у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019. Т. 64. № 3. С. 103-108. DOI: 10.21508/1027-4065-2019-64-38-103-108.
14. Харитонова Л.А., Исрафилова О.Е. Принципы этиотропной и патогенетической терапии острых респираторных вирусных инфекций у часто болеющих детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015. № 5. С. 143-148.
15. Харитонова Л.А., Исрафилова О.Е. Опыт применения Циклоферона в комплексной терапии рекуррентных инфекций респираторного тракта у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018. Т. 63. № 3. С. 98-104. DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-3-98-104.
16. Кособуцкая С.А., Золотарева С.Н. Иммунопрофилактика острых респираторных инфекций у детей. Вестник новых медицинских технологий. 2016. № 3. С. 189-193. DOI: 10.12737/21408.
17. Бороков Е.Ю., Кучкасков П.В., Парфенов С.А. и др. Эпидемиологическая характеристика внебольничной пневмонии и ее профилактика у военнослужащих, проходящих военную службу по призыву. Клиническая медицина. 2018. Т. 96. № 5. С. 293-296. DOI: 10.18821/0023-2149-2018-96-5.
18. Мелехина Е.В., Чугунова О.Л., Горелов А.В. и др. Тактика ведения детей с затяжным кашлем. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016. № 1. С. 110-120.
19. Афанасенко К.А., Журавлева Л.Н., Лысенко И.М. и др. Лечение детей с аллергическими заболеваниями в условиях детского санатория. Охрана материнства и детства. 2015. Т. 26. № 2. С. 9-22.
20. Хабарова А.В., Соцкая А.Я. Влияние современной комплексной терапии на состояние цитокинового профиля крови у больных с неалкогольным стеатогепатитом вследствие перенесенного инфекционного мононуклеоза. Ульяновский медико-биологический журнал. 2018. № 2. С. 32-40. DOI: 10.23648/UMBJ.2018.30.13988
21. Мельниченко А.В., Алимбарова Л.М., Трегубова М.И. и др. Клинико-вирусологическая и иммунологическая характеристика больных с разными формами герпесвирусных инфекций. Лечение и профилактика. 2017. Т. 7. № 4(24). С. 7-13.
22. Черникова А.А., Гордеец А.В., Бенинова С.Н. Иммунотерапия иксодового клещевого боррелиоза у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017. Т. 62. № 3. С. 120-123.
23. Афанасенкова Т.Е., Дубская Е.Е. Влияние Циклоферона на результаты лечения пациентов с хроническим эрозивным гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori и герпес-вирусной инфекцией. Кубанский научный медицинский вестник. 2017. № 2(163). С. 14-17.

Комментарии