Использование интерферонов и их индукторов в терапии урогенитальных инфекций1

Опубликовано в:
Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы
Санкт-Петербург, 2007

4.1. Принципы и возможности применения препаратов интерферона и его индукторов в гинекологической практике

Универсальным фактором как неспецифической резистентности, так и иммунорегуляции является система интерферонов (ИФН), функциональная недостаточность и нарушение синтеза которых обусловливает патогенетическую основу большого числа процессов — воспаление, иммунопатологические реакции, репарация. Активная выработка интерферона — залог устойчивости организма к возникновению инфекционных заболеваний или быстрой локализации очага инфекции в случае его возникновения (Ершов Ф. И., 1998).

Интерфероны относятся к видоспецифическим цитокинам, представляя собой группу биологически активных белков и (или) гликопротеидов, синтезируемых клетками в процессе иммунной реакции в ответ на воздействие стимулирующих агентов. Интерфероны — важнейшие факторы естественного иммунитета, первая линия противоинфекционной защиты. Особое место ИФН занимают потому, что индукция их синтеза, прежде всего натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками, предшествует формированию специфических иммунных реакций, как это четко было показано при ряде вирусных инфекций (Hall M. et al, 1992; Gollob J. et al., 1998). Подобно другим цитокинам, специфические защитные эффекты интерфероны также реализуют через каскады проведения сигналов.

На первом этапе инфицирования локально (в воротах инфекции) ИФН-а и ИФН-b осуществляют следующие действия:

• внутриклеточную ингибицию репродукции вирусов;
• элиминацию инфицированного материала с помощью NK-клеток и цитотоксических лимфоцитов;
• защиту от возможного заражения других неинфицированных клеток.

Однако описанные эффекты не всегда приводят к прекращению инфекционного процесса. В таком случае развивается острое или хроническое заболевание и за счет активации CD4+ и CD8+ клеток происходит развитие специфического, Т- и В-клеточно опосредованного иммунного ответа, представленного следующими событиями:

• продукцией ИФН-а и ИФН-b;
• активацией NK-клеток и цитотоксических лимфоцитов;
• продукцией ИФН-y;
• активацией различных провоспалительных цитокинов;
• перераспределением лимфоцитов;
• регуляцией генов, отвечающих за продукцию интерлейкина 12, прямо связанной с синтезом ИФН-y.

Далее развивается адаптивный иммунный ответ, протекающий по схеме опосредованных CD4+ — хелперами клеточных реакций, либо по типу ТЫ с продукцией провоспалительных цитокинов, либо по типу Th2 с продукцией интерлейкинов 4 и 6.

Основной спектр биологических эффектов ИФН следующий:

• подавление роста внутриклеточных инфекционных агентов вирусной и бактериальной природы;
• антипролиферативная активность;
• антитуморогенный эффект;
• антимутагенный эффект;
• антитоксическое действие;
• радиопротективный эффект;
• подавление или усиление продукции антител;
• стимуляция макрофагальной системы, усиление фагоцитарной активности;
• активация NK-клеток;
• индукция синтеза простагландина Е;
• усиление экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости;
• стимуляция выработки факторов и молекул адгезии;
• индукция процессов дифференцировки и пролиферации эффекторных лимфоцитов и макрофагов.

Иммуномедиаторные свойства ИФН:

• модуляция активности NK-клеток;
• усиление экспрессии Fc-рецепторов к IgG на мембранах макрофагов под действием ИФН-а;
• снижение активности Т-лимфоцитов-супрессоров под действием ИФН-b;
• повышение активности Т-лимфоцитов под действием ИФН-y.

Таблица 5. Применение препаратов интерферонов в гинекологической практике

Представленные эффекты интерферонов позволяют рассматривать их в качестве важных компонентов иммунокорригирующей терапии при различной патологии (Фрейдлин И. С, 1995; Ершов Ф. И. и соавт., 2005).

Однако применение препаратов интерферона сопровождается не только рядом побочных эффектов, но также развитием толерантности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из-за образования аутоантител против экзогенного рекомбинантного ИФН, что особенно заметно при длительно протекающих заболеваниях, требующих многократного введения ИФН в высоких концентрациях. Другим немаловажным фактором, ограничивающим использование препаратов ИФН в широкой практике, является высокая их стоимость (Ершов Ф. И., 1998, 2005).

В связи с этим в современной клинической практике все большее предпочтение отдается препаратам, способным индуцировать синтез эндогенного интерферона. В отличие от препаратов рекомбинантного ИФН, индукторы его синтеза обладают следующими преимуществами (Исаков В. А. и соавт., 2002, 2004; Ершов Ф. И., 2005):

1. при введении индукторов ИФН вырабатывается эндогенный ИФН, не обладающий антигенностью;
2. препараты лишены побочных негативных эффектов рекомбинантных ИФН;
3. синтез индуцированного ИФН в организме сбалансирован и подвергается контрольно-регуляторным механизмам уровня его активности, что предупреждает появление побочных эффектов при кумуляции ИФН (типичны при кумуляции рекомбинантного ИФН);
4. однократное введение индуктора ИФН обеспечивает относительно долгую циркуляцию эндогенного ИФН;
5. препараты хорошо сочетаются с различными медикаментозными средствами, традиционно применяемыми в клинической практике, обеспечивая при комбинированном использовании синергидный эффект.

Таблица 6. Классификация индукторов интерферона для клинического применения (Ершов Ф. И., 1996)

Примечание: курсив — препараты, наиболее часто используемые в гинекологической практике.

Индукторы интерферона — группа высоко- и низкомолекулярных соединений природного и синтетического происхождения, объединенных способностью вызывать активное образование ИФН. В результате целенаправленных многолетних исследований, продолжающихся и в настоящее время, постоянно расширяется спектр заболеваний, при которых патогенетически обоснованным является применение препаратов-индукторов ИФН. Есть все основания полагать, что область клинического применения индукторов ИФН может значительно расшириться, и эти лекарственные препараты будут использоваться не только при терапии, но и для предупреждения вторичных осложнений, возникающих в результате приема цитостатиков и иммунодепрессантов (Ершов Ф. И., 1996, 1998). В табл. 7 представлено применение основных интерфероноиндуктивных препаратов в гинекологической практике.

Таблица 7. Применение индукторов интерферонов в гинекологической практике

Практической медициной накоплен богатый опыт применения интерфероноиндуктивных препаратов при лечении, прежде всего, многих бактериальных и вирусных инфекций, в том числе и гинекологического профиля (Волчек И. В., 1998; Исаков В. А. и соавт., 1998; Малиновская В. В. и соавт., 2000; Романцов М. Г. и соавт., 1998). Для многих индукторов ИФН доказана возможность их комбинированного применения с антибактериальными, химиотерапевтическими препаратами и иммуностимуляторами, что позволяет в ряде случаев снизить дозы назначаемых препаратов, уменьшить их токсическое действие, достигнув при этом синергизма действия.

К числу таких препаратов, обладающих надежной степенью клинической эффективности (высокая степень эффективности при лечении широкого спектра вирусных заболеваний, успешное предупреждение рецидивов инфекции), высокой степенью безопасности (хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов) и благоприятной фармакокинетикой (быстрое проникновение в биологические жидкости и ткани, эффективное действие в очаге инфекции, пролонгированное действие) относится циклоферон.

4.2. Циклоферон — современный эффективный интерфероноиндуктивный препарат

В настоящее время определено около 10 клинически наиболее перспективных интерфероноиндуктивных препаратов, имеющих высокий химиотерапевтический индекс, пригодных для профилактики и лечения вирусных и бактериальных инфекций (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1997).

Среди них — производные акридонуксусной кислоты. Эта группа соединений отличается целым рядом положительных фармакологических свойств, сочетающих высокую биологическую активность с низкой токсичностью и отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм человека. Кроме того, существенным достоинством акридонуксусной кислоты является отсутствие метаболического расщепления в печени и кумулирования в организме. Акридонуксусная кислота впервые получена в 1923 году, а ее биологическая (противовирусная) активность была впервые показана намного позднее — в 1972 году.

Наиболее известными препаратами, применяемыми в лечебной практике в настоящее время, являются соли акридонуксусной кислоты: натриевая — «Камедон» и «Неовир», а также с N-метилглюкамином — «Циклоферон».

Циклоферон (производитель НТФФ «Пописан», С.-Петербург) — синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона, относящийся к гетероароматическим соединениям, к классу акриданонов. Представляет собой растворимый синтетический аналог природного алкалоида из культуры Citrus grandis. Циклоферон — современное отечественное лекарственное средство, прошедшее длительные и разнообразные клинические исследования, обладающее пролонгированным иммунокорригирующим эффектом, основанным на индукции ИФН-а.

Циклоферон — современное отечественное лекарственное средство, обладающее надежной клинической эффективностью, высокой степенью безопасности, благоприятной фармакокинетикой.

В ходе многочисленных экспериментальных и клинико-лабораторных исследований доказано отсутствие мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического и канцерогенного действия; препарат не обладает способностью к индукции аутоиммунных процессов.

Препарат быстро проникает в кровь и широко распространяется в тканях и биологических жидкостях; обладает низким уровнем связывания с белками сыворотки, преобладающий способ элиминации из организма — через почки (99% препарата в неизменном виде в течение 24 часов) (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1997).

Механизм действия циклоферона продолжает интенсивно изучаться, однако в настоящее время хорошо описаны прямой и опосредованный иммунотропные эффекты препарата (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1997, 2002).

Влияние на клетки неспецифического иммунитета:

• повышение образования активных форм кислорода фагоцитами, что способствует завершенному фагоцитозу с элиминацией патологического агента;
• повышение уровня натуральных киллерных клеток.

Влияние на клетки специфического иммунитета:

• повышение уровня CD4+ и снижение уровня CD8+ Т-лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+);
• повышение продукции высокоаффинных антител, переключение синтеза классов иммуноглобулинов В-лимфоцитами.

Указанные вторичные иммутропные эффекты циклоферона могут частично быть объяснены за счет индукции синтеза различных цитокинов. Известно, что характер иммунного ответа зависит от доминирующего участия клонов CD4+ Thl-го и Th2-ro типов, которые различаются по характеру продуцируемых цитокинов и по стимулированию развития иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу. Активация Thl, продуцирующих ИФН-y, ИЛ-2, а также TNF-a, ведет к стимуляции функции Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в противовирусной защите. В активации Thl-цитокинов принимает участие ИФН-а, синтезируемый в ранней фазе вирусной инфекции, а под действием циклоферона отмечена способность индуцировать не только повышенную экспрессию ИЛ-12, но и переключать Th0-лимфоциты с синтеза Тh2-цитокинов на Thl. Th2-ro типа, секретируя ИЛ-4, -6, -10, стимулируют гуморальное звено иммунитета, а дифференцировку Th0-лимфоцитов в Тh1-лимфоциты регулирует ИЛ-12. Одним из важнейших направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-y. Продукция ИФН-y Thl-лимфоцитами осуществляется благодаря стимуляции т. н. ИФН-у-индуцирующими цитокинами, такими как ИЛ-12, -2, а также TNF-a. Кроме того, ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-у, выступает в роли синергиста ИЛ-12, и оба этих цитокина лидируют в быстрой активации моноцитарно-макрофагальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-у, который также стимулируется при действии циклоферона (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1997, 2002). Локальное соотношение концентрации ИЛ-1α⁄β в конечном счете определяет преобладание провоспалительных или противовоспалительных стимулов при развитии воспалительного процесса.

Кроме того, показано прямое противовирусное действие циклоферона, которое проявляется на этапе сборки вируса, приводя к формированию дефект-интерферирующих частиц (ДИ-частиц), которые являются своеобразной аутовакциной в организме. ДИ-частицы препятствуют нормальной репликации вирусов, что ведет к подавлению их цитоцидного действия. При этом ДИ-частицы сохраняют цитокин- и ИФН-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет.

Изученные биологические эффекты и механизмы действия препарата представлены в табл. 8.

Таблица 8. Механизм действия циклоферона (Исаков В. А., Коваленко А. Л., Романцов М. Г., 2002)

Препарат применяется внутривенно, внутримышечно (инъекционная форма — 12,5% раствор в ампулах по 2,0 мл), а также интрауретрально и интравагинально (инстилляции линимента циклоферона 5% во флаконах по 5,0 мл). Циклоферон хорошо сочетается с традиционными лекарственными средствами, применяемыми в клинической практике.

Современные представления о системе интерферона далеко выходят за рамки только его противовирусной активности. Интерфероны, наделенные различными биологическими эффектами, являются регуляторами клеточного гомеостаза в организме. Активная выработка интерферонов — залог устойчивости организма к возникновению заболевания и быстрой локализации очага инфекции в случае его возникновения, в то время как сниженный иммунный статус и развивающееся на фоне различных заболеваний иммунодефицитное состояние препятствует выработке интерферона в организме.

Препарат обладает высокой интерфероноиндуцирующей активностью, дает начало цепочке:

индукция => продукция => действие => лечебный эффект.

Высокая клиническая эффективность препарата доказана его успешным применением в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний и дисбиотических процессов гинекологического профиля в течение более чем 10 лет. Препарат в форме раствора для парентерального применения уже занял свое место в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы, таких как урогенитальный хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, генитальная герпетическая инфекция (Нестеров И. М. и соавт., 2001; Романцов М. Г. и соавт., 2004).

Основная схема применения инъекционной формы препарата в ходе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы

Значительный практический интерес представляет возможность использования иммуномодулирующих лекарственных средств в форме для местного (в частности — интравагинального) применения. Такой формой является линимент циклоферона — жидкая мазь, содержащая 5% N-(1-дезокси-d-глюцитол-1-ил)-N-метиламмоний-10-метил-карбоксилат акридона, 1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгликоль в качестве основы до 100%.

Препарат в виде линимента, как лекарственная форма, отличается следующими преимуществами:

• интравагинальное применение — непосредственное воздействие на локализованный патологический очаг;
• линимент, как форма лекарственного средства, обеспечивает высокую биодоступность активных веществ, обладает адгезивным и смазывающим (смягчающим) эффектом, способностью абсорбировать и удерживать жидкость;
• отсутствие аллергических реакций и инфузионных, а также других побочных явлений системного характера, ограничивающих применение инъекционной формы препарата.

В ходе многочисленных исследований была показана высокая клинико-иммунологическая эффективность использования препарата в качестве как монопрепарата, так и в составе комплексной иммунокорригирующей терапии таких воспалительных заболеваний нижнего отдела женской половой сферы, как неспецифический бактериальный вагинит, кандидозный вагинит, урогенитальный хламидиоз, микоплазмоз и уреаплазмоз, герпетическая инфекция, а также при терапии бактериального вагиноза (Романцов М. Г., 2000; Нестеров И. М. и соавт., 2001). При использовании местной (интравагинальной) формы препарата происходит быстрое снижение микробной обсемененности влагалищного биотопа и его последующая нормализация, т. е. происходит восстановление колонизационной резистентности без дополнительного применения эубиотиков, что позволяет оптимизировать традиционную антибактериальную терапию.

Нормализация вагинального микробиоценоза с точки зрения устранения инфекционного агента (антибактериальный, противовирусный, антифунгицидный эффекты) основана в первую очередь на отчетливом иммунокорригирующем эффекте. Этот эффект заключается в воздействии на местный иммунитет слизистых нижнего отдела женской половой сферы и состоит в повышении проницаемости вагинального гистогематического барьера (ГГБ) и компенсации исходно сниженного местного синтеза IgG, в начале терапии — за счет повышенной диффузии иммуноглобулинов из кровотока, а в последующем и за счет нормализации и увеличения степени местного синтеза иммуноглобулинов (Нестеров И. М. и соавт., 2001).

Основная схема применения линимента циклоферона в ходе монотерапии и комплексного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний нижнего отдела женской половой сферы

Иммунокорригирующую терапию с применением 5% линимента циклоферона целесообразно проводить при динамическом контроле (мониторинге) показателей местного иммунитета, что позволяет объективно прогнозировать эффективность дальнейшей терапии уже после первых двух процедур. В связи с этим наиболее важными сроками обследования являются 1-е и 3-й сутки проведения курса лечения.

Выработаны и клинически апробированы показатели периферической крови и ВС, которые целесообразно использовать в качестве дополнительных лабораторных иммунологических показаний при проведении терапии с учетом клинических показаний.

Дополнительными лабораторными иммунологическими показаниями к назначению препарата являются следующие показатели.

• Показатели периферической крови:
  • увеличение абсолютного общего количества Т-лимфоцитов (CD3+, абс.) — более 1,9х10⁹/л;
  • снижение относительного числа NK-лимфоцитов (CD56+, %) — менее 15%;
  • уменьшение секреторной активности гранулоцитов (ИТМ-Гр.,%) — менее 30%;
  • увеличение миграционной активности гранулоцитов (СМ-Гр., усл. ед.) — более 2,5;
  • снижение титра комплемента (СН-50, ед. активности) — менее 21,9.
• Показатели вагинального секрета:
  • снижение концентрации (мг/л): IgA (более 67,0), IgG (более 141,0), IgGl (более 155,0);
  • увеличение концентрации (мг/л): IgM (более 4,0), IgG2 (более 53,0), IgG4 (более 4,0);
  • увеличение концентрации альбумина (г/л) — более 1,5;
  • снижение степени местного синтеза IgA, IgG, IgGl;
  • наличие местного синтеза IgE;
  • увеличение проницаемости вагинального ГГБ (Q (Alb)) — более 38,0;
  • увеличение Q для IgG2 (более 8,0), IgG3 (более 13,0) и IgG4 (более 8,5).

Среди представленных лабораторных иммунологических показаний наиболее надежными показаниями к назначению линимента циклоферона являются следующие показатели ВС:

1. Повышение Q (Alb), отражающее повышение проницаемости вагинального ГГБ.
2. Повышение Q (IgE), отражающее наличие местного синтеза IgE.

Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы

Комментарии