Урогенитальный трихомониаз: Клиническая эффективность препаратов циклоферона в терапии трихомониаза и смешанных инфекций

Опубликовано в:
УРОГЕНИТАЛЬНЫЙ ТРИХОМОНИАЗ
Пособие для врачей
Санкт-Петербург — Великий Новгород, 2007

Циклоферон — высокоэффективный индуктор интерферонов

Среди многочисленных цитокинов, обладающих регуляторными функциями, особое место отводится интерферонам (ИФН), которые защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, простейшими, подавляют рост злокачественных клеток. Особое место ИФН занимают потому, что индукция их синтеза, прежде всего натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками предшествует формированию специфических иммунных реакций, как это четко было показано при целом ряде вирусных инфекций (Hall М. et al., 1992; Gollob Jared A. et al., 1998). Подобно другим цитокинам специфические защитные эффекты ИФН также реализуются через каскады проведения сигналов.

Согласно классификации различают ИФН I типа (ИФН-а, лейкоцитарный, и ИФН-b, фибробластный) и II типа (ИФН-у, иммунный). Считается, что для ИФН-а и ИФН-b в большей степени характерны противовирусные свойства, тогда как для ИФН-у — иммунорегуляторные и антипролиферативные (Baron S. et al., 1991; Gazzinelli R., 1996). Обозначенные выше эффекты ИФН позволяют рассматривать их в качестве важных компонентов иммунокорригирующей терапии при различных патологиях (Фрейдлин И. С, 1995). Применение ИФН в терапии, как и любого другого препарата, сопровождается не только побочными эффектами, но также развитием резистентности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из-за образования антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантного ИФН (табл. 3), особенно при длительно текущих заболеваниях, требующих многократного введения ИФН в высоких концентрациях. Другим немаловажным фактором при использовании рекомбинантных ИФН является высокая стоимость препаратов, что сдерживает их широкое применение (Ершов Ф. И., 1996, 1998).

Таблица 3. Побочные эффекты интерферонотерапии* (по Okanoue Т., 1996; Fattovich G., 1996) [цит. по: Дейл М., 1998]

В этой связи представляется весьма перспективным применение альтернативного подхода к лечению целого ряда заболеваний, при которых ИФН оказывают протективный эффект, а именно индукторов синтеза интерферона (ИСИ). По современным представлениям, ИСИ являются группой веществ природного или синтетического происхождения, способных индуцировать в организме человека продукцию эндогенного интерферона. В отличие от препаратов рекомбинантного ИФН индукторы его синтеза обладают рядом преимуществ: 1) при введении ИСИ образуется эндогенный ИФН, не обладающий антигенностью; 2) активность индуцированного ИФН контролируется на разных стадиях проведения сигналов, что предупреждает проявление побочных эффектов, типичных при кумуляции рекомбинантного ИФН; 3) они лишены побочных эффектов рекомбинантных ИФН; 4) однократное введение ИСИ обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного ИФН (табл. 4).

Таблица 4. Преимущества эндогенного ИФН перед препаратами экзогенного ИФН

Недостатки некоторых индукторов интерферонов:

• в отдельных случаях применение индукторов не сопровождается синтезом эндогенного ИФН вследствие гипореактивности;
• относительно высокая токсичность амиксина, образование устойчивых комплексов с ДНК;
• невозможность преодоления гематоэнцефалического барьера ларифаном и ридостином, невозможность синтеза эндогенного ИФН при пероральном применении.

Среди ИСИ нового поколения особого внимания заслуживает отечественный препарат циклоферон (ЦФ), прошедший длительные и разнообразные клинические испытания и лишенный указанных недостатков (табл. 5). Циклоферон принадлежит к числу низкомолекулярных ИСИ, к классу акридонов, представляет собой порошок светло-желтого цвета, хорошо растворимый в воде, слегка опалесцирующий. Фармакокинетика: препарат индуцирует синтез ИФН-а. Согласно проведенным исследованиям после введения ЦФ высокий уровень синтеза ИФН-а в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 часов, тогда как в сыворотке крови нормального человека содержание высоких уровней ИФН сохраняется лишь 48 часов.

Таблица 5. Итоги изучения клинической эффективности циклоферона 12,5% раствора (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., Коваленко А. Л., 1999)

Формы выпуска циклоферона:

• 250 мг 12,5% раствора в ампулах по 2 мл. Состав: 1 мл раствора содержит 0,125 г акридонуксусной кислоты, 0,0963 г N-метилглюкамина, воду для инъекций;
• таблетки по 0,150 г (тЦФ, покрыты кишечнорастворимой оболочкой). Состав: кислоты акридонуксусной — 0,15 г, N-метилглюкамина — 0,146 г, вспомогательные вещества: метилцеллюлоза, кальций стеариновокислый;
• 5% линимент по 5 мл во флаконе. Линимент циклоферона (лЦФ) — жидкая мазь, содержащая 5% ]Ч[-(1-дезокси-с1-глюцитол-1-ил)-N-метиламмоний 10-метил-карбоксилат акридона с 1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгликоль в качестве основы до 100%. Срок хранения препаратов — 2 года.

Использование ЦФ не приводит к его кумуляции в организме; также он не обладает пирогенным, аллергенным, мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим, канцерогенным эффектами; не обладает способностью к индукции аутоиммунных процессов. У препарата не описано побочных действий, он хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами лечения (антибиотики, витамины, иммунотропные препараты и т. д.).

Преимущества применения ЦФ: быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях организма; преобладающий способ элиминации из организма — через почки (99% введенного препарата) в неизменном виде, в течение 24 часов (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1997). Таким образом, можно полагать, что циклоферон как представитель группы ИСИ органично дополняет применение препаратов рекомбинантных ИФН в клинике.

В декабре 2003 г. за разработку и внедрение в клиническую практику циклоферона фирма «Полисан» удостоена премии Правительства Российской Федерации.

Возможные механизмы действия циклоферона

Механизм действия ЦФ продолжает интенсивно изучаться, однако в настоящее время хорошо описаны прямой и опосредованный иммунотропные эффекты ЦФ. Влияние на клетки неспецифического иммунитета: ЦФ повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя завершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей; вызывает повышение уровня НК клеток в периферической крови.

Влияние на клетки специфического иммунитета: 1) повышение уровня CD4+ и снижение CD8+ Т-лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса уже при однократном применении ЦФ; 2) применение ЦФ приводит к снижению уровня В-лимфоцитов в периферической крови, но к повышению продукции высокоаффинных антител, что, возможно, отражает его влияние на переключение синтеза классов иммуноглобулинов в В клетках. Указанные вторичные эффекты ЦФ могут частично быть объяснены за счет индукции синтеза разными клетками иммунной и других систем организма интерлейкинов (ИЛ) 2, 1, ИФН-α, γ; а также подавления синтеза ИЛ-8, ФНО-а (показано с помощью ИФА, RT-PCR). Кроме того, на основании полученных данных можно полагать, что ЦФ способен индуцировать синтез ИЛ-10 и/или TGF-β. К другим иммунокорригирующим эффектам ЦФ можно отнести экспериментально обнаруженный радиозащитный эффект и стимуляцию репаративного остеогенеза (в области перелома трубчатой кости у животных).

Новые биологические эффекты циклоферона как регулятора цитокинов

Интерфероны (ИФН), относящиеся к цитокинам, обладают множеством биологических эффектов. Препараты экзогенного ИФН дают хорошие результаты при лечении различных заболеваний, однако широкое их применение ограничено, в частности, тем, что в ряде случаев наблюдается образование антиинтерфероновых антител.

Недостатков экзогенного ИФН лишен эндогенный ИФН, получаемый с помощью интерфероногенов. Индукторы эндогенного ИФН — новый класс наиболее перспективных препаратов, самым эффективным среди которых является циклоферон — производное акридонуксусной кислоты, отличающийся низкой токсичностью, отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм. У циклоферона не установлено цитотоксического действия, он проявляет противовирусную активность, выступая в качестве интерфероногена (а-ИФН раннего типа).

Одним из ключевых параметров при введении в организм интерферониндуцирующих препаратов, определяющих эффективность иммунного ответа, является профиль цитокинов — факторов, активирующих пролиферацию и дифференцировку клеток организма, контролирующих процессы регенерации, ангиогенеза и метаболизма (Фрейдлин И. С, 1998; Кетлинский С. А., 1998). Установлено (Fowell, 1991; Del Prete и со-авт., 1991) существование различных цитокиновых профилей, обеспечиваемых Th-клетками, при этом Тh1-тип иммунного ответа ассоциируется с продукцией ИФН-у, интерлейкина-2 (ИЛ-2) и ФНО; Тh2-тип характеризуется повышением продукции ИЛ-4, 5, 6, 10 и приводит к усилению гуморального и подавлению клеточного иммунитета.

Нами изучена экспрессия м-РНК для цитокинов — ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1, 2, 4, 6, 10, ФНО-а в клетках К-562 и MG-69. Показано, что циклоферон в дозе 500 мкг/мл индуцировал в линии клеток К-562 м-РНК для ИФН-у, можно предположить, что препарат является индуктором клеточного (Тh1-типа), иммунного ответа, но, кроме того, циклоферон индуцировал м-РНК для ИЛ-1, 6 и подавлял экспрессию м-РНК для ФНО-а. С учетом того, что индукция м-РНК для ИЛ-6 и ингибиция м-РНК для ФНО-а характерны для Тh2-иммунного ответа, а индуцирование м-РНК для ИЛ-2 и ИФН-у — для Тh1-иммунного ответа, можно предполагать, что циклоферон проявляет свойства индуктора м-РНК смешанного иммунного ответа, при этом ингибирующее действие циклоферона на экспрессию м-РНК для ИЛ-8 и ФНО-а открывает новые перспективы его использования в качестве противовоспалительного средства.

Изучение циклоферона на добровольцах

В проведении клинического исследования принимали участие здоровые добровольцы обоего пола, средний возраст 22,5 года. Препарат в виде 12,5% раствора, содержащего 250 мг циклоферона, вводили парентерально (внутримышечно). Изучены две разовые дозы: 250 мг и 500 мг с интервалом введения 24 и 48 часов, курсовые дозы составили 1250 мг и 2500 мг.

При изучении интерферонового ответа у здоровых добровольцев на введение препарата отмечено, что в дозах 250 и 500 мг циклоферон индуцирует ранний (до 8 часов от введения препарата) ИНФ-а, который сохраняется в течение суток от момента введения препарата. В дозе 500 мг циклоферон индуцирует продукцию лейкоцитами ИНФ-у in vivo с сохранением титров гамма-интерферона в течение суток. Рекомендуется дифференцированный подход в выборе дозы препарата (250 или 500 мг) в зависимости от заболевания, в комплексном лечении которого требуется применение циклоферона.

Таким образом, циклоферон в дозах 250 мг (курсовая доза 1250 мг) и 500 мг (курсовая доза 2500 мг) не оказывает токсического воздействия на основные жизненно важные системы организма (сердечнососудистую, дыхательную, выделительную, нервную), а также на показатели гомеостаза.

Отмечено стимулирующее влияние препарата на показатели Т-клеточного иммунитета и макрофагально-фагоцитарную систему, а также на индукцию в организме раннего ИНФ-а и ИНФ-у. Установлен дозо- и интервалозависимый эффект препарата, что необходимо учитывать при применении препарата и при проведении дальнейших клинических исследований (табл. 6).

Таблица 6. Сравнительная оценка интерферонового ответа у добровольцев, получавших циклоферон через 4, 8, 24 и 48 часов

Использование препаратов циклоферона в клинической практике

Учитывая противовирусное, интерферон-индуцирующее и иммуномодулирующее действие ЦФ, он активно используется для системного и местного применения в терапии вирусных и бактериальных заболеваний кожи и слизистых оболочек (Аполихина И. А., Логинова Н. С, 2003; Димтриев Г. А., БиткинаО. А., 2006; Логинова Н. С, Логинов В. В., 2004; Федотов В. П. и др., 2005). ЦФ эффективен в отношении цитомегаловируса, ВИЧ-1, ВПГ, вируса папилломы и других вирусов, многих возбудителей бактериальных и протозойных инфекций. Циклоферон используют как монотерапию либо в сочетании с антибиотиками, противовирусными, антипротозойными и иммунотропными препаратами.

Инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), — это группа инфекций, возбудители которых передаются преимущественно при половом контакте. Спектр подобных возбудителей очень широк; они включают в себя бактерии, вирусы, простейшие, грибы. Оценить истинную распространенность заболеваний, передающихся половым путем, очень трудно, учитывая возможность малосимптомного или бессимптомного течения, большое число нераспознанных случаев, а также отсутствие учета. У врачей заболевания, передающиеся половым путем, обычно ассоциируются с гонореей, сифилисом и ВИЧ-инфекцией, хотя другие заболевания этой группы по распространенности значительно превосходят (например, трихомониаз, хламидийная инфекция мочеполовых органов) или по крайней мере не уступают им (ВПЧ-инфекция, генитальный герпес) (табл. 7).

Таблица 7. Частота инфекций, передающихся половым путем, в мире (данные ВОЗ)

Начиная с конца 80-х — начала 90-х годов на территории Российской Федерации отмечается рост заболеваний, передаваемых половым путем. Проблема диагностики, лечения и профилактики ИППП является одной из актуальных проблем здравоохранения для многих регионов России (Тайц Б.М., 1994; Ильин Б. И., 1996; Смирнова Т. С, 2005). По официальной статистике, только в Санкт-Петербурге регистрируется в год от 80 до 100 тыс. случаев заболеваний, передаваемых половым путем (Тайц Б. М. с соавт., 1997).

Важное значение в общей иммунобиологической резистентности организма имеет местная иммунологическая реактивность макроорганизма. Биоценоз слизистых оболочек урогенитального тракта все чаще рассматривают с позиций концепции «биологической жидкости», формирующей локальный гистогематический барьер. Совокупность белкового, углеводного, липидного, ионного спектров, микроэлементов «биологической жидкости» обеспечивает первичную защиту от различных антигенных воздействий на уровне слизистых и подслизистых в виде продукции антител и составляет локальный клеточно-опосредованный иммунный ответ (КОИ) — местный иммунитет. Так, у женщин с острым кандидозным вульвовагинитом в цервиковагинальных смывах отмечалось повышенное содержание протеинов, slgE, slgG при нормальном уровне slgA или незначительное его снижение. При хронических и рецидивирующих формах кандидозного вульвовагинита, после интравагинального взаимодействия с антигеном С. albicans, выявлены влагалищные иммунные реакции в виде повышения концентрации цитокинов Thl-типа (ИЛ-2, ИЛ-12, ИНФ-у) и гистамина.

При иммунологическом обследовании больных урогенитальным трихомониазом отмечено угнетение Т-клеточного звена иммунитета, дисглобулинемия, дисбаланс иммунорегуляторного индекса, угнетение фагоцитарной активности лейкоцитов и комплементарной активности сыворотки крови, снижение титра лизоцима и других показателей. Эти изменения были наиболее выражены у больных при значительной продолжительности болезни и многоочаговости поражений, наличии осложнений и сопутствующих заболеваний, у лиц с вредными привычками.

Известно, что адгезия является важным свойством микроорганизмов, позволяющим им закрепляться на поверхности после взаимодействия с рецепторами клетки-хозяина. В процессе эволюции макроорганизм выработал систему защиты, ограничивающей адгезию, в частности, на слизистой урогенитального тракта (ток мочи, ее кислая реакция, наличие неспецифических факторов резистентности против микробной колонизации). При обследовании 30 больных урогенитальным трихомониазом было выделено 53 штамма микроорганизмов различных видов. Анализ свойств бактерий показал, что высокой адгезивной активностью обладали Е. coli, Staph, aureus и St.faecalis. Лизоцимогенную активность проявили 19 штаммов (35,8% от всех культур), особенно коринебактерии, стрептококки и стафилококки. Лизоцимогенную активность микроорганизмов следует рассматривать как адаптацию в ответ на неблагоприятное воздействие неспецифических факторов защиты со стороны макроорганизма, в связи с чем не происходит элиминация микроорганизмов из уретры. По-видимому, Е. coli, Staph, aureus и St.faecalis с сочетании в другими видами микроорганизмов, проявляющих лизоцимогенную активность, следует расценивать как фактор, участвующий в запуске инфекционных осложнений при урогенитальном трихомониазе (Якубович А. И. и др., 2004).

До настоящего времени варианты местной терапии заболеваний урогенитального тракта, применяемой специалистами-гинекологами, венерологами и урологами, основывались в основном на антибиотиках и других лекарственных формах, зачастую не дающих полной местной санации, при этом вызывающих нарушение биоценоза, возникновение кандидозных поражений, нарушение местного иммунитета слизистых уретры и влагалища. Внедрение в клиническую практику жидкого линимента циклоферона позволяет решить многие проблемы, возникающие при лечении ИППП (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1996, 1997; Долгушина И. И. и др., 2004; Федотов В. П. и др., 2005).

Больные с трихомониазом получали этиотропное лечение по общепринятой методике. Для улучшения функций желудочно-кишечного тракта назначали холензим по 1 таблетке 3 раза в день после еды в течение 10-15 дней. Дополнительно назначали галаскорбин (по 0,5 г 3 раза в день, 10-15 дней), рузам (по 0,2 мл подкожно 1 раз в 5 дней, на курс 7 инъекций).

В комплексное лечение больных с давностью трихомониаза до 1 года включали линимент 5% ЦФ (лЦФ) в виде влагалищных аппликаций (один раз в день в течение 5 дней и последующие 5 аппликаций один раз в 3 дня). Мужчинам лЦФ вводили внутриуретрально в объеме 4-5 мл через день, на курс 7-10 инстилляций.

Больным с трихомониазом и наличием вышеуказанных осложнений и давностью инфекции более 1 года рекомендовано 1-2 курса лЦФ. Первый курс как при остром процессе, второй — как при хроническом. Линимент ЦФ вводили через день, на курс 10 инстилляций. Одновременно назначали бемитил (по 0,5 г 3 раза в день, 15-20 дней), аевит (по 1 капсуле трижды в день, 20-30 дней).

При сочетании урогенитального трихомониаза с бактериальной инфекцией следует назначать комплексное лечение специфическими противопаразитарными средствами с интерферонами, индукторами ИФН (циклофероном). Внутримышечные инъекции 12,5% раствора ЦФ по 2 мл (250 мг) или 4 мл (500 мг) № 10-12 по основной схеме (1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29-й дни лечения). В данном случае использовали противовирусную, антибактериальную, иммуномодулирующую и выраженную интерферон-индуцирующую активность ЦФ. Известно, что высокие дозы ЦФ (500 мг) способствуют активному синтезу ИФН-у, который обладает иммунорегуляторными и антипролиферативными свойствами, а также способствует индукции Тh1-типа иммунного ответа.

Возможная схема лечения хронического трихомониаза

1-й этап

1. Вобэнзим по 5 драже 3 раза в день за 40 минут до еды. Принимать до окончания 2-го этапа лечения (см. ниже).
2. Внутримышечные инъекции 12,5% раствора ЦФ по 2 мл (250 мг) или 4 мл (500 мг) № 12 по основной схеме (1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29-й дни лечения).

   2-й этап

3. С 7-го дня лечения принимать тиберал по 1 таблетке (по 0,5 г) 2 раза в день, 10 дней подряд.
4. Макмирор по 1 драже (по 0,2 г) 4 раза в день в течение 10 дней одновременно с тибералом.
5. Поливитамины — прегнавит по 1 драже 1 раз в день во время еды, 30 дней. «Здравушка» (расторопша, гепатопротекторное действие) по 1 капсуле 1 раз в день утром до еды. Курс — до конца 2-го этапа. Либо гепасил экспресс (расторопша пятнистая с рибофлавином) по 1 капсуле 1 раз в день в конце еды. Курс 1 месяц.
6. Ламинолакт по 3 драже 3 раза в день (разжевывать драже). Принимать 12 дней. Либо эубикор по 1 порошку 2-3 раза в день после еды, запивать водой. Либо — линекс по 1 капсуле 3 раза в день после еды. Это препараты для восстановления микрофлоры кишечника.
7. Местно миристамин в виде инстилляций (промываний) уретры, 3-4 процедуры с интервалом 2-3 дня. Это — дезинфицирующий раствор, когда ввели его в уретру, подождать 10 минут, если пациент хорошо переносит, то его попросить не мочиться 1 час. Либо использовать линимент 5% ЦФ эндоуретрально в объеме 5 мл через 24-48 часов, на курс лечения от 7 до 11 инстилляций.

   3-й этап

8. Ламинолакт по 3 драже 3 раза в день (разжевывать драже). Принимать 12-14 дней. Либо эубикор по 1 порошку 2-3 раза в день после еды, запивать водой. Либо — линекс по 1 капсуле 3 раза в день после еды.

   4-й этап

9. Виферон-3 (ректальные свечи) по 1 свече 2 раза в день (утром и вечером) ежедневно в течение 10 дней. Затем через день до окончания 5-го этапа лечения.
10. Таблетки ЦФ (по 0,15 г), по 2 таблетки (300 мг) в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-й день лечения, т. е. до окончания 5-го этапа лечения. Либо иммунал по 20 капель 3 раза в день до окончания 5-го этапа лечения.
11. Секнидазол по 2,0 г однократно 1 раз в день, принимать в 1, 4 и 8-й дни 4-го этапа лечения.
12. Макмирор по 1 драже (по 0,2 г) 4 раза в день в течение 10 дней одновременно с секнидазолом.
13. Ламинолакт-би по 3 драже 3 раза в день 6 дней подряд.
14. Поливитамины — прегнавит по 1 драже 1 раз в день во время еды.
15. Электрофорез с лидазой, 10 процедур (для мужчин, лечение и профилактика простатита).

    5-й этап

16. Ламинолакт по 3 драже 3 раза в день 12-14 дней подряд. Либо бифиформ по 1 таблетке 2 раза в день. Курс 3-4 недели. Либо эубикор по 1 порошку 2-3 раза в день после еды (запивать водой), 3-4 недели. Через 2 недели после завершения всего курса терапии — контрольное лабораторное обследование на трихомониаз.

Линимент 5% циклоферона в терапии инфекций, передаваемых половым путем

В терапии заболеваний, передающихся половым путем, широко используются антибактериальные препараты и их комбинации, однако лечение не всегда приводит к желаемому эффекту, поскольку не наступает элиминации возбудителя, часто развиваются рецидивы болезни, явления дисбактериоза и иммунодефицитные состояния (Кисина В. И., 1998; Шахтмейстер И. Я., 1999; Blower S. М. и др., 1998). В связи с этим в комплексном лечении больных с инфекционной урогенитальной патологией получили распространение препараты (системно и местно), повышающие иммунобиологическую резистентность организма, в частности различные лекарственные формы циклоферона (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1996, 1997; Долгушина И. И. и др., 2004; Исаков В. А. и др., 1999, 2006; Федотов В. П. и др., 2005).

Использование линимента 5% циклоферона для местного лечения больных протозойно-бактериальными урогенитальными инфекциями

Препарат получали 89 больных (табл. 7), возраст больных составил от 18 до 35 лет. Линимент ЦФ назначался рандомизированно по мере поступления больных (Рыбалкин С. Б., Мирзабаева А. К., 2000). Линимент циклоферона вводился эндоуретрально в объеме 5 мл через 24 часа, на курс лечения от 7 до 11 инстилляций. Контрольную группу составили 85 человек, которым проводили инстилляций физиологическим раствором по аналогичной схеме на фоне антибактериальной терапии. В табл. 8 представлена характеристика наблюдаемых больных и их распределение по нозологическим формам.

Таблица 8. Распределение наблюдаемых больных по нозологическим формам

Возрастной состав наблюдаемых больных представлен пациентами старше 20 лет, преобладали жители города; у 41,7% наблюдаемых длительность заболевания составила до 2 недель, более 6 недель — длительность заболевания отмечена лишь у 20,8% лиц. В подавляющем большинстве случаев (87,5%) заболевание выявлено при самостоятельном обращении больного.

Оценку переносимости препарата проводили по следующим параметрам: клиническому анализу крови; изменениям со стороны слизистой оболочки при местной аппликации препарата.

При изучении переносимости препарата по показателю клинического анализа со стороны клеточных элементов периферической крови значимых изменений, указывающих на явления непереносимости, не отмечено; те умеренно-выраженные изменения, которые отмечались со стороны показателей периферической крови, носили временный характер и, как правило, нормализовались в процессе лечения. Изменений со стороны слизистых оболочек, указывающих на симптомы раздражения, аллергизации не выявлено, в единичных случаях введение препарата на поврежденную слизистую (при гонорейном уретрите) вызывало кратковременное умеренное жжение и болезненность, но это не потребовало назначения дополнительных медикаментозных средств, поскольку после 3-4 инстилляций препарата эти явления исчезали.

В табл. 9-10 представлена динамика лабораторных показателей, исследуемых у больных в период проведения терапии урогенитальных инфекций, и динамика частоты выявления синдромов у больных при первичном обращении, при назначении лечения и по окончании полного курса терапии.

Таблица 9. Динамика лабораторных показателей у наблюдаемых больных

Таблица 10. Клинические синдромы и признаки у наблюдаемых больных, выявленные при первичном обращении и по окончании лечения

Оценка эффективности терапии. Клинико-лабораторная эффективность линимента циклоферона (лЦФ) оценивалась на основании клинических, микробиологических, молекулярно-биологических (ПЦР) параметров, в виде совокупной оценки эффекта:

• улучшение — исчезновение клинической симптоматики, элиминация возбудителя, нормализация микробиологических параметров;
• без эффекта — отсутствие динамики клинико-лабораторных показателей (табл. 11).

Таблица 11. Показатели клинической эффективности линимента циклоферона (%)

Отмечена положительная динамика клинических показателей у больных, получавших циклоферон, по сравнению с лицами, получавшими стандартную (антибактериальную) терапию (табл. 12). Клинико-инструментальное обследование показало достоверное снижение и/или исчезновение явлений воспаления в уретре, нормализацию эрозивных поражений слизистых оболочек (рТаблица 12. Эффективность терапии с включением в курс лечения линимента 5% циклоферона

По 1-й группе больных (хладимиоз) улучшение документировано комплексом клинико-лабораторных методов у 86,2% пролеченных больных, в 13,8% случаев после окончания терапии элиминации возбудителя не наступило, потребовался повторный курс лечения.

По 2-й группе больных (хламидиоз+уреплазмоз) улучшение наступило по окончании лечения у 79,4% больных. В третьей группе больных (хламидиоз+трихомониаз) по окончании лечения лабораторными тестами не выявлен возбудитель хламидиоза, а лечение трихомониаза потребовало включения средств специфической терапии.

По четвертой группе больных — с уреаплазмозом, возбудитель не определялся у всех пролеченных больных, но у 15,6% больных при бактериоскопическом обследовании мазков сохранялся умеренно выраженный лейкоцитоз (до 15-18 в поле зрения), был дополнительно назначен юнидокс (табл. 12, 13). У больных с гонорейным уретритом инстилляций линимента вызывали умеренную болезненность (жжение), после 4 инстилляций линимента гонококки в обзорных мазках при бактериоскопическом обследовании не выявлялись, хотя в мазках документирован незначительный лейкоцитоз, который нормализовался на фоне лечения юнидоксом.

Таблица 13. Показатели лабораторной эффективности (%) терапии больных с инфекциями урогенитального тракта

У больных с гонорейным уретритом на фоне трихомониаза эффективность циклоферона отсутствовала даже при комбинированном лечении с антибиотиками; для достижения клинико-лабораторного эффекта потребовалось подключение специфических средств — протистоцидных препаратов, эффективных в отношении трихомониаза.

Схему введения можно считать оптимальной: по 5 мл инстилляции линимента циклоферона 5% через 24 часа №7-11. Антибиотики целесообразно подключать после 2-4-й инстилляции. Повторный курс можно проводить через 10-15 дней по окончании первого курса.

Таким образом, резюмируя результаты лечения больных с трихомониазом и смешанными урогенитальными инфекциями, необходимо отметить клинико-лабораторную эффективность применения линимента 5% циклоферона у 74,4-86,2% пролеченных больных, при этом повторный курс терапии потребовался у 14-25,0% больных. Пациенты хорошо переносили лЦФ, аллергических реакций не было. Лишь у одного больного с гонорейным уретритом отмечена болезненность при первой инстилляции. У пациентов контрольной группы сохранялись субъективные ощущения, характеризующие воспалительный процесс. Эффект антиобиотикотерапии отмечен во всех наблюдаемых группах у 59-63% больных.

Эффективность циклоферона при урогенитальных смешанных вирусно-бактериальных инфекциях

В терапии больных смешанными урогенитальными инфекциями используется ИФН и его индукторы в комплексе со специфическими химиопрепаратами. Изучена эффективность лечения больных генитальными инфекциями ЦФ в комбинации с экзогенным ИФН, антибиотиками и химиопрепаратами с оценкой показателей клинического и микробиологического (элиминация возбудителя) выздоровления.

Под наблюдением находились 36 больных обоего пола в возрасте 19-43 лет с воспалительными заболеваниями мочеполовых органов хламидийной, герпетической и смешанной хламидийно-герпетической этиологии (ОГ). Контрольную группу (КГ) составили 25 пациентов, получавших такое же лечение, но без ЦФ и экзогенного ИФН. В зависимости от этиологического диагноза заболевания и назначенной терапии больные были разделены на 4 группы. Все больные ОГ получали ЦФ в различных сочетаниях с препаратами ИФН (реальдирон, виферон), противохламидийными (доксицилин, рулид), противогерпетическими (зовиракс) средствами. Ранее, до начала лечения, всем больным неоднократно проводилось как местное лечение, так и общая антибактериальная терапия, однако это не привело к выздоровлению.

Схема 1. Лечение больных урогенитальным хламидиозом (УГХ — группа 1) с одновременным применением ЦФ (2 мл в/м через сутки — 5 инъекций) и доксицилина (0,3 г в сутки — 10 суток) обеспечило клиническое выздоровление и элиминацию возбудителя — С. trachomatis, т. е. имело место клиническое и микробиологическое выздоровление.

Схема 2. Эффективность лечения больных генитальным герпесом (группа 2) с использованием комбинированной схемы (ЦФ по указанной выше схеме и зовиракс в таблетках по 0,2 г 5 раз в сутки) в течение 10 дней была несколько ниже.

Схема 3. Лечение 23 больных хронической хламидийно-герпетической инфекцией проводили в два этапа. 11 больных (группа 3) в течение первого курса получали рекомбинантный ИФН внутримышечно по 2 млн ЕД (курсовая доза 20 млн ЕД) в сочетании с зовираксом и ЦФ по указанной выше схеме. Второй курс лечения назначали сразу после первого, он предусматривал применение ЦФ по 2 мл внутримышечно через сутки — 5 инъекций с одновременным назначением доксициклина (100 мг 3 раза в сутки) или рулида (150 мг 2 раза в сутки) в течение 10 дней.

Схема 4. 12 человек с сочетанной хламидийно-герпетической инфекцией (группа 4) получала лечение двумя курсами по той же схеме 3, за исключением приема экзогенного ИФН. После окончания двух курсов лечения в 3-й группе у 7 из 11 (63,6%) больных отмечено клиническое и этиологическое выздоровление, а в 4-й группе у 6 из 12 (50%) человек. Таким образом, сочетанное применение ЦФ с этиотропными препаратами и экзогенным ИФН при лечении больных урогенитальной хламидийно-герпетической инфекцией оказалось высокоэффективным по сравнению с монотерапией этиотропными средствами.

Использование циклоферона в терапии урогенитального хламидиоза

20 пациентам мужского пола (в том числе 4 с хроническим простатитом, 6 с хроническим простатитом в сочетании с хроническим уретритом и 10 с хроническим колликулитом) в комплексную терапию были включены инстилляции лЦФ. Линимент 5% циклоферона вводили в объеме 5 мл через день, на курс 5-7 инстилляции. В уретру с помощью канюли вводили 10 мл 2,5% лЦФ, выдерживали 1,5-3 минуты, остальной объем сливали. Через 30 минут пациент мочился для удаления остатков ЦФ. У пациентов с хроническим колликулитом линимент вводился в заднюю часть уретры с помощью эластичного уретрального катетера. Инстилляции проводили спустя 3-5 дней после начала приема антибиотиков, когда уменьшались симптомы обострения уретрита. Контрольную группу составили 17 пациентов, которым проводили инстилляции физиологическим раствором в том же объеме и с такой же кратностью.

Результаты терапии. У всех 20 пациентов основной группы, которым наряду с антибиотиками применяли инстилляции лЦФ, при повторном обследовании признаков хламидийной инфекции не выявлено. Из 17 пациентов контрольной группы у 15 при повторном обследовании также не выявлены хламидии, однако у двух пациентов был обнаружен возбудитель, что явилось поводом для повторного курса антибиотикотерапии после определения чувствительности возбудителя.

Более отчетливые различия между исследуемыми группами отмечались при анализе симптомов, характеризующих интенсивность воспалительного процесса. У 12 пациентов основной группы (60%) отмечалось полное исчезновение симптомов поражения урогенитального тракта, у 7 (35%) — существенное уменьшение симптомов, и лишь у 1 после однократного курса антибиотикотерапии и инстилляции лЦФ не отмечалось субъективного улучшения, хотя произошла элиминация возбудителей. Позитивная динамика соответствовала данным уретроскопии, выполненной у 9 пациентов.

В контрольной группе больных субъективные ощущения, характеризующие интенсивность воспалительного процесса, после курса антибиотикотерапии исчезли лишь в 15% случаев, значительно уменьшились в 55% и сохранились без изменений (характер, интенсивность) у 34,0%. Ни в одном случае использования лЦФ не отмечено непереносимости препарата или каких-то иных побочных эффектов, ограничивающих его применение.

Опыт применения циклоферона в терапии сифилиса у беременных

Исследование открытое, предусматривало сравнительное изучение результатов лечения в двух группах беременных женщин в возрасте 18-47 лет, страдающих сифилисом: 1-я группа (основная — ОГ) — женщины, получающие специфическое противосифилитическое лечение антибиотиками в комплексе с ЦФ, и 2-я (контрольная группа — КГ) группа — женщины, которым назначалась только антибактериальная терапия без ЦФ. Всего обследовано 100 беременных женщин, страдающих сифилисом, по 50 человек в каждой группе. В ОГ больные распределились следующим образом: lues latens — 32, lues 2 recidiva — 18 больных; из них у 8 диагностировали серорезистентность. В КГ lues latens — 28 больных, lues 2 recidiva — 22 больных. Сроки беременности были от 7 до 31 недели. При первичном УЗИ-обследовании больных обеих групп в ОГ у 12 человек диагностирована ХВГП, в КГ — у 9 беременных.

Схема лечения. ЦФ вводили внутримышечно по 2 мл на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29-й день лечения. Противопоказания — декомпенсированный цирроз печени, больные с расстройствами психики в анамнезе, непереносимость ЦФ. Все больные хорошо перенесли курс терапии ЦФ, побочных реакций не было. После терапии ЦФ показатели лейкоцитоза и СОЭ достоверно чаще нормализовались по сравнению с БТ. Показано, что у больных ОГ по сравнению с КГ достоверно чаще роды наступали в период от 36 до 40 недель (81,2 и 40% соответственно), реже были симптомы токсикоза. Количество преждевременных родов в ОГ было в 3 раза меньше (15,6%), чем в КГ (56,7%), при этом у одной беременной женщины КГ был выкидыш. В группе больных сифилисом, получавших ЦФ, чаще рождались доношенные дети по сравнению с КГ женщин.

Таким образом, применение ЦФ в комплексе с противосифилитическими средствами оказалось высокоэффективным при лечении различных стадий сифилиса у беременных. Использование ЦФ улучшает общее самочувствие больных, биохимические и гематологические показатели крови, уменьшает сроки регресса специфических серологических реакций, значительно снижает количество осложнений антибактериальной терапии.

Применение линимента циклоферона (как монотерапии) при лечении ИППП

Исследуемая группа состояла из 46 человек. Возраст больных от 15 до 43 лет. Продолжительность наблюдения составила 30-45 дней.

Схема лечения. Пациентам проводились аппликации либо инстилляции лЦФ в количестве 3 мл на аппликацию и 5-10 мл на инсталляцию, процедуры проводились через день. Продолжительность инстилляции 30 минут, аппликации — 2 часа.

При хроническом рецидивирующем кандидозном баланопостите, безуспешности лечения в течение 6 месяцев противокандидозными препаратами, у 14 пациентов (87,5%) после лечения лЦФ наступило стойкое клинико-бактериологическое излечение.

При рецидивирующем генитальном герпесе, резистентном к ацикловиру, применялись аппликации лЦФ, что позволило снизить стоимость лечения, увеличить межрецидивный период. Метод может быть рекомендован в комплексном лечении генитального герпеса, а также для профилактики обострения во время вакцинации рекомбинантной противогерпетической вакциной.

Применение лЦФ у больных хроническим тотальным хламидийным уретритом и мягким инфильтратом передней и задней уретры не приводило к клиническому разрешению инфильтрата либо к микробиологическому излечению. В то же время инстилляции практически у всех больных этой группы вызывали чувство жжения в уретре и дополнительный отек слизистой, что было отмечено во время уретроскопии. Лишь у 2 пациентов, у которых была отмечена хламидийно-бактериальная контаминация, наступило клиническое улучшение.

При стрептостафилококковом эрозивном баланопостите был получен максимальный клинический эффект на 7-й день лечения у 10 из 11 больных. Лечение рецидивирующих остроконечных кондилом проводилось совместно препаратами: лЦФ и содкодермом, через 2 месяца после безуспешного лечения подофиллином. Во всех случаях отмечена положительная динамика и отсутствие периферического роста через 1 месяц после окончания лечения. 2 пациентам из 5 было проведено 2 курса лечения с перерывом в 14 дней, после чего кондиломы полностью элиминировались. Таким образом, линимент циклоферона явился эффективным препаратом для лечения вирусной, кандидозной, стрептостафилококковой инфекции и может быть рекомендован для применения в клинической практике.

Эффективность линимента 5% циклоферона в терапии вагинальных инфекций

Известно, что видовые и биологические особенности микрофлоры различных биотопов человеческого организма определяют уровень специфической, прежде всего колонизационной резистентности. С этой точки зрения влагалищный биоценоз следует рассматривать не только как индикатор состояния изолированного биотопа, но и в определенной степени как индикатор здоровья женского организма в целом. Нормальная бактериальная флора влагалища, представленная в основном лактобациллами, препятствует инвазии патогенных микроорганизмов. Изменение нормального влагалищного биоценоза приводит к нарушению проницаемости гистогематического барьера и изменению местного иммунитета. В настоящее время отмечается рост влагалищных инфекций, в том числе передаваемых половым путем. Использование многочисленных лекарственных средств для лечения инфекций полового тракта, в том числе и для интравагинального применения, не приводит к нормализации влагалищного биоценоза. Коррекцию биоценоза целесообразно проводить с помощью иммуно-ориентированных препаратов, способствующих стимуляции местного иммунитета.

В данном разделе представлены результаты изучения переносимости и эффективности 5% линимента циклоферона при локальном его применении в терапии вагинальных инфекций — бактериального вагиноза и неспецифического бактериального вагинита.

Препарат использовался при лечении 32 женщин репродуктивного возраста с достоверно верифицированным диагнозом бактериального урогенитального заболевания, как составная часть комплексного лечения на фоне общепринятой противомикробной терапии. Базисная антимикробная терапия осуществлялась назначением препаратов локального действия в форме вагинальных свечей с учетом чувствительности выделенной микрофлоры.

Схема. Препарат циклоферон-линимент для локального применения назначался интравагинально в виде аппликаций один раз в сутки в течение 10 дней (1-я группа) и один раз в три дня — 10 аппликаций на курс лечения (2-я группа). Контрольная группа (3-я группа) была сформирована из 16 больных. Терапия осуществлялась системным применением традиционных противомикробных препаратов.

Оценка эффективности терапии. Клиническая эффективность циклоферона оценивалась на основании клинических и микробиологических параметров в виде совокупной оценки эффекта:

• улучшение — исчезновение клинической симптоматики заболевания, нормализация микробиологических параметров;
• без эффекта — отсутствие динамики клинико-лабораторных показателей;
• ухудшение — прогрессирование клинических проявлений и/или отрицательная динамика лабораторных показателей.

За время проведения клинического исследования больная посещала врача 4 раза: до начала терапии — взятие анализов (визит 1), выдачи препарата на курс лечения — 10 флаконов с циклофероном (визит 2), оценки клинического эффекта и переносимости препарата в середине курса лечения (визит 3), оценки клинического эффекта и переносимости терапии по окончании курса лечения (визит 4).

Результаты проведенного исследования. Субъективное улучшение (уменьшение зуда, жжения в области наружных половых органов, снижение количества выделений) пациентки 1-й группы отмечали в следующем порядке: в первые трое суток — 12,9%; в течение 5-7 дней от начала лечения — 83,8% больных; положительный эффект не выявлен у одной пациентки с рецидивирующим бактериальным вагинозом.

Субъективное улучшение пациентки 2-й группы отмечали преимущественно после проведения пяти процедур — 84,8%, а 12,1% больных отмечали исчезновение субъективных симптомов после окончания полного курса лечения лЦФ. Существенного улучшения не отметили 3,0% больных. Таким образом, уменьшение или исчезновение основных жалоб у больных отмечено в течение пяти-семи дней от начала лечения, т. е. после проведения 3-5 аппликаций линимента циклоферона.

У пациенток контрольной группы уменьшение и/или исчезновение жалоб в течение первой недели лечения отмечено лишь в 64% случаев; на отсутствие положительной динамики при субъективной оценке указали 24% больных, у 12% пациенток наблюдалось некоторое нарастание основных проявлений, что в большинстве случаев было связано с имевшимся влагалищным кандидозом (табл. 14).

Таблица 14. Субъективная оценка эффективности лечения*

В табл. 15 представлена частота выявления патологических типов биоценоза влагалища. При бактериальном вагинозе и неспецифическом вагините выявление патологических типов биоценоза снизилось соответственно в 7,3 и 12,5 раза у больных 1-й группы, у больных 2-й группы соответственно 15,6 и 9,1 раза. В контрольной группе больных это снижение регистрировалось соответственно в 3,0 и 5,8 раза.

Таблица 15. Эффективность применения линимента циклоферона* при вагинальных инфекциях

При изучении биоценоза влагалища больных, получавших лЦФ, по окончании лечения нормоценоз регистрировался у 31,7 и 30,3% больных 1-й и 2-й групп, а промежуточный тип соответственно у 27,5 и 30,3% пролеченных больных, при исходном уровне обследования у наблюдаемых больных эти типы биоценоза отсутствовали. Таким образом, проведенные клинические исследования лЦФ для локального применения у больных с вагинальными инфекциями неспецифического характера свидетельствуют о высокой эффективности, положительная динамика в лечении по субъективной оценке отмечена у 83,8-84,8% пациенток, получавших циклоферон, и у 64% больных контрольной группы.

Выводы

Применение циклоферона в терапии инфекций, передаваемых половым путем, выявило эффективность препарата в 74,0-86,2% случаев, тогда как использование лишь антибактериальных средств давало положительные результаты у 59,0-63,0% пролеченных больных. Клиническая эффективность сочетается с элиминацией возбудителя из организма, что документировано высокочувствительными методами диагностики (ПЦР). Более высокая эффективность терапии урогенитальных инфекций с использованием ЦФ обусловлена стимулирующим влиянием ЦФ на местный иммунитет, в связи с чем более чем в 7 раз уменьшилось количество пациентов с патологическими типами биоценоза влагалища, после лечения ЦФ биоценоз нормализовался у 31,7% женщин без дополнительного применения эубиотиков.

Линимент 5% циклоферона в виде монотерапии рекомендуется при: хламидиозе, хламидиозе+уреаплазмозе, уреаплазмозе. В ряде случаев, при уреаплазмозе и гонорейном уретрите, необходимо подключение юнидокса (после 2-4 инсталляций). Хламидиоз+трихомониаз необходимо лечить с использованием только комбинированной специфической (протистоцидной) терапии. Схему введения ЦФ можно считать оптимальной: по 5-10 мл инстилляции линимента 5% ЦФ через 24 часа № 7-10. Антибиотики целесообразно назначать после 2-4 инстилляции. Повторный курс следует проводить через 10-15 дней после окончания первого курса.

Проведенными исследованиями доказана эффективность лЦФ в виде моно- и комбинированного лечения у женщин при неспецифическом бактериальном вагините, бактериальном вагинозе, кандидозном вагините, неспецифическом уретрите, хламидиозе, уреаплазмозе, трихомониазе, гонорейном уретрите, генитальном герпесе ВПЧ-инфекции, сифилисе.

У мужчин использование лЦФ в моно- и комбинированной терапии эффективно при хламидиозе, уреаплазмозе, трихомониазе, гонорейном уретрите, генитальном герпесе, кандидозном баланопостите, стрептостафилококковом баланопостите, рецидивирующих остроконечных кондиломах, хроническом простатите, хроническом колликулите. Схемы для лечения урогенитальных инфекций линиментом 5% циклоферона могут изменяться в зависимости от тяжести заболевания, его нозологической формы, характера местных изменений, этиологии смешанных инфекций.

Базовыми следует считать нижеприведенные схемы:

При генитальном герпесе — внутриуретральные (интравагинальные) инстилляции один раз в сутки по 5 мл (один флакон) в течение 10-15 дней ежедневно. Возможно сочетание линимента с другими противогерпетическими средствами (как системными, так и местными) в виде мазевых аппликаций на очаг поражения.

При терапии неспецифических и кандидозных уретритов: интрауретральные инстилляции в объеме 5-10 мл (1-2 флакона) в зависимости от уровня поражения мочеиспускательного канала. При поражении переднего отдела уретры у мужчин — канюлю шприца с линиментом вводят в наружное отверстие мочеиспускательного канала, затем отверстие зажимают на 1,5-3 минуты, после чего инсталляционный раствор эвакуируется самотеком. Через 30 минут пациенту рекомендуют помочиться. Более длительная экспозиция препарата может привести к отеку слизистой уретры. При поражении заднего отдела уретры, области семенных желез применяют внутриуретральные инстилляции по катетеру в объеме 5-10 мл препарата в течение 10-14 дней через день (на курс 5-7 инстилляции).

При терапии уретритов специфической этиологии — сочетанное применение внутриуретральных инстилляции циклоферона со специфическими антимикробными (протистоцидными) лекарственными средствами по традиционным схемам.

При терапии кандидозного вагинита, неспецифического вагинита (эндоцервицита) и бактериального вагиноза применяют препарат в виде монотерапии либо комплексного лечения. Используют интравагинальные инстилляции лЦФ по 5-10 мл (1-2 флакона) ежедневно в течение 10-15 дней. Для предотвращения свободной эвакуации препарата вход во влагалище тампонируется небольшим стерильным ватным тампоном на 2-3 часа.

В случае сочетанного поражения слизистых влагалища и уретры целесообразно применение интравагинальных и внутриуретральных инстилляции (в объеме 5 мл ежедневно, 10-14 дней). При хронических формах заболеваний лЦФ хорошо сочетается с различными официнальными интравагинальными средствами (вагинальные таблетки, свечи), а также с лечебными смесями, приготовленными ex tempore. Широкий спектр биологического действия линимента 5% циклоферона позволил препарату занять свое место в лечении урогенитальных инфекций и потеснить традиционные лекарственные средства, используемые в лечении ИППП.

Практическим результатом завершения данных исследований явилось включение препарата циклоферон в обязательный стандарт лечения при состояниях, сопровождающихся развитием вторичного иммунодефицитного синдрома (Р. М. Хаитов. Стандарты диагностики и лечения нарушений иммунной системы. М. 2000. С. 107-110. Утверждено Ученым советом Министерства здравоохранени РФ).

УРОГЕНИТАЛЬНЫЙ ТРИХОМОНИАЗ
Пособие для врачей
Санкт-Петербург — Великий Новгород, 2007

Комментарии