Обзор литературы циклоферон: механизм действия, функции и применение в клинике

Опубликовано в журнале:
« Экспериментальная и клиническая фармакология » 2012, Том 75, № 7 Е. Д. Бажанова
Лаборатория сравнительной сомнологии и нейроэндокринологии. Институт эволюционной физиологии и биохимии им. Сеченова РАН, Санкт-Петербург

В настоящее время все более широкое применение в клинике находят не только интерфероны, но и индукторы эндогенного интерферона. Распространение их обусловлено высокой противовирусной активностью, отсутствием серьезных побочных эффектов, в связи с чем при необходимости их можно назначать длительными курсами. Одним из наиболее часто употребляемых индукторов является циклоферон. Его разнообразные действия на биохимические каскады клетки (в том числе индукция интерферона-альфа и бета, ингибирование проапоптозных факторов - фактора некроза опухолей, интерлейкина 1-бета) позволяют предположить, что циклоферон принимает участие в регуляции апоптоза, одного из важнейших процессов жизнедеятельности клетки, что открывает новые перспективы его терапевтического использования.

Ключевые слова: интерфероны, иммуномодулятор, индукторы интерферонов, циклоферон

ВВЕДЕНИЕ

Цитокины — низкомолекулярные гормоноподобные пептидные молекулы. Основной их функцией является регуляция межклеточных и межсистемных взаимодействий. Кроме того, они участвуют в регуляции выживаемости клеток, клеточного роста, дифференциации, функциональной активности и апоптоза.

Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биолошческни эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране [10]. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.

Цитокины управляют развитием и гомеостазом иммунной системы, осуществляют контроль за системой гемопоэза, принимают участие в неспецифических защитных реакциях организма, оказывая влияние на воспалительные процессы, свертывание крови, кровяное давление. В группу цитокинов входят интерлейкины, лимфокины, монокины, хемокины, ингерфероны, ростовые факторы, колониестимулирующие факторы. В совокупности цитокины образуют регуляторную сетку (каскад цитокинов) с многофункциональным действием.

Взаимоперекрывание между цитокинами приводит к тому, что в действии многих из них наблюдается синергизм, а некоторые цитокины являются антагонистами.

К цитокинам, как было сказано выше, относят интерфероны, обладающие антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. В настоящее время более всего изучены три класса интерферонов: интерферон-альфа, бета и -гамма. Первые два относят к интерферонам I типа, они продуцируются при всех вирусных инфекциях как первый этап «ранней цитокиновой реакции» на вирусное инфицирование. В результате в месте вирусной инфекции происходит внутриклеточное ингибирование репродукции вирусов и элиминация зараженных вирусами измененных клеток. Однако в клинике не всегда возможно применение экзогенных интерферонов, в связи с чем для профилактики и лечения вирусных инфекций предложена индукция собственных интерферонов.
Стимулирующее влияние на образование эндогенных интерферонов оказывает ряд вводимых в организм экзогенных соединений.

Индукторы интерферонов

В настоящее время, помимо интерферонов, в клинической практике применяют индукторы интерферонов, как уже изученные, так и вновь открытые [58 - 60, 65].

Индукторы интерферонов были известны давно наряду с рекомбинантным интерфероном, однако первые варианты индукторов имели много побочных эффектов, и в связи с этим не получили широкого распространения в клиник. После того, как были обнаружены серьезные побочные эффекты интерферонов, с одной стороны, и достоинства индукторов с другой, интерес к ним заметно вырос. В литературе сообщается о неблагоприятным воздействии интерферонов на нервную, эндокринную и другие системы организма [44, 53, 61].

Отмечен дозо- и время зависимый побочный эффект при длительном лечении интерфероном-альфа больных с хроническим гепатитом С (нейропсихиатрическая токсичность, интерферон-зависимая утомляемость) [44]. Причиной интерферон-зависимой утомляемости является развитие эндокринной недостаточности, нейропсихиатрические и аутоиммунные нарушения. У некоторых пациентов, получавших интерферон-альфа, наблюдалась дисфункция щитовидной железы, ассоциированная с развитием аутоантител. Показано, что интерферон-альфа подавляет гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Кроме того, интерферон-альфа вызывает развитие депрессии и слабости когнитивных процессов у пациентов [53].

Основные преимуществa индукторов интерферонов

Не обладают антигенностью (как известно, при длительном применении рекомбинантных интерферонов формируются антиинтерфероновые антитела, что значительно снижает терапевтический эффект).

Синтез интерферонов при введении индукторов сбалансирован и контролируется организмом, что предотвращает побочные эффекты, наблюдаемые при передозировке интерфероном

Однократное введение индукторов приводит к длительной продукции интерферона в терапевтических дозах, тогда как для достижении подобных концентраций при использовании экзогенных интерферонов требуется многократное их введение, поскольку время полужизни этих препаратов невелико и измеряется минутами Это значительно удорожает интерферонотерапию, особенно при многомесячном использовании препаратов (онкологические заболевания, вирусные гепатиты и др.).

Некоторые индукторы интерферонов обладают уникальной способностью "включать" синтез интерферона в определенных популяциях клеток и органах, что в ряде случаев имеет преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов интерферонов.

Хорошая растворимость индукторов в биологических жидкостях и высокая биодоступность [4].

Индукторы интерферонов — вещества природного или синтетического происхождения, способные индуцировать в организме продукцию интерферона. Синтетические индукторы интерферонов могут быть как низко- (0,2 - 1 kb). так и высокомолекулярными (1,5-8kb). Наиболее мощными индукторами интерферонов являются двунитевые PIIK разных типов (например, dsRNA фагового и дрожжевого происхождения, ДНК и РНК вирусов, синтетические dsRNA, бактерии, эндотоксины). Так, Poly I-C (polyinosic-polycytidylic acid) — синтетический аналог dsRNA, который применяется в основном при вирусной инфекции. Poly I-C стимулирует синтез интерферонов I ( α, β) и II типа (γ) [45, 52, 54-57, 64]. Кроме того, данный иммуномодулятор защищает внутренние стенки сосудов от различных повреждений [43].

Широко используется низкомолекулярный синтетический индуктор интерферонов амиксин (тилорон), стимулирующий образование в организме интерферонов I и II типа [32,40],

Основными продуцентами интерферона в ответ на введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, некрофилы и гранулоциты. После приема внутрь максимум продукции интерферона определяется в последовательности кишечник — печень — кровь через 4 - 24 ч. Тилорон индуцирует синтез интерферона в лейкоцитах человека, стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепресеии, восстанавливает соотношения Т-супрессоров и Т-хелперов. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов, Эффективен в отношении возбудителей вирусного гепатита, герпесвирусов (в т.ч. цигомегаловирусов).

Применение лавомакса (действующее вещество тилорон) приводит к активации локального (секреторного IgA) и системных (интерфероны альфа и гамма в плазме крови) факторов в антиинфекционной защите пациентов [11].

Лекарственное средство имиквимод, применяемое за рубежом и в России, оказывает стимулирующее и нормализующее действие на иммунную систему. Имиквимод способствует процессам регенерации кожных покровов при актиническом (старческом) кератозе и других кожных заболеваниях [46]. Обладая иммуномодулирующим эффектом, имиквимод индуцирует синтез интерферонов и фавора некроза опухолей (TNF-α) [42, 62, 64].
Таким образом, возможно применение его при различных заболеваниях, связанных с новообразованиями — саркома Капоши [50], инфантильная гемангиома [51 ].

Наиболее широкое применение в клинике в настоящее время получил циклоферон — отечественный синтетический низкомолекулярный препарат, стимулирующий синтез интерферона-альфа и -бета [32]. Помимо иммуномодулирующей, он обладает противовирусной и противовоспалительной активностью. Циклоферон представляет соль акридонуксусной кислоты (N-метил-глюкаминовая соль). Акридонуксусная кислота была получена в 1923 г., противовирусная активность впервые показана в 1972 г. Позднее была установлена противовирусная активность в отношении широкого спектра вирусов, обусловленная индукцией высоких титров эндогенного интерферона.

Циклоферон действует в первую очередь на иммунокомпетентные клетки [47]. В течение 3 суток в тканях, содержащих лимфоидные элементы, сохраняется высокий уровень интерферона. После стимуляции циклофероном интерферон в организме синтезируется макрофагами, В-лимфоцитами, нейтрофилами [17]. Все индукторы интерферонов вызывают его образование в печени; в ответ на индукцию амиксином, циклофероном, ларифаном интерферон синтезируется и в мозговой ткани [4].

Под влиянием солей акридонуксусной кислоты только иммунокомпетентные клетки (моноциты, лимфоциты, макрофаги, купферовские клетки печени) способны индуцировать интерферон. Кроме того, акрндонуксусная кислота вызывает дозозависимое специфическое ингибирование внутриклеточного фермента цАМФ-фосфодиэстеразы, что повышает чувствительность клетки к антигенному и митогенному воздействию [9].

Иммуномодулирующая функция индукторов интерферона

Индукторы интерферонов часто применяются как корректоры нарушений иммунного статуса, например, при различных иммунодефицитных состояниях, аллергии и тд. Нарушение иммунологических функций может быть связано с генетическим или приобретенным дефектом. Как известно, иммунодефициты- это нарушения иммунологической реактивности, обусловленные выпадением одного или нескольких компонентов иммунного аппарата или тесно взаимодействующих с ним неспецифических факторов.

Другие случаи нарушения иммунитета связаны с малигнизацией иммунокомпетентных клеток и с их неконтролируемой пролиферацией, чрезмерным накоплением их продуктов. Иммунодефициты подразделяют на врожденные (генетически детерминированные) и приобретенные в течение жизни индивидуума, как следствие инфекций либо других повреждающих и неблагоприятных воздействий. Различают также первичные иммунодефициты, при которых именно иммунологический дефект является причиной заболевания, и вторичные иммунодефициты, когда иммунологический дефект является результатом других заболеваний или лечебных воздействий. Аллергические заболевания часто являются последствием нарушения иммунитета [38].

В настоящее время растет число пациентов с диагнозом "вторичный иммунодефицит". При этом чаще всего регистрируются выраженные расстройства интерферонового статуса. Отмечено, что использование экзогенных интерферонов в подобных случаях малоэффективно, тогда как применение индукторов интерферонов оказывает выраженное терапевтическое действие.

Как известно, в основе развития вторичного иммунодефицита лежат основные патологические механизмы: гибель клеток (некроз, апоптоз); функциональная клеточная блокада (путем блокады рецепторов и механизмов передачи сигналов); дисбаланс клеточных субпопуляций — хелперов Thl/Th2, супрессоров/цитотоксических лимфоцитов, хелперов эффекторов и др. [11].

Существует множество работ по применению циклоферона как иммуномодудятора, их наличие позволило включить циклоферон в стандарт лечения при состояниях, сопровождающихся развитием вторичного иммунодефицита [39]. Циклоферон обладает прямыми и опосредованными иммунотропными свойствами. Введение циклоферона при вторичных иммунодефицитах приводит к существенным изменениям в составе субпопуляций лимфоцитов: повышается относительное и абсолютное число исходно сниженных общих Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), иммунорегуляторного индекса и естественных киллеров (CD16+); снижение CD8+ и СD72+-лимфоцитов. Кроме того, происходит повышение уровня иммуноглобулина A (IgA) при одновременном снижении иммуноглобулина Е (IgE). Усиливается синтез функционально полноценных антител, спонтанная ингибиция провоспалительных цитокинов, соответственно, нормализуется стимулированный иммунный ответ [2]. Циклоферон увеличивает провоспалительный потенциал нейтрофилов периферической крови, а также фагоцитирующие клетки за счет генерации активных форм кислорода, обеспечивая бактерицидность клеток [17].

Интересно, что применение циклоферона у детей при лечении бронхиальной астмы приводит к повышению способности лейкоцитов периферической крови к синтезу интерферона-альфа и -гамма у пациентов с исходно низким интерфероновым ответом, однако мало влияет на способность синтезировать эти типы интерферона у детей с исходно нормальным ответом [17].

Противовирусное действие индукторов интерферона

Известно, что интерфероны оказывают противовирусное действие и могут обладать антибактериальным эффектом. Так, рекомбинантные интерфероны in vitro и in vivo активируют механизмы захвата и "переваривания" золотистого стафилокока, хламидий, токосоплазм, кандид [8], Индукторы интерферонов обладают подобными свойствами.

Циклоферон оказывает непосредственное противовирусное действие, а также опосредованное — через ингибирование функций основных ферментов дыхательной цепи митохондрий клетки убихинонов или ингибирование связывания АТФ с митохондриальным АДФ/АТФ зависимым транспортным белком путем специфического ковалентного присоединения акридонуксусной кислоты по пептидной связи лизин-цистеин [9].

Акридонуксусная кислота индуцирует выработку эндогенного раннего интерферона-альфа, который составляет первую "линию обороны" против вирусов, действующую еще до того, как иммунные механизмы оказываются полностью мобилизованными.

Применение циклоферона на фоне базисной терапии приводит к достоверному приросту уровня интерферона-альфа и бета, в меньшей степени — интерферона-гамма. Кроме того, восстанавливается способность лейкоцитов крови к синтезу интерферона и увеличивается абсолютное содержание лейкоцитов периферической крови по сравнению с исходными показателями [7].

Противовирусная активность циклоферона наиболее изучена на модели вируса простого герпеса 1-го типа на культуре клеток Vero [48]. Известно, что циклоферон подавляет проникновение вирусной частицы в клетку путем ингибирования синтеза мPНK трансляции вирусных белков, а также через блокирование процессов сборки вирусной частицы и ее выхода из инфицированной клетки- В результате связывания молекулы интерферона с интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток происходит активация группы генов, локализованных в 21-й хромосоме у человека, этот процесс сопровождается формированием более 20 новых внутриклеточных белков, способствующих возникновению резистентности к вирусам. Данные белки отсутствуют в клетках, не подвергшихся воздействию интерферона, К этим белкам относят фермент А-синтетазу которая осуществляет расщепление мРНК путем подавления удлинения полипептидных цепей. Под действием данного фермента продуцируются также олигомеры адениловой кислоты, которые блокируют синтез вирусных белков, что приводит к нарушению трансляции с вирусной РНК. Hо существуют вирусы, которые могут противостоять действию интерферона, блокируя или снижая синтез индуцируемых интерфероном белков [48].

Влияние циклоферона на индукцию цитокинов и цитокиновых мРНК

Природные и синтетические индукторы интерферонов, в том числе циклоферон, способны индуцировать продукцию других цитокинов: ТNF-α,интерлейкинов(IL - 1, 6, 8, 10), колониестимулирующих факторов [40], Известно, что провоcпалительные цитокины IL-1β, TNF-α, интерферон-гамма in vivo стимулируют продукцию окиси азота (NO) в пшальных клетках. В свою отередь, увеличение экспрессии NO приводит к запуску механизма апогггоза [49, 63], В настоящее время практически нет работ, посвященных исследованию участия циклоферона в регуляции программированной клетот-ной гибели. Отдельные авторы сообщают об отсутствии прямого влияния циклоферона на экспрессию генов апоптоза (Fas-Ag,Bcl-2) [32].

В других исследованиях показано, что циклоферон оказывает дозозависимое ингибирующее действие на спонтанную продукцию IL-1β и TNF-α, а также на синтез IL-8, индуцированный инкубацией клеток с фитогемаппотинином, Циклоферон индуцирует продукцию мононуклеарами противовоспалительного цитокина IL-I0, который ингибирует продукцию провоашигтельных цитокинов. Выявленное ингибирующее действие циклоферона на продукцию провоспалительных цитокинов открывает новые перспективы его применения в качестве противовоспалительного средства.
Предполагается, что данный препарат является индуктором смешанного Th1 и Th2 типа иммунного ответа. Интерферон-альфа и его индукторы, в частности, циклоферон, усиливают дифференцировку клеток в направлении клеточного Тh1-типа иммунного ответа. Так, в экспериментах циклоферон индуцирует в линии клеток К562 иммунного происхождения синтез мРИК интерферона-гамма и IL-2, Однако циклоферон способен индуцировать и про воспалительные цитокины IL-1 и IL-6 (представители гуморального Th-2 типа иммунитета) [2], Отмечено, что циклоферон не способен индуцировать мРHК цитокинов в линиях клеток неиммунного происхождения (MG-63), что свидетельствует о высокой тропности циклоферона к клеткам иммунной системы [17].

Применение циклоферона в клинической практике

В настоящее время циклоферон является одним из широко распространенных иммуномодулягоров. Показано его назначение при различных инфекционных заболеваниях, в первую очередь вирусных [18], Назначение циклоферона больным бруцеллезом приводит к зн^иггельному улучшению качества жизни и психофункционального статуса пациентов, снижает интоксикацию и воспаление [13,27,28]. Применение данного иммуномодулятора при клещевом энцефалите повышает уровень интерферона-гамма и снижает клинические манифестные симптомы [ 16], Обоснованно применение циклоферона в комплексной терапии при хронических заболеваниях, таких как вирусные гепатиты, туберкулез [5, 6, 37].

Так, при хроническом гепатите С и В циклоферон оказывает противовирусный и иммуномодулирующий эффект [22 - 24, 34]. Комбинация циклоферона с интерфероном-альфа генерирует Th1 клеточный иммунный ответ, минимизирует побочные эффекты интерферонов и химиотерапии, улучшает качество жизни пациентов [I, 19, 23, 35]. Циклоферон является препаратом выбора при хроническом гепатите С, осложненном наркоманией [24].

Показано использование циклоферона при острых респираторных заболеваниях и гриппе [33]. Введение циклоферона приводит к уменьшению интоксикации и катаральных симптомов, быстрой нормализации температуры тела без использования аитибактериальных препаратов [25]. Кроме того, циклоферон может оказывать и профилактическое действие (цитопротекгорный эффект) при вирусных респираторных болезнях [20].

В настоящее время циклоферон активно используется в урологии и гинекологии при лечении вирусных заболеваний и скрытых инфекций (хламидиоз и т.д.) [3, 12, 15,40]. Показано также его применение в сочетании с другими лекарственными средствами при дисбактериозе, кишечных инфекциях, гнойных заболеваниях [26, 36].

Циклоферон используется также наружно в дерматологии и стоматологии. В лечении больных поверхностным и глубоким кожным васкулитом он применяется в составе комплексной терапии для активации гуморального и клеточного иммунитета.

Введение циклоферона приводит к выраженному иммуномодулирующему эффекту, снижению времени госпитализации, удлинению периода ремиссии [14]. В стоматологии циклоферон назначают чаще всего при терапии пародонтитов, особенно у больных хроническими инфекционными заболеваниями (хронический гепатит, бруцеллез) [29] или при иммунодефицитных состояниях [21]. Отмечается, что при этом снижается интенсивность воспаления, значительно ускоряется процесс выздоровления [29, 30].

Помимо инфекционных заболеваний, циклоферон используют как иммуномодулятор при иммунодефицитных состояниях [5, 6]. Показано, что применение данного индуктора ннтерферонов при ВИЧ-инфицировании приводит к нормализации параметров липидной пероксидации, антиоксидантного статуса крови, снижению инфекционной заболеваемости (сопутствующие вирусные и бактериальные инфекции), уменьшению локальных очагов воспаления путем снижения активности TNF-α и IL-1β [31].

Таким образом, циклоферон — эффективный иммуномодулятор, широко применяющийся в клинической практике. Согласно литературным данным, он обладает выраженным иммунокорригирующим, противовирусным и противовоспалительным действием. Его разнообразные эффекты на биохимические каскады клетки (в том числе индукция интерферона-альфа, ингибирование проапоптозных факторов TNF-α, IL-1β) позволяют предположить, что циклоферон принимает также участие в регуляции апоптоза, одного из важнейших процессов жизнедеятельности клетки, что открывает новые перспективы его терапевтического использования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Л- Г- Горячева, М- Г Романцов, С\ Г Агасва и др.. Антибиотики и химиотерапия* № 5 - 6, 50 - 57 (2010).
2. М. А. Дндковскнн, А. Н. Наровлянскнн, А. Л. Коваленко и др., Циклоферон в клинической практике* Санкт-Петербург (2000), с. 20.
3. И. И. Долгушин, О. А. Пшипир, Л.Ф. Телешова,Ж. микробиологии^ эпидемиологии и иммунобиологии, №4, 105 - 109 (2006).
4. Ф. И- Ершов, А. С- Новохватскнй, Интерферон и его индукторы* Медицина, Москва (1996).
5. А- К. Иванов, А. М. Пантелеев, Д. С. Суханов и др.. Клиническая медицина* № 5,49 - 52 (2010а).
6. А. К. Иванов, Т. В. Сологуб, А. М. Пантелеев н др., Экепер. и клин. фармакол.*№ 1* 32- 35(20106). 7. В. А. Исаков, Г. С. Архипов и др., Циклоферон в кчиниче- ской практике* Санкг-Петербург (2000),с. 246.
8. Е- С. Ксшишян, Т. Б. Касохов, Рос. Вест, перинатологии и педиатрии*№2* 15- 18 (1993).
9. А.Л.Коваленко, Л. Е. Алексеева, Циклоферон в клиниче-ской практике* Санкг-Петербург (2000),сс. 17-19.
10. Я. Кольман, К.-Г. Рем, Наглядная биохимия* Мир, Москва (2004).
11. Н. В. Кунгуров, Н. М. Герасимова, Н. И. Скидан и др.. Урология* № 5,46 - 52 (2010).
12. Л. Д. Кунцевич, В. Д. Комарова, Т. В. Копытова и др.. Урология* № 6, 58 - 62 (2010).
13. Е- П. Ляпина, Л. А. Соболева, А. А. Шульдяков и др., Клиническая медицина № 3, 54 - 58 (2010).
14. Л-А. Новикова, О. Б. Демьянова, Экспер. и клип, фариа-кол.№1,39-44 (2011)-
15. С- Б. Орехова, О- К- Ботвиньсв, М- Г- Романцов, Антибиотики и химиотерапия* № 5 - 6,48 - 53 (2009).
16. Т- В- Попонникова, Т. Н. Вахрамеева, Т- КХ Бедарева, Г- Ю- Галнсва, Ж. неврологии и психиатрии им. С С /йрот-кшэд,№5,9-12(2010).
17- М-Г-Романцов, Применение циклоферона в педиатрической практике. Методическое пособие* Санкт-Петербург (2000), с. 100.
18- М- Г- Романцов, Ф, И. Ершов, А- Л- Коваленко, Антибиотики и химиотерапия № 3 - 4, 36 - 45 (2008а)-
19- М- Г- Романцов, С- Н- Коваленко,Т- В- Сологуб н др.9Анти-биотики и химиотерапия № 3 - 4, 18 - 22 (20086).
20- М- Г- Романцов, Е- П- Сслькова, М. В. Гарашенко и др-. Антибиотики и химиотерапия №9-10,37-41 (2009а)-
21- М- Г- Романцов, М-А- Ковалевский, А. И. Яременко и др.. Антибиотики и химиотерапия № 3 - 4, 52 - 57 (20096).
22- М- Г- Романцов, Т. В- Сологуб, А- А, Шульдяков и др-, Экспер. и клин, фариакаъ. № 11, 30- 33 (2010а)-
23- М- Г- Романцов, R В- Кремень, Т- В- Сологуб, Эжпер. и клин. фариака №4 14- 17 (20106)-
24- М- Г- Романцов, Т. В- Сологуб, Л- Г- Горячева и др.. Антибиотики и химиотерапия* № 3 -4,45 - 55 (2010в)-
25- М-Г-Романцов, С-В, Голофеевскнй, Антибиотики и химиотерапия* № 1 - % 30- 35 27. А- Н. Смагина, Ю. Н. Лннькова, А- А- Шульдяков, Е- П. Ляпина. Антибиотики и химиотерапия № 7 — 8, 42—45 (2010).
28_ А. Н. Смагина, А- А- Шулъдяков, Экспер и клин, фарма- кол., №2,39 -43 (2011). 29. Л- А- Собшева, Р. Р. Сякин, Е. Н. Блинникова и др.Стоматология№ 3, 20-22 (2010а).
30- Л- А- Соболева, А- А- Шульдяков, А. (X Осеева, Е- А. Александрова, Стоматология* № 6, 28 - 30 (20106).
31- Л- А- Соболева, А. (X Осеева, А. А. Шульдяков, Н. В. Бул-кнна. Стоматология* № 2,26 -28 (201 Ов).
32- Т- М- Соколова, Л. В. Урываев, Э- Б. Тазулахова и др., Вопр. вирусологии 2 32 - 36 (2005).
33- Т- В- Сологуб, А- А- Шульдяков, М. Г. Романцов и др.. Антибиотики и химиотерапия* № 7 — 8, 30 - 36 (2009).
34. Т. В. Сологуб, М. Г. Романцов, А. А. Шульдяюв и др.. Тер. архив № 10, 78 - 81 (2010а).
35. Т. В. Сологуб, А. А. Шульдяков, Л. Г. Горячева др.Аптибиотики и химиотерапия* № 9- 10, 37 - 41 (20106).
36. В. А. Ступнн, Н. Е. Гивировская, Н. В. Жидких, Хирургиящ №6,52-56(2010).
37- Д. С. Суханов, А. К. Иванов, А. Л. Коваленко и др.. Вопросы курортологии* физиотерапии и лечебной физической культуры* № 6, 34 - 37 (2009).
38. И.С.Фрсндлнн, Дефекты иммунной системы* Полнсан, Санкт-Петербург, (1998).
39. Р. М. Хаитов, Стандарты диагностики и лечения нарушений иммунной системы* Москва (2000).
40. И. А. Шперлинг, А. И. Венгеровский, Н. В. Шнерлинг, Экс-пер. и юшк. фармакол.9№ 8, 39 -42 (2010).
41. А. А. Ярилин, Основы илтунаюгии* Медицина, Москва (1999).
42. С. Abcr, R. S. J. Kirsncr, Invest DermatoL* 131(3), 554 (2011).
43. J. E. Cole, T. J. Navin, A. J. Cross, cl al., Proc. NatL Acad, ScL USA, 108(6), 2372 - 2377 (2011).
44. R. J. Fontana, Dig. /Ж, 18(3), 107 - 116 (2000).
45. J. Fu, Y. Xiong. Y. Xu, cl al., MoL Immunol.* 48(4), 415 - All (2011).
46. E. Gomcz-Moyano, A. Crcspo-Erchiga, A. Vera Casafio, A. Sanz Trcllcs, Adas Dermosifiliogr., 101(10), 898 - 900 (2010).
47. J. Hardman, A. Goodman Gilmar, L. Limbird, Goodman & Gilman s. The pharmacological basis of therapeutics, McGraw-Hill, New York (1995), 1906.
48. K. Hcnco, F. J. Brosius, A. Figisawa, cl al., ./. MoL Biol., № 185,227-260(1985).
49. S. Hu, PK. Peterson, C.C.Chao, Neumchem., 30(4-5), 427-431(1997).
50. M.M.Jan, J.W.Laskas, T. D. Griffin, Cutis., 87(1), 34-38 (2011).
51. J.Jia, Y.F.Zhao, Chin. J. Dent Res., 13(2), 105- 108(2010).
52. C. Loh, E. Pau, N. H. Chang, J. E. Wither, Eur. J. Immunol., 41(2), 527-536(2011).
53. U. R. Malik, D. F. Makowcr, S. Wadler, Cancer, 92(6), 1664-1668(2001).
54. J.B.Marq, S. Hausmann, N. Veillard, ct al., J. Biol Chem., 286(8), 6108-6116(2011).
55. A. Moriwaki, K. Maisumolo, Y. Matsunaga, el al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 404(4), 922 - 927 (2011).
56. H. Okada, P. Kalinski, R. Ucda, ct al., J. Clin. Oncol, 29(3), 330-336(2011).
57. S. R. Patcl, J. E. Hcndrickson, N. H. Smith, cl aL, Mot. Immunol, 48(6-7), 909-913 (2011).
58. M. Rubenstcin, С. M. Hollowcll, P. Guinan, In Vivo, 25(1), 61-67(2011).
59. R. Tada, M. Yoshikawa, F. Ikeda, cta\.,Biocliem. Biophys. Res. Commun., 404(4), 1105 - 1110(2011).
60. T. D. Tran, D. С Prydc, P. Jones, ct al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 21(8),2389- 2393 (2011).
61. T. Vial, G. Choquel-Kaslylevsky, C. Liaulard, J. Descoles, Toxicology, 142(3), 161 - 172(2000).
62. T. Voza, С Kcbaicr, J. P. Vanderberg, Malar J., 9,362 (2010).
63. T. Wakiia, F. Shintani, G. Yagi, M. Asai, Brain Res., 905(1 - 2), 12-20(2001).
64. H. Yoshida, M. Nishikawa, T. Kiyoia, cl al., Eur. J. Immunol, 41(2), 425-436(2011).
65. S. Zohari, M. Munir, G. Mclrcvcli, cl al., Urol J., 7(1), 376 (2010).

Комментарии