Грипп A/H1N1 как типичная эмерджентная инфекция: Рeзюме
СтатьиВирусы гриппа относятся к оболочечным вирусам, геном которых представлен минус-РНК-овыми вирусами, входящими в состав семейства ортомиксовирида . В биосфере идет интенсивный обмен между вирусами гриппа А (H1N1), циркулирующими среди животных и людей. Прекращение циркуляции «исчезающих» вирусов, по данным вирусологических исследований, означает их уход из человеческой популяции и выход в животную популяцию. Так случилось с вирусом «испанского гриппа» H1 N1 (прежнее название Hsw1N1), сохранившегося среди свиней. Вирус H1N1 («испанский» грипп), появившийся в 1918 году, проделал выраженный дрейф, исходные (Hsw1N1) и конечные (H1N1) его варианты считаются шифтовыми. Вирус вызывал опустошительную эпидемию, унесшую 20 млн жизней. В 1957 году вирус гриппа А H1N1 исчез, перестав циркулировать среди населения, уступив место «гонконгскому» вирусу H3N2, вызывав пандемию, охватившую 1.5 млн человек. В 1977 году вирус H1N1 возвратился вновь и распространился по всему земному шару. В СССР, куда эпидемия гриппа была занесена из Китая, в 1977 году он был впервые идентифицирован. В 1986 году в Китае вирус А/Тайвань/1/86 вызвал обширную эпидемию гриппа А ( H1N1), продолжавшуюся до 1989г. Дрейф варианты этого вируса просуществовали до 1995 года, вызывая локальные вспышки и спорадические случаи заболевания. По результатам молекулярно-биологических исследований в геноме вируса А (H1N1) в эти годы возникли множественные мутации. В 1996 году появились два антигенных варианта вируса гриппа А (H1N1): А/Берн и А/Пекин, их особенностью являлась не только антигенная, но и географическая разобщенность. В России вирус гриппа А/Берн принял активное участие в эпидемии гриппа 1997-98гг. (Астрахань, Москва, Кемерово, Екатеринбург, Самара, Санкт-Петербург, Новгород). В этот же сезон в Улан-Уде была зарегистрирована циркуляция штаммов вируса А/Пекин. В дальнейшем в 2000-2001 г. вирус гриппа А (H1N1) стал возбудителем эпидемии гриппа в России. Современные вирусы гриппа А (H1N1) обладают низкой иммуногенной активностью, свежие выделенные изоляты вируса взаимодействуют только с эритроцитами млекопитающих (человека 0 [1] группы и морских свинок).
Ключевую роль в патогенности вирусов гриппа играют практически все гены и кодирующиеся ими вирус-специфические белки. Это гемагглютинин, нейраминидаза, белок М2, NS-1, белок РВ1- F2. Особого внимания заслуживает гемагглютинин. Изменения его структуры составляют основу ускользания вирусов гриппа от специфического иммунного ответа, а как рецептор-связывющему белку, ему принадлежат 2 ключевых свойства: способность распознавать клеточный рецептор и определять способность вируса к преодолению межвидовых барьеров, а распознавание рецептора нейраминидазы определяет способность вируса к проникновению в клетки и развитию в них репродуктивного процесса. Неструктурный белок NS-1 локализуется в ядре, контролирует вирусные мРНК, антогонист интерферона 1 типа. РВ1-F2 (виропорин) индуцирует апоптоз. Перечисленные свойства позволяют отнести вирус к факторам патогенности 5-61.
Вирус гриппа попадает в организм человека через дыхательные пути вместе с каплями влаги и частицами пыли. Чем меньше величина капель и частиц, тем глубже проникает вирус в дыхательные пути. Благодаря короткому инфекционному циклу (6-8 час) при попадании в дыхательные пути одной вирусной частицы уже через 8 час количество инфекционного потомства достигает 103, а к концу суток 1027. Репродукция (воспроизводство) вируса происходит в клетках эпителия слизистой оболочки дыхательных путей. Пораженные клетки отторгаются, продукты их распада попадают в кровь, вызывая интоксикацию организма, вирус разносится по всему организму, активируя систему протеолиза, повреждая клетки эндотелия сосудов, что приводит к повышенной их проницаемости и дополнительному повреждению тканей. Вирус гриппа, попадая в кровь, вызывает изменения в иммунной системе, чем объясняется присоединение интеркуррентных заболеваний, появление осложнений, вызванных бактериями и другими вирусами.
Повторные заболевания гриппом обусловлены высокой изменчивостью вируса гриппа, формированием иммунитета только к конкретному штамму, объясняя необходимость ежегодной вакцинации. Длительный постгриппозный иммунитет обеспечивают клеточные его механизмы, включая и местные, во входных воротах возбудителя инфекции.
Центральным звеном в антивирусной защите клеток при гриппозной инфекции является дсРНК-зависимая протеинкиназа ( PKR) и индукция интерферона 1 типа (альфа-ИФН). При гриппозной инфекции и эффективной репродукции вируса клеточная гибель наступает через 20-40 часов после начала репликации вируса. Вирусиндуцированный апоптоз (гибель)сопровождается активацией PKR, а высокая ее активность и синтез интерферона 1 типа (альфа-ИФН) потенцируют апоптоз, в котором непосредственное участие принимают и вирусные белки (NA и NS1), на этом уровне и решается судьба инфицированной вирусом клетки.
Элиминацию возбудителя обеспечивают гиперактивная PKB, интерферон-альфа (1 типа) и 2,5-олигоаденилатсинтетаза. Известно, что интерферон 1 типа способен индуцировать синтез 2,5-олигоаденилатсинтетазы, обеспечивая при этом гидролиз вирусспецифических мРНК, осуществляющих перенос информации о синтезе вирусных белков на рибосомы клеток и возможность трансляции клеточных мРНК, осуществляющих перенос информации с РНК на специфическую последовательность аминокислот. Продуктом индукции интерферона 1 типа является Мх-белок, подавляющий активность вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Интерферон 1 типа контролирует развитие Th1 иммунного ответа, повышая жизнеспособность и пролиферативную активность Т-клеток, обеспечивая активацию противовирусного иммунитета. Таким образом, инфицированная клетка должна быть санирована системой интерферона 1 типа, который несет важнейшую функцию на первом уровне защиты от вирусной инфекции, предупреждения тяжелых осложнений и становления устойчивого протективного иммунитета. Эта защита надежна на всех стадиях репродукции вируса.
Лечение заболевания необходимо начинать в ранние сроки гриппозной инфекции. К средствам для лечения и профилактики гриппа следует отнести: ремантадин, метилглюкамина акридонацетат (циклоферон), озельтамавир (тамифлю).
Ремантадин — классический противогриппозный химиопрепарат амантадинового ряда. Блокирует ионные каналы клеточных мембран и включение вируса в клетку «хозяина», ингибирует высвобождение вирусного генома. В 45% случаев вызывает нежелательные реакции со стороны нервной системы и желудочно-кишечного тракта, при его применении формируются резистентные варианты вируса гриппа, вызванные мутациями в белке М2.Уровень устойчивости к ремантадину остается высокой, по данным В.В.Зарубаева (2008) среди 64 проанализированных штаммов гриппа подтипа H1N1 устойчивыми оказались 73%. Устойчивость связана с заменой серина на аспарагин в 31 положении М2-белка.
Из группы ингибиторов нейраминидазы препарат озельтамавир (тамифлю) блокирует ключевой фермент репликации вирусов гриппа А - нейраминидазу, нарушает выход вирионов из инфицированной клетки. Частота появления резистентных штаммов не превышает 1.5%. Мутации в нуклеотидной последовательности, приводящие к устойчивочти к тамифлю, выявлены у 7 из 12 секвенированных штаммов H1N1 2008 года выделения.
Весьма перспективным и эффективным препаратом для экстренной профилактики и лечения гриппа, в максимально ранние сроки инфекции, является циклоферон (метилглюкамина акридонацетат). Препарат способствует ингибированию репродукции, индуцирует синтез альфа-интерферона (1 тип) в ранние сроки. Индуцированный циклофероном альфа-интерферон появляется в крови уже после 4-х часов от момента введения препарата, пик продукции приходится на 8 часов, оптимальный уровень ИФН сохраняется до 24 часов, С помощью циклоферона удается добиться нескольких фармакотерапевтических эффектов: стимуляции синтеза интерферона -альфа и гамма (1-го и 2-го типа), активации естественного иммунитета, стабилизирующего и корригирующего адаптивный иммунитет (контроль Th1 иммунного ответа, активации противовирусного иммунитета). Применение его у больных гриппом А обосновано, поскольку больные гриппом в 73% случаев чувствительны к препарату.
Читать дальше: Введение
1 О.И.Киселев Пути эволюции вирусов гриппа типа А: роль белка NS-1 в патогенности //Грипп и гриппоподобные инфекции, включая особооспасные формы гриппозной инфекции. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения. Бюллетень проблемной комиссии.-Санкт-Петербург.-2008.-С.49-63.
