Этиология и патогенез ВПЧ-инфекции

Опубликовано в:
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА В ТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОИ ИНФЕКЦИИ
Рекомендации для врачей
Санкт-Петербург — Великий Новгород
2007

Вирусы и онкопатология. ВПЧ принадлежат к роду А семейства Papovaviridae. Это мелкие, диаметром всего 52-55 нм, просто устроенные вирусы, лишенные суперкапсида. Их капсид состоит из 72 капсомеров с икосаэдрическим типом симметрии. Геном представлен кольцевидной замкнутой двухцепочечной ДНК с молекулярной массой около 5,0x10⁶ дальтон. По нуклеотидной последовательности и антигенным свойствам капсидов различают порядка 100 типов ВПЧ. Возбудители ПВИ обладают видовой и тканевой специфичностью. Они способны инфицировать клетки плоского эпителия и проявлять внутри них репликативную активность. Кроме того, ВПЧ обнаруживаются на коже, слизистых оболочках полости рта, конъюнктивы, пищевода, бронхов, гортани, прямой кишки, в половых органах (Ludicke F. et al., 2001).

По мнению Hausan Lur (1985), внедрение ВПЧ происходит на уровне незрелых клеток эпителия кожи и слизистых оболочек (базальный слой). Результатом этого внедрения является пролиферация клеток, но без продукции вирусных частиц, в связи с тем, что пролиферирующие клетки эпителия не способны поддерживать полный жизненный цикл вирусов. Полная репликация вирусов происходит только в высокоспециализированных клетках многослойного плоского эпителия: зернистые, шиловидные клетки кожи, поверхностные эпителиоциты слизистых оболочек на уровне их ядер (Хмельницкий О. К., 2000).

После инфицирования ВПЧ в пермиссивных клетках осуществляется ограниченный цикл репродукции, в связи с чем число копий генома вируса увеличивается (до 100 на клетку) и нарушается нормальный процесс дифференцировки. Наиболее активно этот процесс наблюдается в шиловидном слое эпидермиса, где отмечается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших первичную стадию дифференцировки. Клональная экспансия связана с их трансформацией и последующей иммортализацией, которые контролируются генами ВПЧ, кодирующими ранние (Е — early) белки Е6 и Е7 (Киселев В. И., Киселев О. И., 2003). Морфологически установлена деформация внутренних слоев эпидермиса и утолщение кожи, а клетки шиповидного слоя эпидермиса при переходе в гранулярный наиболее активно синтезируют вирусную ДНК.

Следствием инфицирования является развитие доброкачественных или злокачественных неоплазий. Степень злокачественности зависит от свойств ранних генов. Генный полиморфизм ВПЧ и мутации некоторых генов в организме пациентов могут быть важными факторами предрасположенности к злокачественной патологии клеток шеечного эпителия. Например, мутации генов ВПЧ (варианты генов Е2, Е6-Е7) у больных с ВПЧ-инфекцией могут определять повышенный риск предраковой патологии, очевидно, путем модуляции репликации и интеграции вируса в геном человека.

Установлено, что два ранних гена, Е6 и Е7, являются онкогенами. Они изменяют клеточный цикл, поскольку Е6 связывается с опухолевым супрессорным белком р53, а Е7 с другим супрессорным белком Rb. Прочность образованной связи, степень инактивации указанных супрессорных белков определяет выраженность дальнейшей трансформации клетки. Отмечено, что чем прочнее установлена связь и выше степень инактивации, тем более вероятно перерождение папилломы в злокачественное новообразование. Папилломавирусы — единственная группа вирусов, для которых доказано, что они индуцируют образование опухолей у человека в естественных условиях.

В связи с этим в генезе опухолевого роста большую роль играют структурные белки ВПЧ — Е6 и Е7, их называют онкопротеины. Онкопротеины имеются в составе ВПЧ высокого онкогенного риска, они обеспечивают критические условия развития неоплазм. Пролиферация клеток активируется ферментом телемеразой, экспрессию которой осуществляет Е6. Таким образом, патогенетической основой вирус-индуцированного онкогенеза является интеграция вирусной ДНК в хромосому инфицированных клеток с активным синтезом онкобелка Е7 и способность трансформированных клеток метаболизировать эстрадиол с образованием 16а-гидроксистерона (16а-ОНЕ1) — агрессивного метаболита, который активирует экспрессию гена Е7 (и способствует высокому устойчивому синтезу вирусного онкобелка Е7). Указанный комплекс обеспечивает пролиферативную активность формирующегося опухолевого клона, а также подавление системы иммунологического надзора (Дмитриев Г. А. и др., 2006). Обнаружение белка Е7 (Е6) в цервикальных пробах рассматривается как свидетельство процесса малигнизации эпителиальных клеток, содержащих интегрированную копию генома ВПЧ. Это послужило основанием для создания специальных тест-систем для ИФА, с помощью которых в цервикальном материале определяется (качественно и количественно) наличие онкобелка Е7 (Дмитриев Г. А. и др., 2004; Киселев В. И. и др., 2003).

Показано, что ДНК ВЭБ обнаруживается в пробах из шейки матки в 18-38% случаев у здоровых женщин и пациенток дерматовенерологических стационаров, поэтому необходимо продолжать изучение роли ВЭБ в развитии цервикальных дисплазий. Неблагоприятна сочетанная персистенция ВПЧ с ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ, ВИЧ, хламидиями и микоплазмами. Средний возраст больных карциномой in situ — 29 лет, т. е. проходит примерно 10 лет от момента первоначальной инфекции до появления тяжелой неоплазии. Инвазивный рак регистрируется в возрасте 49 лет, когда возникают дополнительные изменения в иммунитете, влекущие за собой инвазию и метастазирование (Сафронникова Н. Р., Мерабишвили В. М., 2005).

Существенной особенностью ВПЧ является их возможность переключаться с инфекции непродуктивного типа к инфекции продуктивного типа и наоборот. В первом случае вирус реплицируется синхронно с клеткой и не приносит ей вреда. Во втором случае он быстро размножается и лизирует клетку, высвобождая массу новых вирионов, способных инфицировать другие клетки (Tarkowski Т. et al., 2004). Показано, что ВПЧ могут оказывать различное действие на слизистую. Так, проявлением продуктивного воздействия являются папилломы и кондиломы, а результатом трансформирующего действия могут быть внутриэпителиальные поражения (дисплазия, инвазивный рак) (Гайдуков С. Н. и др., 2004). Таким образом, условиями формирования необратимой неоплазии являются (Киселев В. И., 2004):

• активная экспрессия генов Е6 и Е7 ВПЧ;
• индукция метаболических механизмов конверсиии эстрадиола в 16а-гидроксистерон (16а-ОНЕ1), который относится к категории «агрессивных гормонов», вызывающих длительный эффект;
• индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.

ВПЧ-1—ВПЧ-4 типы были выделены из многослойного плоского эпителия. Они ассоциируются с развитием вульгарных и плоских бородавок рук, а также подошвенных бородавок. ВПЧ-7 обнаруживается в кожных элементах работников мясной промышленности, в основном мясообвальщиков. Следует отметить, что до сих пор схожие возбудители среди ПВ животных идентифицировать не удалось. Более того, несмотря на то, что ПВ обнаружены у большого числа млекопитающих (обезьяны, слоны, ослы, мыши, кролики, крупный рогатый скот), их видовая специфичность подтверждается клинически, случаев инфицирования человека ПВ животных не доказана. По всей видимости, особые условия для инфицирования и репликации ВПЧ создаются у лиц, страдающих болезнью Левандовского-Лютца (бородавчатая эпидермодисплазия). Это крайне редкое и оттого недостаточно изученное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Оно проявляется сразу же после рождения или в раннем детском возрасте и характеризуется появлением множественных симметричных элементов на коже, преимущественно на лице, затылке и конечностях, нередко поражаются губы и уретра. Элементы напоминают родимые пятна, как правило, красно-коричневого цвета. В очагах поражения содержатся внутриядерные включения вирусной этиологии, обусловленные чаще ВПЧ-5 и ВПЧ-8, несколько реже — ВПЧ-14. Злокачественные их перерождения, особенно на участках, подвергающихся инсоляции, с развитием карциномы отмечаются у одной трети пациентов. Карцинома развивается достаточно медленно и не склонна к метастазированию. Именно у этой группы больных выделены ВПЧ-5, 8, 9, 12, 17, 20-25, 47, 50 типов, не определяющиеся в обычной популяции.

С ВПЧ-6, 11, 30 типов связано, в большинстве случаев, развитие веррукозного ларингита (ювенильный папилломатоз гортани). Заболевание диагностируется чаще у детей до 5 лет, заразившихся перинатально и характеризуется появлением папилломатозных разрастаний на голосовых связках, что и приводит к речевым затруднениям, нарушениям циркуляции воздуха в верхних отделах дыхательных путей. ВПЧ были выделены также и со слизистых оболочек полости рта. Наиболее частыми возбудителями вирусоиндуцированных изменений в эпителиальных клетках этой локализации являются ВПЧ-13, 30, причем первый из них выделяется чаще из неопластических клеток указанной области. Описаны случаи ларингеального папилломатоза у детей, рожденных с применением кесарева сечения, поэтому кесарево сечение не должно быть единственной целью — предупредить заражение новорожденного ВПЧ.

Аногенитальную область по праву можно назвать «излюбленной» для поражений ВПЧ. Уже в 1991 г. от больных с данной локализацией ВПЧ было выделено более 20 типов возбудителей (табл. 1). Позже выделили дополнительные типы ВПЧ: 61, 62, 68, 70, 73. Не исключено, что они играют определенную роль в развитии предраковых и онкологических заболеваний гениталий (Mellye M. et al., 1998). В 1996 г. Longuet M. et al. (1996) сообщили о выделении нового ВПЧ-74 из организма женщины с ятрогенной иммуносупрессией и персистирующей вагинальной интраэпителиальной неоплазией слабой степени тяжести. Авторами было установлено филогенетическое родство ВПЧ-74 с ВПЧ-6, 11, 44 и 55. И наконец, ВПЧ-84 был выделен из материала, полученного из шейки матки при рутинном гинекологическом исследовании.

Таблица 1. Поражения, вызываемые различными типами ВПЧ (McConcl D. J., 1991; Syrjanen S., 2003; Bosch E X. et al., 2002, с дополнениями)

По мнению Козловой В. И. и соавт. (2003), наиболее часто урогени-тальный тракт поражают ВПЧ-6, 11, 16, 18, 31, 35 типов. На основании способности ВПЧ индуцировать неопластические процессы их принято подразделять на разновидности низкого (3, 6, 11, 13, 32, 34, 40, 41, 42, 43, 44, 51, 61, 72, 73), среднего (30, 35, 45, 52, 53, 56, 58) и высокого (16, 18, 31, 33, 39, 50, 59, 64, 68, 70) онкологического риска (Козлова В. И., ПухнерА. Ф., 2003; Шахова Н. М. и др., 2006; LorinczA. T. etal, 1992).

В последнее время с раком цервикального канала шейки матки (95%) связывают около 20 типов ВПЧ. Среди них наиболее часто выявлются ВПЧ-16 (50%) и ВПЧ-18 (10%), в связи с чем женщины с подтвержденной ВПЧ-инфекцией должны ежегодно проходить осмотр у гинеколога с кольпоскопией, цитологическим исследованием цервикальных мазков, вирусологическое и иммунологическое обследование. Считают, что в 50% случаев ПВИ папилломавирусной инфекции вирус выводится из организма женщины в течение 1 года, а в 85% случаев — в течение 4 лет. В Санкт-Петербурге с 1999 по 2004 г. от 28 до 34% женской популяции в возрасте от 20 до 60 лет инфицированы ВПЧ высокого (ВПЧ 16 и 18 типов) онкологического риска (Сафронникова Н. Р., Мерабишвили В. М., 2006). ВПЧ способствует развитию рака шейки матки в 99,7%, рака вульвы, влагалища, полового члена, предстательной железы, яичка — в 10-30%, рака гортани и ротовой полости — в 10-30% случаев.

Необходимо отметить, что помимо ВПЧ в развитии онкогенной трансформации определяющую роль играет целый ряд сопутствующих факторов. Здесь прежде всего следует выделить сопутствующие инфекционные заболевания аногенитальной области. Наши собственные наблюдения, а также данные других исследователей доказывают, что сочетание ВПЧ с ВПГ-2 и ЦМВ создают условия для потенциирования высокого риска развития инвазивного цервикального рака (Козлова В. И., Пухнер А. Ф., 2000; Bosch F. et al., 2002). Наличие гонореи в анамнезе связано с повышением риска неопластических изменений области вульвы. Трихомонады усиливают диспластические изменения слизистой при хронических кольпитах, хламидии способствуют перерождению тканей в области шейки матки (Ludicke F. et al., 2001). У больных с ВПЧ-инфекцией нередко выделяются другие инфекционные возбудители: хламидии — 62,1%, гонококки — 23,3%, уреаплазмы — 16,2%, вирусы герпеса — 16%, трихомонады — 14,8%. Сочетание ВПЧ-инфекции с двумя инфекциями выявлено в 23,3%, с тремя — в 16,2%, с четырьмя — в 8,1% случаев (Дубенский В. В. с соавт., 1996).

Длительное применение комбинированных оральных контрацептивов, недостаточное содержание в пищевом рационе витаминов А и С, b-каротина, фолиевой кислоты, курение, злоупотребление алкоголем потенциируют повреждающее действие ВПЧ на клетку. Большое значение в развитии рака на фоне ПВИ имеют социальный статус и условия жизни, соответствие гормонального фона возрасту, гинекологический анамнез (факторы риска: раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, травмы цервикального канала, число беременностей и родов, аногенитальные контакты). Наличие в анамнезе более семи беременностей рассматривают как прогностически неблагоприятный признак. В целом наличие перечисленных выше сопутствующих факторов увеличивает канцероногенность ВПЧ в три раза.

В Санкт-Петербурге предложена система профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости населения вирусо-зависимыми злокачественными новообразованиями. Комплексная программа обследования включает цитологические методы, обследование на вирусы (ВПЧ, ЦМВ, ВЭБ, вирусные гепатиты В и С). Обнаружение вирусов высокого онкологического риска (ВПЧ-16,18 типов) обязывает дополнить обследование уточняющими методами диагностики: определение уровня пролактина, пролактин/ТТГ в крови, генное тестирование ВПЧ (соотношение генов Е2-Е6), составление карты генетического риска пациента, что позволит предложить индивидуальную модель стратегии и тактики лечения и наблюдения пациента, а также сформировать группы риска вирусозависимых опухолей (Сафронникова Н. Р., Мерабишвили В. М., 2005, 2006).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА В ТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОИ ИНФЕКЦИИ
Рекомендации для врачей

Комментарии