Механизмы реализации иммунного ответа у больных рецидивирующим риносинуситом
СтатьиОпубликовано в:
Материалы по эффективности применения циклоферона в клинике ЛОР-болезней
Санкт-Петербург, 2006
Н. А. Арефьева, Л. Ф. Азнабаева, П. Н. Машко, Ф. А. Кильсенбаева
Уфа
Необходимость включения в комплексное лечение больных рецидивирующим риносинуситом (РР) препаратов иммунонаправленного действия в настоящее время общепризнанна. Это положение доказано многочисленными исследованиями иммунного статуса и динамикой клинической картины у пациентов с риногенными заболеваниями. Однако роль исходного состояния иммунной системы и участия региональных органов иммунитета небных миндалин (НМ) в прогнозировании иммунного ответа находится на стадии изучения.
Цель исследования: изучение роли небных миндалин в реализации иммунного ответа при лечении рецидивирующего риносинусита (РР) циклофероном.
Материалы и методы. Под наблюдением находилось 36 больных РР в период обострения болезни. Возраст больных — от 17 до 53 лет. Клинически рецидив болезни проявляется преимущественно местными симптомами в виде затрудненного носового дыхания и выделений из носа. Наряду с этим имелись и жалобы общего характера: недомогание, вялость, слабость, тяжесть в голове. Однако общей реакции, присущей обострению, — повышение температуры — в данной группе больных не было отмечено ни в одном случае. Течение заболевания характеризовалось частыми и длительными рецидивами. При эндоскопии слизистая оболочек носовых раковин имела бледную окраску. Раковины увеличивались в объеме, заполняя всю полость носа. Слизисто-гнойное отделяемое, из среднего носового хода, стекало в носоглотку и в преддверие носа.
При фарингоскопии небные миндалины были увеличены до 2-3-й степени. У 17 больных они были атрофичными. В качестве контроля использовали показатели иммунологических исследований практически здоровых лиц (30 человек).
В лечении РР использовали циклоферон. Выбор препарата обосновывался его противовирусными и иммунокорригирующими свойствами (В. А. Исаков и соавт., 1997). Циклоферон вводили в виде 12,5% раствора в объеме 2 мл в дозе 250 мг по схеме (1, 2, 4, 6 и 8-й день лечения). Всего на курс лечения — 1250 мг.
Функциональное состояние небных миндалин оценивали по клиническим признакам — величине, плотности, спаянности с небными дужками, характеру содержимого лакун, а также по данным анамнеза.
Иммунологический статус небных миндалин (ИМ) определяли путем подсчета относительного и абсолютного содержания иммунокомпетентных клеток (ИКК) с учетом их субпопуляционной принадлежности в 1 мм3 биопсийной ткани. Иммунитет слизистых оболочек оценивали по данным риноцитограмм и клеточного состава лакун ИМ по методу Л. А. Матвеевой (1986). Иммунологическое обследование включало в себя показатели лейкограммы, данные исследования субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и ИМ с использованием моноклональных антител против основных дифференцировочных антигенов: мкАТ против CD3, CD4, CD8, CD16, CD22,HLA-DR,CD25,CD71 HCD95 (производство «Медбиоспектр»,Москва). Функциональную активность лимфоцитов оценивали в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) и реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с использованием в качестве митогена ФГА. Оценку функциональной активности нейтрофилов проводили по их способности фагоцитировать инертные частицы (частицы латекса), окислительно-восстановительного потенциала нейтрофилов — в НТС-тесте (спонтанном и стимулированном частицами латекса).
Результаты и их обсуждение. Положительный клинический результат получен в 27 (75%) случаях. Из них у 19 больных ИМ были гипертрофированными до 2-3-й степени (1-я группа), а у 8 — 0-1-й степени (2-я группа). В 25% случаев динамика была неубедительной (9 человек) — у этих больных НМ были в состоянии атрофии, у двоих они отсутствовали (3-я группа). Положительный результат проявился в виде уменьшения или прекращения гиперсекреции, улучшении носового дыхания. При эндоскопическом исследовании отмечалось уменьшение объема носовых раковин, нормализация цвета слизистой оболочки носа. У двух пациентов до лечения в носоглотке имелась лимфоидная ткань I—II степени. После лечения она уменьшилась до размеров 0—I степени. Однако клинический результат лечения находился в прямой зависимости от исходного состояния НМ, а именно от абсолютного и относительного количества ИКК в 1 мм3 ткани органа было значительно больше, чем у пациентов с атрофичными НМ (2-я группа), и соответственно равнялось 1,12 ±0,42 106/мм3 и 0,103 ±0,05 106/мм3.
Однако представительство лимфоцитов Т-звена (CD3+, CD4+, CD8+) и клеток с высокой пролиферативной активностью (CD71+) в ткани НМ было достоверно ниже, чем у пациентов, положительно ответивших на лечение. При этом также был низким иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8) — 1,35 ±0,09.
Согласно данным риноцитограмм у больных со 2-3-й степенью гипертрофии НМ в большом количестве имелись клетки нейтрофилов: до 69,42 ± 7,98% против 49,5 ±8,77% у пациентов с атрофичными НМ. Процент метаплазии клеток цилиндрического эпителия в плоский по сравнению с данными 1-й группы составил 36,43 ±7,56 и 22,52 ±6,05% соответственно. Индекс кератинизации составил 0,24 ±0,06 и 0,09 ±0,03 соответственно, причем различия были статистически достоверными. В цитограммах отпечатков с поверхности лакун НМ также имелись отличия: у больных с НМ 0-1-й степени содержание иммунокомпетентных клеток было достоверно меньше, чем у больных с миндалинами 2-3-й степени. Соответственно: нейтрофилов 27,7 ±4,69 и 39,88 ±5,9%; лимфоцитов 0,57±0,23 и 2,8 ±0,93%; макрофагов 0,07±0,07 и 0,53 ±0,36%. При этом количество эозинофилов было больше (0,93 ±0,79 и 0,07 ±0,07%), увеличивалось количество клеток плоского эпителия (соответственно 66,67 ±4,49 и 41,25 ±4,6%).
При исследовании иммунной системы больных 1-й группы показатели иммунного статуса до лечения мало отличались от параметров контрольной группы. Однако они свидетельствовали о наличии дисбаланса в активации иммунной системы в ответ на воздействие патогенных агентов. На фоне повышенных показателей функциональных свойств нейтрофилов (по данным спонтанного НСТ-теста) отмечалось снижение функциональной активности Т-лимфоцитов в реакции бласттрансформации, стимулированной фитогемагглютинином (ФГА). Это подтверждалось сниженным количеством клеток с высокой пролиферативной активностью, несущих на своей поверхности рецептор для трансферрина (CD71+). Кроме того, было пониженным содержание естественных цитотоксических клеток (CD 16+).
Анализ данных иммунограмм пациентов, у которых клиническая картина после лечения была неубедительной (9 чел.), продемонстрировал, что показатели иммунного статуса до лечения не имели признаков активации. Более того, у двух больных имелось крайне низкое содержание моноцитов (0 и 2%, в абсолютных цифрах — 0 и 0,13 х 109/л), а еще у двух — низкое содержание лимфоцитов (15 и 18%, в абсолютных цифрах — 0,54 и 0,6 х 109/л) У всех отмечался низкий уровень CD71+лимфоцитов (0,06 ± 0,02 х 109/л по сравнению с 0,4 ±0,01 х 107л у больных с НМ 2-3-й степени и 0,17 ±0,04 х 107л у пациентов с признаками атрофии, не ответившие положительной клинической динамикой.
Реализация иммунного ответа на применение циклоферона имела определенные отличия в зависимости от величины и функции НМ. При гипертрофии НМ наблюдали адекватный иммунный ответ, который реализовался: через активацию лимфоцитов (до 2,84 ± 0,5 х 107л), иммунорегуляторных Т-клеток (CD4+ до 0,94 ± 0,16 х 107л), а также лимфоцитов, экспресирующих ранние и поздние активационные маркеры (HLA-DR+ до 1,04 ± 0,19 х 107л; CD71+ до 0,82 ±0,29 х 107л и CD95+ до 0,89 ±0,11 х 107л).
Кроме того, увеличивалось содержание фагоцитирующих нейтрофилов (до 68,83 ±4,37%, абсолютное их количество до 2,09 ±0,34 х 107л). У больных, НМ которых были с признаками атрофии, иммунный ответ характеризовался активацией неспецифических факторов защиты организма, а именно гранулоцитарного звена иммунитета и системы комплимента. Имелась тенденция к увеличению количества фагоцитирующих гранулоцитов (до 1,66 ±0,5 х 107 л). Показатели комплементарной активности достоверно увеличивались (до 73,2 ± 4,45 ед.).
В настоящее время получены данные, дополняющие роль НМ в иммунитете. Рассматривая лимфоидные образования глотки как орган иммуногенеза, участвующего в реакциях иммунной системы слизистых оболочек, важно оценить их роль у больных в период обострения риносинусита и в процессе лечения этих больных циклофероном.
Анализ клинических результатов лечения больных РР с применением циклоферона показал, что они прямо связаны с исходным состоянием НМ. При сохраненной функции НМ реализация иммунного ответа осуществлялась с вовлечением специфических иммунологических факторов защиты в виде активации лимфоцитарного звена иммунитета. При атрофичных НМ с ограниченной функцией положительный эффект был получен за счет активации неспецифических факторов защиты — гранулоцитарного звена и системы комплемента. При отсутствующих НМ, а также при ограниченном представительстве иммунокомпетентных клеток с высокой пролиферативной активностью (CD71+), в ткани органа реализации иммунного ответа не наступало, что клинически проявилось отсутствием положительной динамики.
Заслуживает внимания тот факт, что прослеживалась зависимость между степенью гипертрофии лимфоидной ткани глотки и интенсивностью иммунного ответа. В определенной степени объяснение этому состоит в том, что функциональное состояние НМ находятся в прямой зависимости от состояния иммунной системы организма в целом (М. Р. Сапин, Л. Е. Этинген, 1996). При гипертрофии НМ количество ИКК непосредственно в ткани и на поверхности органа было высоким. Следовательно, лимфоидно-эпителиальный орган этих больных был изначально готов к восприятию иммунной стимуляции. Именно у этих больных наблюдали динамику клинических симптомов.
Таким образом, полученные результаты позволяют высказать суждение о том, что включение в лечебный комплекс больных РР препаратов иммунонаправленного действия предполагает необходимость учитывать исходное состояние иммунной системы пациента. При этом прогнозирование иммунного ответа может быть определено функциональными возможностями НМ, а также уровнем СБ71+лимфоцитов (клеток с высокой пролиферативной активностью) в крови и ткани НМ.
Материалы по эффективности применения циклоферона в клинике ЛОР-болезней
