Иммуномодуляторы в терапии и профилактике герпесвирусных инфекций

Опубликовано в журнале:
« КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА » № 4, 2015 Исаков В.А. ¹, Исаков Д.В. ²

¹ ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Минздрава России, 197022, г. Санкт-Петербург;
² ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины» СЗО РА Н , г. Санкт-Петербург

Герпесвирусные инфекции вызывают дисбаланс системы интерферонов, угнетение клеточных и фагоцитарных реакций организма.
Представлены современные классификации иммуномодуляторов, обосновано их применение для терапии вирусных инфекций.
Показана высокая эффективность циклоферона в качестве средства вспомогательного лечения и профилактики (иммунореабилитация) рецидивирующего генитального герпеса.
Циклоферон дает противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, сочетается с основными лекарственными формами, хорошо переносится больными.

Ключевые слова: иммунопатогенез герпеса; применение иммуномодуляторов; эффективность циклоферона в лечении и профилактике генитального герпеса.

IMMUNOMODULATORS IN THE TREATMENT AND PREVENTION OF HERPES VIRUS INFECTIONS

¹I.P. Pavlov First Saint-Peterburg State Medical University;
²Research Institute of Experimental Medicine, Saint-Peterburg, Russia

Herpes virus infections cause disbalance of the interferon system, suppress cellular and phagocytic reactions. This paper deals with modern classifi cations of immunomodulators and substantiates their application for the treatment of viral infections. Also, it demonstrates high efficacy of cycloferon as an additional agent for the treatment and prevention (immunorehabilitation) of recurrent genital herpes. Cycloferon exerts antiviral and immunomodulating action, does not interact with other medications, and is fairly well tolerated by the patients.
Keywords: herpes immunopathogenesis; the use of immunomodulators; cycloferon efficiency for the treatment and prevention of genital herpes.

Актуальность и распространенность герпесвирусных инфекций

Одной из актуальных проблем современной мировой медицины является высокая заболеваемость герпесвирусными инфекциями, которые будут определять будущее инфекционной патологии в XXI веке. В настоя щее время известно 8 антигенных серотипов вирусов семейства Herpesviridae: вирус простого герпеса (ВПГ) типа 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса( вирус Varicella Zoster) ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна— Барр, являющийся представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов, вирус герпеса человека (ВГЧ) типов 6, 7 и 8 (ВГЧ-6, ВГЧ-7 и ВГЧ-8). ВПГ-1 инфицировано 90% населения Земли, причем 6—10% взрослого населения страдает генитальным герпесом. Рецидивы герпеса встречаются у 2—15% больных; у онкологических больных и пациентов старше 50 лет рецидивы возникают в 50%, а при СПИДе — в 10 0% случаев [1—3].

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции, они пантропны, способны поражать разные органы и системы организма человека, обусловливая латентную, острую и хроническую формы инфекции. Доказано развитие медленных вирусных инфекций, обусловленных ВПГ (подострый герпетический энцефалит), ВЭБ (хронический инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркитта), ЦМВ (цитомегаловирусное поражение головного мозга), ВГЧ-8 (саркома Капоши) [4—7]. Эти факты позволяют рассматривать герпес как общее системное заболевание организма. В 1999 г. ВОЗ объявила о пандемии герпесвирусных инфекций в мире, что подчеркивает медицинское и социальное значение герпесвирусных инфекций для здравоохранения [8].

Ухудшение экологии, миграция населения, снижение уровня социальной защиты и как следствие этого угнетение защитных сил организма способствовали существенному увеличению числа больных герпесом в России. Эти и многие другие факторы влияют на течение герпеса, что необходимо учитывать врачу при лечении пациентов с герпесвирусными инфекциями. Следует отметить возможную роль ВПГ-2 (в ассоциации с паповавирусами, ЦМВ, хламидиями и микоплазмами) в развитии у человека неопластических процессов, в частности рака шейки матки и рака предстательной железы. Герпесвирусы индуцируют процессы атеросклероза, где ВПГ, возможно, выступает в ассоциации с ЦМВ.

Показано неблагоприятное, а порой и фатальное влияние герпесвирусов на течение беременности и родов, патологию плода и новорожденного. Особая актуальность герпетической инфекции связана с появлением больных СПИДом. Установлено, что активация герпесвирусов у ВИЧ-инфицированных больных, помимо общего усиления репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), наблюдается повышенное выделение вирионов ВИЧ в местах герпетических кожных высыпаний, которые не всегда имеют характерный для герпеса вид. При этом могут образовываться частицы смешанного фенотипа — вирионы ВИЧ, «одетые» в оболочку герпесвирусов. Такие «закамуфлированные» частицы в отличие от обычных вирионов ВИЧ способны инфицировать различные типы клеток, включая эпителиальные клетки и фибробласты, давая при этом продуктивную ВИЧ-инфекцию; иными словами, становится возможным заражение ВИЧ через контакты с кожей и слизистой оболочкой [9—12]. Считают, что на территории России и СНГ разные формы герпесвирусных инфекций ежегодно отмечаются приблизительно у 20 млн человек.

Все изложенное выше позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой современного здравоохранения.

Иммунопатогенез герпеса

Выделяют несколько механизмов передачи герпесвируса: воздушно-капельный (аэрозольный), оральный (орально-оральный), контактный и гемоконтактный [13, 14]. При контактном механизме передачи герпесвируса имеется несколько путей заражения: энтеральный (при поцелуях и орогенитальном сексе), парентеральный (посттрансфузионный), половой, интранатальный (родовой), вертикальный (трансплацентарный) и пост-натальный [1, 15].

Основными этапами развития герпесвирусных инфекций являются первичная инфекция кожи и слизистых оболочек; «колонизация» и острая инфекция спинальных и церебральных ганглиев, куда вирус попадает из входных ворот инфекции эндоневрально, периневрально, интрааксонально или по шванновским клеткам леммоцитам (помимо нейрогенного пути распространения герпесвирусных инфекций, большое значение имеет гематогенный путь, что обусловлено выраженным эритропизмом ГВ. По окончании острой фазы инфекции свободный ВПГ более не обнаруживается в чувствительном ганглии, что обусловливает наступление латентной фазы. Интересно отметить, что именно состояние латентности является наиболее предпочтительным для пациента с клинико-иммунологической точки зрения, поскольку оно обусловлено отсутствием клинической манифестации заболевания и связанным с ним ухудшением качества жизни. И наконец, носительство герпесвируса может быть оценено с позиций симбиотических отношений с организмом хозяина, которое может быть «полезным». В частности, экспериментально показано, что герпесвирусные инфекции у мышей в латентной стадии могут служить дополнительным фактором противоинфекционной защиты, обусловленный длительной гиперактивацией макрофагов, которые продуцировали интерферон (ИФН), делая их, таким образом, полностью резистентными к последующему заражению различными видами бактерий [16].

Вместе с тем полагают, что микрофлора, в частности комменсальная микробиота кишечника, может также оказывать влияние на течение герпесвирусной инфекции в остром периоде и, возможно, на переход инфекции снова в латентную фазу. В частности, в эксперименте на животных показано, что уменьшение микрофлоры кишечника резко уменьшает выраженность герпетического кератита [17], однако механизм этого явления пока не ясен. Можно полагать, что аналогичные взаимоотношения устанавливаются и в обратном направлении, когда герпесвирусы различных барьерных органов могут дистантно влиять на рисунок комменсальной микрофлоры органов, непосредственно не вовлеченных в патологический процесс. Это обосновывает необходимость проведения дополнительной коррекции дисбиозов при герпесвирусных инфекциях и других инфекционных заболеваниях.

Механизмы иммунопатологических реакций при герпесвирусных инфекциях разнообразны и включают как ответ на персистирующий антиген, так и неадекватную регуляцию вирусспецифического иммунного ответа. Герпесвирусы не только персистируют, но и репродуцируются в клетках иммунной системы, обусловливая их гибель или снижение функциональной активности, что способствует развитию вторичной иммунологической недостаточности, поддерживая длительную персистенцию. Таким образом, возникает свое образный порочный круг [3, 7].

Активность вирусного цикла находится под контролем клеток врожденного и приобретенного иммунитета. В ходе развития иммунного ответа Т-клетки последовательно проходят фазы экспансии, контракции, поддержания иммунологической памяти, вторичного ответа. Важно формирование устойчивого пула долгоживущих Т-клеток памяти, которые присутствуют в лимфоидных и нелимфоидных тканях, способных быстро отвечать на антиген. Наконец, во время повторного контакта (фаза вторичного ответа) с исходным антигеном Т-клетки памяти снова подвергаются быстрой пролиферации, обеспечивая протекцию [3, 7, 18].

Другим важным клеточным компонентом протекции при ВПГ-инфекции являются NK-клетки, которые также обладают способностью к формированию долгоживущих NK-клеток по типу «NK-клетки памяти» и проявляют признаки иммунологической памяти при вторичном ответе [3, 15, 20—22]. Активированные NK-клетки секретируют ИФН γ, который активирует макрофаги и Т-клетки — одни из основных эффекторных клеток иммунного ответа. Главные эффекторные функции NK-клеток — продукция цитокинов и цитотоксичность — помогают ограничивать и контролировать распространение вируса в первые часы и дни после заражения [3, 15, 22].

NK-клетки и цитотоксические лимфоциты ( ЦТЛ) — основные участники противовирусных реакций, поэтому многие вирусы приобрели механизмы «уклонения от иммунной атаки». ДНК-вирусы (поксвирусы, герпесвирусы и аденовирусы) используют разнообразные механизмы, позволяющие им увеличивать время эффективной репликации и распространения вирусных частиц.
Кроме того, герпесвирусы способны уклоняться от иммунной системы организма хозяина за счет индукции состояния латентности [3, 7, 15].

Анализ полученных нами результатов иммунологического обследования показал, что у больных с часто рецидивирующим генитальным герпесом отмечается снижение продукции эндогенного ИФН, активности NK-клеток и антителозависимой клеточной цитотоксичности, уменьшение абсолютного количества и снижение активности Т-лимфоцитов (СD3+, СD4+, СD8+) и нейтрофилов [3, 23]. В условиях ослабленного иммунологического контроля не только становится невозможной полная элиминация внутриклеточно расположенного вируса, но и создаются благоприятные условия для распространения вируса по межклеточным каналам (экстрацеллюлярный путь). Выявленные иммунологические нарушения регистрируются в фазе рецидива и ремиссии заболевания, тем самым во многом предопределяя и объясняя развитие длительной персистенции герпесвируса в организме с установлением рецидивирующего течения болезни, что, несомненно, должно учитываться практическими врачами при лечении больных с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией [3, 9].

Обоснование использования иммуномодуляторов для терапии вирусных инфекций

Химиотерапия и химиопрофилактика герпесвирусных инфекций представляет собой относительно новый и бурно развивающийся раздел инфектологии. Успешность терапии инфекционных заболеваний заключается в своевременном применении препаратов, имеющих общий протективный или специфический противоинфекционный механизм действия. Лечение рецидивирующей герпетической инфекции (РГИ) представляет определенные трудности как из-за отсутствия четкого понимания отдельных механизмов заболевания, часто рецидивирующего течения, так и в связи с высокой стоимостью эффективных противогерпетических химио-препаратов (ХП) [24 — 26].

В терапии ГВИ необходимо принимать во внимание состояние защитных механизмов макроорганизма и их взаимодействие с ХП.
Важно учитывать форму и фазу инфекционного процесса: острый или хронический процесс, прогредиентное или рецидивирующее течение, период разгара болезни или реконвалесценции. В зависимости от конкретной клинической ситуации и анамнеза болезни будут использоваться разные схемы лечения (эпизодическое лечение, длительная супрессивная терапия, местное или системное применение ХП, комплексная терапия препаратами с разным механизмом действия и пр.) [3, 27, 28].

Клинический опыт применения противогерпетических ХП — ацикловира, валацикловира, фамцикловира — показал, что, быстро и эффективно купируя острые проявления рецидивирующего генитального герпеса, ХП не предотвращают повторного рецидивирования и не влияют на частоту рецидивов. Возможно развитие резистентности к ХП циркулирующих штаммов герпесвирусов, что существенно уменьшает эффективность лечения [22, 29, 30].

В то же время терапевтический эффект может достигаться при использовании иммуномодуляторов. Иммуномодулирующее воздействие на иммунную систему могут оказывать специфические и неспецифические препараты, стимулирующие лимфоциты (вакцины) и клетки врожденного иммунитета [22, 29, 30]. В основе действия неспецифических иммуностимуляторов лежит активация клеток врожденного иммунитета, которые осуществляют распознавание неинфекционного «своего» и инфекционного «чужого» [31, 32, 33].

Применение с лечебной или профилактической целью при заболеваниях, связанных с нарушением иммунитета, препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью (лечебный эффект связан с их преимущественным или селективным действием на иммунную систему человека), называется иммунотерапией, которую рекомендуется проводить на ранних этапах лечения, а также для реабилитации. Используемые препараты могут быть разделены на 4 большие группы [34—36].

Иммуномодуляторы — лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).

Иммунокорректоры — средства (в том числе и лекарственные), обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное нарушенное то или иное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Таким образом, иммунокорректоры — это иммуномодуляторы «точечного» действия.

Иммуностимуляторы — средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы).

Иммунодепрессанты — средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты, обладающие иммунотропностью или оказывающие неспецифическое действие, и другие агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы).

Одним из следствий активации врожденного иммунитета является продукция всевозможных цитокинов, включая ИФН типов I и II [19, 21, 35]. В свою очередь эндогенные ИФН дают различные эффекты и влияют на разные этапы жизненного цикла практически всех вирусов. Применение препаратов с бифункциональной активностью, оказывающих одновременно противовирусное и иммуномодулирующее действие, может иметь преимущество, обусловленное их узконаправленным действием, что позволит избегать чрезмерной активации Т-клеток и/или будет способствовать восстановлению баланса цитокинов с преобладанием Тх1-цитокинов, которые ассоциированы с эффективным противовирусным ответом, например у пациентов с аллергическими заболеваниями.

Изначально иммуномодулятор применяли в терапии опухолевых заболеваний и рецидивирующих инфекций респираторного тракта [37—40]. В настоящее время за рубежом и в России существуют различные классификации препаратов, оказывающих иммуномодулирующее действие на защитные клетки организма. Выделяют препараты, оказывающие иммуностимулирующее и иммуносупрессивное действие [22, 41—43]. Влияя избирательно на определенный компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), иммуномодуляторы оказывают воздействие и на другие структуры иммунной системы [35, 41].

Иммуностимуляторы используются в качестве адъювантов совместно с вакцинами против герпеса для повышения терапевтической эффективности и стимулирования формирования поствакцинального иммунитета [3, 44—48] либо в составе вакцин против гриппа [49, 50], клещевого энцефалита [51]. Это доказывает важность разработки методов применения иммуностимуляторов в качестве адъювантов для вакцин нового поколения.

Основной целью назначения иммуномодулирующих препаратов являются активация сниженной иммунореактивности, подавление повышенного иммунного ответа при аутоиммунных и аллергических заболеваниях и заместительная терапия при дефектах иммунореактивности. Определяются показания к назначению иммуномодуляторов, подбираются дозы и схемы применения конкретных препаратов [52 , 53].

Показанием для назначения иммуномодуляторов является наличие клинических признаков иммунной недостаточности (хронический инфекционно-воспалительный процесс, отсутствие эффекта стандартной фармакотерапии). Иммуномодуляторы часто назначают вместе с этиотропной терапией, например у пациентов, относящихся к группе часто и длительно болеющих.

Иммуномодуляторы в этих случаях применяют с целью предупреждения развития постинфекционных осложнений. Наличие только сниженных показателей иммунограммы без клинических проявлений иммунодефицита не требует назначения иммуномодуляторов, но является основанием для повторного исследования показателей иммунного статуса с целью уточнения природы выявленных изменений. Нередко при повторном исследовании иммунологические показатели оказываются в пределах физиологической нормы, поскольку возможны транзиторные изменения параметров иммунной системы. Для иммунореабилитации иммуномодуляторы могут применяться в виде монотерапии либо в комплексе с различными препаратами.

К числу приоритетных иммуномодуляторов следует отнести препараты, которые соответствуют основным требованиям, предъявляемым к этой группе лекарственных средств [43, 52, 53]: имеют высокий профиль безопасности; могут применяться в любом возрасте, при разных сопутствующих заболеваниях в любой стадии и при любой степени тяжести; не взаимодействуют с другими лекарственными средствами (антибактериальными, противовирусными, противогрибковыми, сердечно-сосудистыми и др.); могут использоваться у больных с аллергическими заболеваниями.

Эффективность иммуномодуляторов в лечении и профилактике герпесвирусных инфекций

Лечение больных с часто рецидивирующим генитальным герпесом связано с определенными трудностями, что обусловлено большим разнообразием герпесвирусов, их пантропизмом, сложностью механизмов развития и течения заболевания, формированием резистентности вирусов герпеса к ХП. Терапия предполагает комплексный системный подход к лечению рецидивирующей герпетической инфекции (4 взаимосвязанных этапа) [3, 14].

Длительность, интенсивность и объем терапевтических вмешательств определяются клинической формой заболевания и тяжестью его течения, а также периодом болезни, возрастом, наличием осложнений и сопутствующей патологией. Лечение больных с часто рецидивирующим генитальным герпесом мы проводим под тщательным клинико-иммунологическим контролем, индивидуально подбирая больному терапию.

Принципы этапного лечения и профилактики рецидивирующей герпетической инфекции [3, 14]

I этап — лечение в остром периоде (рецидив). Ба зовая терапия — противогерпетические препараты (внутривенно, перорально, местно). Антивирусные (этиотропные) ХП с разным механизмом действия применяются в сочетании с иммунобиологическими средствами: препараты ИФН или его индукторы, иммуномодуляторы, системная энзимотерапия, про- и/ или пребиотики. Показано, что препараты с разнонаправленными механизмами действия оказывают синергидное действие и снижают риск формирования резистентных штаммов вирусов [15, 54].

II этап — терапия в стадии ремиссии, после стиха ния основных клинических проявлений болезни (ранняя реконвалесценция, 8—15-й дни рецидива). Основная цель — подготовка больного к вакцинотерапии.
Иммуномодуляторы (возможно те же, что и в остром периоде) либо адаптогены растительного происхождения. Продолжаются коррекция ферментативных нарушений, восстановление нормальной микрофлоры барьерных органов-мишеней—кожа, кишечник, мочеполовые пути: системная энзимотерапия, про- и /или пребиотики) для различных герпесвирусов.

III этап — специфическая профилактика рецидивов герпесвирусной инфекции с использованием герпетических вакцин (инактивированных, рекомбинантных), через 2-3 мес после окончания рецидива). Цель вакцинации — активация клеточного иммунитета, его коррекция и специфическая десенсибилизация организма. Этот этап наступает после достижения стойкой клинико-иммунологической ремиссии (если это оказывается возможным). Хороший эффект получен при использовании инактивированной вакцины «Витагерпавак» (или «Герповакс ») в сочетании с циклофероном.

IV этап — диспансерное наблюдение и реабилитация (иммунореабилитация) больных с рецидивирующим генитальным герпесом. Активное наблюдение с клинико-лабораторным мониторингом, санация хронических очагов инфекции, иммунореабилитация. Симптоматическая (патогенетическая) терапия с учетом состояния пациента (системная энзимотерапия, пребиотики, иммуномодуляторы и т.д.). Повторное использование вакцины с целью профилактики рецидивов генитального герпеса.

Критериями оценки эффективности лечения являются уменьшение времени везикуляции и эпителизации; уменьшение площади поражения; уменьшение/ исчезновение общеинтоксикационного синдрома; увеличение продолжительности ремиссии в 2 раза и более.

Для лечения и профилактики гриппа, острых респираторных вирусных инфекций, герпеса широко используются индукторы ИФН: амиксин, гроприносин, изопринозин, кагоцел, циклоферон и др. [55—58].

Отечественный препарат меглюмина акридонацетат (циклоферон) является высокоэффективным синтетическим индуктором синтеза эндогенных интерферонов, что убедительно доказали длительные клинические испытания. Циклоферон принадлежит к числу низкомолекулярных индукторов ИФН, к классу акридонов и представляет собой порошок светло-желтого цвета, хорошо растворимый в воде, слегка опалесцирующий.

Фармакокинетика: цитотоксического действия циклоферона не установлено, препарат проявляет противовирусную активность, выступая в качестве интерфероногена (ИФНα раннего типа). После введения циклоферона высокий уровень синтеза ИФН α в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 ч, тогда как в сыворотке крови здорового человека большое содержание ИФН сохраняется лишь в течение 48 ч.

Спектр биологической активности циклоферона: противовирусный, иммуномодулирующий, противовоспалительный, аналгезирующий, антипролиферативный, противоопухолевый, радиопротективный. Циклоферон применяют в комплексной терапии различных вирусно-бактериальных и соматических заболеваний, онкологической и хирургической патологии, вторичной иммунологической недостаточности разного генеза.

Лекарственные формы циклоферона: 12,5% раствор для внутривенного и внутримышечного введения (в ампулах по 2 мл), таблетки по 150 мг (соль акридонуксусной кислоты и N-метилглюкамина), покрытые кишечно-растворимой оболочкой, и 5% линимент в тубах по 5 и 30 мл.

Экспериментально показано, что циклоферон прямо или косвенно повышает в 3—10 раз (по сравнению с показателем в контроле) процент дефектных интерферирующих вирусных частиц, не вызывающих продуктивную инфекцию [5 9 ] . Препарат опосредованно (через систему ИФН) оказывает противовирусное действие. Активирует собственную иммунную систему, нормализует Th1/Th2-тип иммунного ответа, повышает уровень и активность NK-клеток, способствует завершенному фагоцитозу.

Установлен дозо- и интервалозависимый эффект препарата, что необходимо учитывать при применении циклоферона [6 0].

Циклоферон выпускается в виде 12,5% раствора (в ампулах по 2 мл) для внутривенного и внутримышечного введения, таблеток по 0,150 г, покрытых кишечно-растворимой оболочкой и 5% линимента для наружного применения в тубах по 5 и 30 мл.

В открытом рандомизированном сравнительном исследовании оценивали эффективность циклоферона в терапии больных c рецидивирующим генитальным герпесом [14]. При лечении 100 больных с генитальным герпесом использовали ацикловир (у 50 больных) и циклоферон (у 50 больных). Циклоферон назначали 1 раз в сутки внутримышечно (по 2 мл 12,5% раствора) в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-е сутки лечения (основная группа). Пациенты контрольной группы получали ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5—7 дней. Диагностику заболевания осуществляли на основании данных анамнеза, клинической картины, кольпоскопии, методом прямой иммунофлюоресценции и полимеразной цепной реакции.

Все больные (80 женщин и 20 мужчин) были в возрасте до 40 лет, рецидивы генитального герпеса возникали с частотой 5—8 раз в год, длительность заболевания — от 1 года до 5 лет. Период наблюдения за больными составил 1 год.

В группе больных, получавших циклоферон (основная группа), после лечения отмечено достоверное повышение показателей CD3+, CD4+, CD8+, отношение CD4+/CD8+, а также NK-клеток по сравнению с таковыми у пациентов, получавших ацикловир (прием ацикловира мало влияет на показатели иммунитета). Достоверно увеличился синтез эндогенных ИФНα /β и ИФНγ.

Восстанавливалась функциональная активность лимфоцитов в тесте спонтанной и индуцированной реакции бластoтрансформации лимфоцитов (увеличивались резервные возможности иммунокомпетентных клеток). Это важно, так как именно Т-клеточные реакции во многом определяют выздоровление после вирусной инфекции. После лечения циклофероном показатели активности естественных киллеров достигли нормы, увеличилось содержание основных классов сывороточных иммуноглобулинов.

Циклоферон оказывает модулирующее действие на показатели функциональной активности нейтрофилов у больных с тяжелым течением герпесвирусных инфекций в тестах in vivo и in vitro; в большей степени циклоферон влияет на кислородзависимую бактерицидность нейтрофилов в тесте с нитросиним тетразолием.

Использование циклоферона в сочетании с вакциной

Ранее мы предложили сочетанное использование противогерпетической вакцины «Герповакс» с циклофероном [61].
Для вакцинотерапии отобрали 64 больных с рецидивирующим генитальным герпесом обоего пола в возрасте от 21 года до 39 лет. Рецидивы возникали с частотой 10 —12 раз в год (часто рецидивирующий генитальный герпес), продолжительность болезни составляла от 2 до 12 лет. Курс вакцинотерапии включал 5 внутрикожных инъекций по 0,2 мл через 72 ч. За сутки до введения вакцины больным назначали инъекции циклоферона (5 инъекций по 2 мл 12,5% раствора по схеме: 1, 2, 4, 6 и 8-е сутки лечения).

Через 10 дней повторяли курс вакцинотерапии (совместно с циклофероном). У 34 больных применяли вакцину в сочетании с циклофероном, у 30 — только вакцину. Во время проведения терапии рецидивов заболевания не отмечено, однако в течение 1 мес после проведенной терапии у 6 (17,6%) больных, получавших вакцину и циклоферон, а также у 12 (40%) больных, леченных только вакциной, были зарегистрированы рецидивы генитального герпеса, которые купировались приемом ацикловира ( рПозже мы применяли циклоферон в таблетках (3 таблетки по 450 мг 1 раз в сутки в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения). Продолжительность ремиссии генитального герпеса увеличилась после применения вакцины в сочетании с циклофероном: у 4 (11,7%) пациентов в 2,5—3,5 раза, а у 24 (70,7%) — в 4—5 раз. В группе больных, леченных только вакциной, продолжительность ремиссии увеличилась лишь в 2,5—3,5 раза.

Интересные результаты получены при изучении эффективности двухэтапной терапии у больных с тяжелыми формами генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования, включающей использование противовирусных средств с препаратами ИФН и индукторов ИФН с последующей противорецидивной вакцинотерапией [23]. Пролечено 100 пациенток с частотой рецидивирования герпеса не реже 1 раза в месяц, т.е. 12 рецидивов в год и более. Методом случайной выборки пациентки были разделены на 4 группы (по 25 человек в каждой) в зависимости от характера получаемой терапии: пациенты 1-й группы получали перорально фамвир по 0,125 г 2 раза в сутки в течение 5 дней, пациенты 2-й группы — фамвир по той же схеме в сочетании с амикси-ном (по 0,125 г), в первые 2 сут ежедневно, затем — через 48 ч (курсовая доза 2,5 г); пациенты 3-й группы — фамвир (по 0,125 г 2 раза в сутки в течение 5 дней) в сочетании с циклофероном (по 2 мл 12,5% раствора внутримышечно ежедневно в 1-й и 2-й дни лечения), затем — через 48 ч до 8-го дня лечения, в дальнейшем — через 72 ч до 23-го дня лечения (всего 10 инъекций, на курс 2,5 г); пациенты 4-й группы — фамвир (по 0,125 г 2 раза в сутки в течение 5 дней в соче тании с виферон-3 в виде ректальных суппозиториев, со держащих 1 000 000 МЕ рекомбинантного ИФНα-2b вместе с антиоксидантами — витаминами Е и С.
Свечи использовали 2 раза в сутки с интервалом 12 ч ежедневно в течение первых 10 дней, затем через день в течение еще 20 дней.

После лечения средняя продолжительность боли, жжения и зуда в местах герпетических высыпаний и клинические проявления интоксикационного синдрома (слабость, познабливание) стали достоверно меньше. При этом симптомы интоксикации прошли совсем у больных 2—4-й групп (на фоне сочетанного использования фамвира с амиксином, циклофероном и вифероном-3), но остались у пациентов, получавших монотерапию фамвиром. Достоверно сократилась площадь высыпаний и продолжительность рецидива герпеса.

Включение в комплексную терапию иммунотроп-ных препаратов дало выраженный иммунокорригиру-ющий эффект (см. таблицу). Достоверно увеличилось общее количество лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови, повысился уровень CD4+ и CD8+ ,особенно в 3-й и 4-й группах (фамвир с циклофероном или вифероном-3 соответственно) и CD20+. Наиболее эффективными были комбинации фамвира с циклофероном либо фамвира с вифероном. Указанные изменения можно рассматривать как положительную тенденцию, обусловленную, по-видимому, двумя факторами. Во-первых, фамвир нивелирует негативную вирусиндуцированную иммуносупрессию. Во-вторых, на этом фоне облегчается реализация стимулирующего влияния индукторов ИФН на иммунную систему больного. Это предположение подкрепляется результатами общего активирующего воздействия проводимой терапии на все звенья иммунитета, что сопровождалось увеличением количества CD25+ (маркер общей активации), особенно у больных 3-й и 4-й групп.

Таблица.
Изменения иммунологических показателей в периферической крови пациентов, получавших различные виды терапии

Проведенное лечение оказало нормализующее влияние на различные цитокины, в частности на систему ИФН. Если в сыворотке крови во время рецидива заболевания у всех больных отмечено большое содержание ИФН на фоне уменьшения способности клеток к выработке эндогенных ИФН, то результаты после лечения продемонстрировали обратную тенденцию: снижение уровня ИФН до границ нормы с восстановлением способности к синтезу ИФН. Интересно, что при использовании в комплексной терапии индукторов ИФН (2-я и 3-я группы, амиксин и циклоферон соответственно) эффект был максимальным: при одновременной выраженной индукции синтеза ИФНγ отмечено достоверное подавление продукции интерлейкина 4 (ИЛ-4). После лечения повышение значений коэффициента ИФНγ / ИЛ-4, которое позволяет предполагать поляризацию иммунного ответа в сторону Тх1-ответа, (в пределах 35—79%) отмечено в 1, 2 и 4-й группах. Наибольшее повышение коэффициента ИФН-γ /ИЛ-4 (на 87%) отмечено в 3-й группе на фоне терапии фамвиром и циклофероном (по соотношению молярных эквивалентов их концентраций в сыворотке периферической крови). Это может указывать на более выраженный иммуномодулирующий эффект терапии с участием циклоферона.

После проведения курса подготовительной терапии (при отсутствии рецидивирования герпесвирусной инфекции) в течение месяца было отобрано 40 пациенток (с продолжительностью ремиссии от 32 до 68 дней) для проведения дальнейшей противорецидивной вакцинотерапии, которую проводили инактивированной герпетической вакциной «Витагерпавак» [48] по аллер-гометрической методике, впервые использованной у указанной категории больных [23, 62].

Впервые предложенные нами изменения лечебно-профилактической тактики у больных с рецидивирующим генитальным герпесом с монотонным типом рецидивирования (2 этапа лечения) способствуют снижению частоты (в 2,5—3 раза) и уменьшению сроков рецидивирования заболевания, улучшению качества жизни и повышению уровня социальной адаптации у 85% пациентов.

Таким образом, циклоферон сочетается с основными лекарственными формами, хорошо переносится больными, высокоэффективен при системном применении в качестве монотерапии и в комбинации с противовирусными ХП и вакцинами, усиливая и пролонгируя терапевтический эффект. Отечественный индуктор ИФН циклоферон рекомендуется для купирования рецидивов генитального герпеса, профилактики обострений заболевания и иммунореабилитации больных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А. и др. Герпес. М., 1986.
2. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Исаков Д.В. Эффективность вакцины «Витагерпавак» для профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидивирования. Эффективная фармакотерапия. Дерматовенерология и дерматокосметология. 2013; 3: 6—12.
3. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпеcвирусные инфекции человека. 2-е изд. / Под ред. В.А.Исакова. СПб.; 2013.
4. Баринский И.Ф.Махмудов Ф.Р. Герпес. Баку, 2013.
5. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Тапбергенов Т.С. Медленные инфекции. Павлодар, 2005.
6. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Митин Ю.А. Инфекционные болезни в прошлом, настоящем и будущем. Медлайн-экспресс. 2003; 10: 31—8.
7. Jiang X., Chentoufi A.A., Hsiang C. et al. The herpes simplex virus type 1 latency associated transcript (LAT) can protect neuronal derived C1300 and Neuro2A cells from Granzyme B induced apoptosis and CD8 T-cell killing. J. Virol. 2011; 85(5): 2325—32.
8. World Health Organization (WHO) (2004). Adolescent friendly health services: An agenda for change. Protecting young people from HIV and AIDS: The role of health services. [Электронный ресурс] // Geneva: WHO. Доступ: http://www.who.int/whosis/whostat/2004/en
9. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Патогенез и лабораторная диагностика герпеса: Руководство для врачей. СПб.; 1999.
10. Калугина М.Ю., Каражас Н.В., Козина В.И. и др. Герпетические инфекции у больных с иммунодефицитным состоянием. Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 2009; 1: 79—80.
11. Рахманова А.Г., Исаков В.А., Чайка Н.А. Цитомегаловирусная инфекция и СПИД. Рекомендации для врачей. Л.; 1990.
12. Степанова Е.В. Герпеcвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция. Часть 1. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2009; 1(2): 16—30.
13. Бочаров А.Ф., Кицак В.Я., Бочаров Е.Ф. и др. Вирус простого герпеса. Новосибирск; 1982.
14. Исаков В.А., Разнатовский И.М., Чайцев В.Г., Ястребов В.В. Лим фомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция I Под ред. Е.В. Соколовского. СПб.; 2000; вып. 4.
15. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.; 2005.
16. Barton E.S., White D.W., Cathelyn J.S., Brett-McClellan K.A., Engle M., Diamond M.S.et al. 4th. Herpesvirus latency confers symbiotic protection from bacterial infection. Nature. 2007; 447(7142): 326—9.
17. Richardson R., Bhela S. Gut bacteria modulate angiogenesis and corneal immunopathology after herpes simplex virus infection (P6136). J. Immunol. 2013; 190: 128.19.
18. Исаков Д.В., Исаков В. А., Архипова Е.И. Современные аспекты патогенеза простого герпеса // Актуальные вопросы современной инфектологии: материалы конференции. Великий Новгород; 2014: 103—11.
19. Молочков В А., Семенова Т.Б., Киселев В.И., Молочков А.В. Ге-нитальные вирусные инфекции. М.; 2009.
20. Сухих Г. Т., Ванько Л. В., Кулаков В. И. Иммунитет и генитальный герпес. М.; 1997.
21. Федотов В.П., Рыбалкин СБ., Романцов М.Г. Очерки по имму-нокоррекции в дерматовенерологии. Учебник для врачей. СПб., 2005.
22. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. Руководство для врачей. М, 2007.
23. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Исаков Д.В. Перспективы терапии и профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидивирования. Терапевтический. архив. 2011; 11: 44—7.
24. Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Клинические рекомендации / Под ред. А.А. Кубановой. М.; 2012.
25. Рэдклиф К., Адаскевич В.П., ред. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.; 2006.
26. Исаков В.А., Исаков Д.В. Патогенез и терапия социально значимых вирусных инфекций (герпес и папилломавирусная инфекции). Клиническая фармакология и терапия. 2014; 23(1). 7—13.
27. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А., Масихи К.Н. и др. Современные взгляды на герпетическую инфекцию. Проблемы репродукции. 2009; 1: 25—35.
28. Халдин А.А., Самгин М.А., Львов А.Н. Алгоритм ведения больных рецидивирующим простым герпесом: от науки к практике. Российский .журнал кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2008; 1: 21—5.
29. Ермоленко Д.К., Исаков В.А. Иммунопатогенетические особенности тяжелых форм генитального герпеса с монотонным типом рецидивирования. Вестник С.-Петербургского университета. Серия 11. 2013; 4: 69—75.
30. Исаков Д.В., Исаков В.А. Современная терапия социально значимых вирусных инфекций. Методические рекомендации. СПб.; 2014.
31. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: определение, классификация, механизмы действия и области клинического применения // Иммунотерапия. Руководство для врачей. /Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова. М.; 2011.
32. Krensky A.M., Bennett W.M., Vincenti F. Chapter 35. Immuno-suppressants, tolerogens, and immunostimulants // Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. McGraw-Hill Professional; 2011.
33. Janeway C.A.Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spr. Harb. Symp. Quant. Biol. 1989; 54 (1): 1—13.
34. Исаков В.А., Исаков В.А. Иммуномодуляторы в терапии рес-пира торных инфекций. Антибиотики и химиотерапия. 2014; 59(11—12): 27—34.
35. Афиногенова В.П., Лукачев И.В., Костинов М.П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммуно корригирующих препаратов. Лечащий врач. 2010; 4: 9—13.
36. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Механизм действия и клиническое применение иммуномодуляторов. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2003; 8: 43—9.
37. Levy D. E., Marie I. J. Signaling in the type I interferon antiviral in nate immune response. Nature Immunol. 2007; 8. doi:10.1038/ifn-signaling.
38. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. Клиническая медицина. 1996; 8(74): 7—12.
39. Абакушина Е.В. Вакцинотерапия онкологических заболеваний. Медицинский вестник (газета). 2014; 22 (671): 12-3.
40. Developments in Biological Standardization, Vol. 77, Standardization of the Immunopharmacology of Natural and Synthetic Immuno-modulators: Proceedings. Palais Des Congres, Annecy/France, May 1991. Freiburg: Karger; 1992.
41. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизм действия. М, 2005.
42. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Guidelines for ATC classifi cation and DDD assignment 2014. Oslo; 2013.
43. Хаитов Р.М. Стандарты диагностики и лечения нарушений иммунной системы. М.; 2000; 107—110.
44. Баринский И.Ф., Каспаров А.А., Лазаренко А.А. и др. Инак ти-вированная вакцина против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов как средство иммунокоррекции при хронической герпетической инфекции. Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 1999; 6: 98—102.
45. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р., Мордвинцева Э.Ю., Сергеев О.В. Специфические инактивированные вакцины и им му-но модуляторы как средство экстренной профилактики острых вирусных инфекций и рецидивов хронических вирусных заболеваний. Terra Mtdica. 2014; 54: 22—6.
46. Самойленко И.И., Зайцев А.В. Комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции. Российский журнал кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2006; 1: 43—7.
47. Ермоленко Д.К., Исаков В.А. Эффективность использования малых доз вакцины для профилактики рецидивов генитального гер песа // Тезисы докладов 1-й Международной конференции «Проб лемы диагностики, лечения и профилактики герпес вирусных инфекций» 24—26 марта 2008. М.; 2008; 32—4.
48. Львов Д.К., Баринский И.Ф., Лазаренко А.А. и др. Иммунизация вакциной (герпетическая культуральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной ви русами простого герпеса 1 и 2 типов. Методические ре комендации МР 3.3.3.0002-10. М.; 2010.
52. Караулов А.В. Иммуномодуляторы в профилактике и лечении респираторных инфекций у детей. Фарматека. 2012; 1: 10—3.
53. Лусс Л.В. Место иммуномодуляторов в педиатрической практике. Сonsilium medicum. Прил. Педиатрия. 2010; 3: 72—6.
54. Исаков В.А. Тяжелые формы гриппа (клиника и система этапного лечения). Диc. д-ра мед. наук. СПб.; 1996.
55. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Коваленко А.Л., Ермоленко Е.И. Использование циклоферона в терапии рецидивирующего простого герпеса. Росийский журнал кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2010; 1: 18—23.
56. Сельков С.А., Павлов О.В., Коваленко А.Л. Эффективность таблетированной (кишечнорастворимой) формы циклоферона в терапии герпетической инфекции. Лечащий врач. 2000; 1: 56—9.
57. Халдин А.А., Игнатьев Д.В. Новый индуктор интерферона Кагоцел в терапии постого герпеса: возможности и перспективы. Эффективная фармакотерапия. 2011; 2: 14—8.
58. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Цитокиновая система в иммунопатогенезе рецидивирующей герпетической инфекции и пути коррекции. Росийский журнал кожных и венерических болезней. Прил.: Герпес. 2009; 1: 17—23.
59. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции. 2008; 3: 35—41.
60. Романцов М.Г., Шульдякова О.Г., Коваленко А.Л. Иммуно модуля торы с противовирусной активностью: опыт применения ме тилглюкамина акридонацетата в педиатрической практике. Фундаментальные исследования. 2004; 1: 29—33.
61. Исаков В.А., Сельков С.А., Мошетова Л.К., Чернакова Г.М. Современная терапия герпесвирусных инфекций. Руководство для врачей. СПб.; М.; 2004.
62. Ермоленко Д.К. Двухэтапная терапия тяжёлых форм гени таль-ного герпеса с монотонным типом рецидивирования. Дис канд. мед. наук. СПб.; 2011.

Комментарии