Использование индукторов интерферона в клинике инфекционных болезней

Опубликовано в журнале:
Антибиотики и химиотерапия, 2018, 63; 3-4

А. А. Шульдяков, Е. П. Ляпина, Л. А. Соболева, М. Г. Романцов, Т. А. Перминова, В. И. Кузнецов, Л. С. Наркайтис
Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского, Саратов

В статье представлено научное обоснование использования индукторов интерферона в клинике инфекционных болезней, рассмотрены и проанализированы индукторы эндогенного интерферона различных химических групп, обладающие противовирусным действием. Описаны особенности индукции интерферона разными лекарственными средствами. Дана оценка эффективности циклоферона в комплексном лечении больных с гриппом и другими острыми респираторными вирусными болезнями, герпесвирусными, арбовирусными и кишечными инфекциями, туберкулезом, в том числе на фоне ВИЧ-инфекции, хроническим бруцеллёзом и др.
Ключевые слова: индукторы интерферона, противовирусное действие, циклоферон, иммунный ответ.

The Use of Interferon Inducers in an Infectious Disease Clinic

A. A. Shuldyakov, E. P. Lyapina, L. A. Soboleva, M. G. Romantsov, Т. А. Perminova, V. I. Kuznetsov, L. S. Narkaitis
Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky, Saratov

The article presents the scientific substantiation of the use of interferon inducers in an infectious disease clinic, the inducers of endogenous interferon of various chemical groups with antiviral action are examined and analyzed. The authors describe specific features of interferon induction by different drugs. They evaluate the effectiveness of cycloferon in the complex treatment of patients with influenza and other acute respiratory viral diseases, herpesvirus, arbovirus and intestinal infections, tuberculosis, including in the presence of HIV infection, chronic brucellosis, etc.
Keywords: interferon inducers, antiviral action, cycloferon, immune response.

Основу лечения больных с инфекционной патологией составляет этиотропная и патогенетическая терапия. Эффективность препаратов, воздействующих на возбудителя заболевания, во многом зависит от чувствительности микроорганизмов, которая способна меняться вплоть до формирования резистентности. Особенно остро, в настоящее время, стоит вопрос об антибиотикорезистентности, о чём свидетельствует клиническая практика и многочисленные исследования. Данной проблеме был посвящен и отчет Министерства здравоохранения и социального обеспечения США, Центра по контролю и профилактике заболеваний США [1], в котором отмечено, что ежегодно около 2 млн людей заболевает инфекциями, вызванными бактериями, резистентными к одному и более антибиотикам, из них 23 тыс умирает; еще больше людей умирает от состояний, сопряжённых с антибиотикорезистентными инфекциями. Схожая ситуация наблюдается и в отношении других возбудителей: вирусов гриппа [2-4], герпесвирусов [5-7], возбудителей малярии [8, 9] и других патогенов. Учитывая естественную способность всех микроорганизмов избегать воздействия факторов иммунной системы восприимчивого организма и этиотропных препаратов, приспосабливаться к изменениям окружающей среды, проблема резистентности может стать глобальной и заставить искать новые способы борьбы с инфекционными болезнями. Одним из решений является поиск средств воздействия на различные звенья иммунитета. Наиболее перспективно использовать соединения, обладающие многоуровневой неспецифической активацией клеток врождённого иммунитета, что позволяет расширить спектр возбудителей, при которых они могут быть применены уже на ранней стадии инфекционного процесса.

К подобным средствам может быть отнесён отдельный класс высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, получивший название индукторов эндогенного интерферона (ИЭИ) [10]. Интерфероны (ИНФ) – это цитокины, обладающие антивирусной, иммуномодулирующей и другими видами активности, которые обеспечивают естественный иммунитет, а также влияют на адаптивный иммунный ответ.

Классификация ИЭИ была разработана Ф. И. Ершовым и др. [11]. Для использования в клинической практике ИЭИ должны обладать специфической активностью и безопасностью [10]. Соответствующие данным требованиям средства находятся в группах синтетических и природных препаратов нуклеиновых кислот (амплиген, полигуацил, полудан, ларифан, ридостин) и среди полифенолов природного происхождения (рагосин, кагоцел, саврац, гозалидон). Наиболее часто активные ИЭИ (флюореноны и акриданоны, производные карбоновых кислот) встречаются среди ароматических соединений [12, 13].

Доказано, что течение и исход вирусных инфекций во многом зависит от способности системы интерферона быстро реагировать на внедрение возбудителя [14]. Синтез ИНФ типа I (ИНФ a/в), играющих особую роль в противовирусном иммунитете, является следствием взаимодействия консервативных молекулярных структур экзогенного происхождения – ПАМП (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) с образраспознающими рецепторами (PRR), представленными на плазмалемме, эндосомах и цитоплазме клеток организма, с последующей активацией сигнальных каскадов и синтезом цитокинов [15].

Особенностью ИЭИ является полимодальность действия, что во-многом связано со способностью действовать через клеточные рецепторы, имеющие различное расположение в молекулярных сигнальных каскадах. Кроме непосредственно стимуляции синтеза эндогенного ИНФ, ИЭИ могут обладать и прямым противовирусным действием. Так противовирусное действие умифеновира (арбидола) связано с его способностью при взаимодействии с геммаглютинином (НА) вируса гриппа увеличивать стабильность НА к конформационным изменениям, индуцированным низким рН, и, как следствие ингибировать слияние липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, приводящее к высвобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции вирусного генома [16, 17]. Как показали сотрудники Исследовательского института Скриппса мишенью для связывания умифеновира является гидрофобная полость в стволе мономеров гемагглютинина [18]. Специфическое действие на вирусы полифенолов (кагоцел, саврац) проявляется в связывании аминогрупп пуриновых и пирамидиновых соединений нуклеиновых кислот вирусов, что приводит к подавлению их репликации.

Механизм противовирусной активности циклоферона многогранен. Показано, что на ранних этапах репликации вируса он способствует снижению блокирования синтеза собственных белков клетки, индуцированного вирусом [19]. На поздней стадии – препятствует выходу вирусного потомства за счёт нарушения «одевания» вирусных капсидов в липопротеидную оболочку. Кроме того, под действием циклоферона увеличивается образование дефектных вирионов (дефект-интерферирующих частиц), не способных вызвать продуктивную инфекцию, но стимулирующих реакции неспецифического иммунитета за счет сохранения цитокин- и ИНФ-индуцирующих свойств (что обуславливает эффект последействия циклоферона) [19-21].

Циклоферон способен так же воздействовать на различные звенья иммунитета. В частности, как и иммуномодулятор полиоксидоний, циклоферон воздействует на клетки макрофагально-фагоцитарной системы, проникая в них посредством эндоцитоза [10, 11, 22]. При этом, помимо непосредственной активации макрофагов, происходит опосредованная через систему ИНФ их стимуляция, в результате чего макрофаги секретируют в окружающую среду медиаторы воспаления – ИФНγ, ФНО и IL-8, которые в соответствии со своими функциями активируют цитотоксический эффект макрофагов и нейтрофилов, окислительный метаболизм макрофагов, что объясняет антибактериальные потенции циклоферона [23, 24].

Последние годы активно изучается роль митохондриального стресса в механизме интерферониндуцирующего действия циклоферона. Показано, что в результате подавления работы дыхательной цепи митохондрий клетки циклофероном и связывания АТФ с митохондриальной АДФ/АТФ-транслоказой [25] происходит уменьшение продукции АТФ и окислительное повреждение мембран и ДНК митохондрий, нарушение их целостности и синтез активных форм кислорода [26]. В результате данных процессов митохондриальная ДНК может обнаруживаться в цитоплазме и связываться с сенсорным рецептором STING [27], активация которого приводит к запуску сигнального каскада и продукции ИФН типа I.

Способность клеток синтезировать ИНФ, в том числе при воздействии ИЭИ, связана с особенностями рецепторного и генетического аппарата [13, 22]. Сродство препарата к рецепторам той или иной популяции иммуноцитов определяет интерферониндуцирующую активность ИНФ. При этом, возможна поликлональная стимуляция иммуноцитов или, что предпочтительней, включение синтеза ИНФ только в определенных популяциях клеток.

Основными продуцентами ИНФ при стимуляции ИЭИ являются лимфоциты, о чём свидетельствует наличие 2 и более пиков ИНФ (гранулоциты периферической крови имеют один пик продукции ИНФ). При этом разные субпопуляции лимфоцитов начинают синтезировать ИНФ в разные сроки от воздействия ИЭИ. Т-лимфоциты синтезируют «поздний», а В-лимфоциты – «ранний» ИНФ. В зависимости от того, какая популяция лимфоцитов участвует в синтезе ИНФ в ответ на стимуляцию конкретным ИЭИ, скорость накопления ИНФ в организме будет различаться. Так, высокомолекулярные индукторы растительного происхождения (гозалидон, саврац) и низкомолекулярный ИЭИ тилорон стимулируя Т-лимфоциты вызывают накопление в культурах лимфоцитов «позднего» ИНФ, в то время как циклоферон реализует свои интерферониндуцирующие способности в основном, стимулируя продукцию интерферона в культурах В-лимфоцитов и, в меньшей степени, в Т-лимфоцитах. Двуспиральные ИЭИ (полудан, ларифан, амплиген, ридостин), вызывают синтез ИНФ разными клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы (Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги, гранулоциты) и являются поликлональными стимуляторами. Т-клетки, продуцирующие ИНФ только в присутствии макрофагов, осуществляют наиболее активный синтез интерферона [10, 12, 25].

Различаются ИЭИ и по способности инициировать синтез интерферона в той или иной ткани, определяя распределение ИНФ в организме. Так, после введения ларифана уже через 4-8 ч максимальное количество ИНФ определяется в мышцах, селезенке и мозге животных, в то время как в легких, печени и сыворотке крови максимум накопления отмечается только к 48 часам. При этом, уровень ИНФ в лёгких, печени, селезёнке и мозге в 4-8 раз выше, чем в сыворотке крови [12, 13, 25].

Наиболее активную продукцию ИНФ вызывает циклоферон, который в организме животных индуцирует образование до 1000000 ЕД/мл и в культурах клеток лимфоцитов человека до 1280-2560 ЕД/мл ИФН. Активными индукторами ИНФ являются растительный полифенол (рагосин) и ларифан, вызывающие продукцию интерферона в концентрации 1280 ЕД/мл и 8000 ЕД/мл соответственно [28].

Диапазон доз ИЭИ, стимулирующих образование интерферона также будет различаться. Показано, что максимальная интерферониндуцирующая активность циклоферона реализуется уже в дозе 4-14 мг/кг [22], полинуклеотиды (амплиген, полигуацил) достигают ее при концентрации препаратов 25-50 мкг/мл, производные госсипола (кагоцел, саврац) для максимальной индукции синтеза ИФН должны иметь дозу 125-150 мкг/мл.

Таким образом, выбор ИЭИ для лечения инфекционных больных основывается на знании его особенностей – способность стимулировать выработку ИНФ различными иммуноцитами и скорость образования ИНФ, дозу ИЭИ, необходимую для синтеза достаточного количества ИНФ, спектр его биологических эффектов и т.д.

Способность индуцировать интерфероны I типа, оказывающие антивирусное действие, обладающие антибактериальными, противовоспалительными и иммуномодулирующими потенциями, быстрое достижение необходимых концентраций ИНФ при небольших дозах индуктора обуславливает востребованность циклоферона в клинике инфекционных болезней. Его эффективность в лечении больных с вирусными и бактериальными инфекциями доказана в многочисленных исследованиях.

Основанием для использования циклоферона при лечении острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) является развитие на их фоне состояния интерферонового дефицита [29-31] и широкий спектр биологической активности данного препарата (иммуномодулирующей, противовоспалительной, противовирусной). Циклоферон способствует быстрой индукции (через 2 ч после приёма) интерферона, который уже через 4-6 ч обнаруживается в тканях лёгких. Кроме того, препарат обладает сродством к рецепторам альвеолярных макрофагов, что сопровождается интенсивной продукцией интерферона в лёгких, с последующей активацией естественного, а также коррекцией адаптивного иммунитета и обуславливает его эффективность против респираторных заболеваний и гриппа [28, 32, 33].

В доклинических исследованиях показано, что циклоферон обладает противовирусной активностью в отношении многих возбудителей ОРВИ: ортомиксовирусов (вирусов гриппа А и В, в том числе штаммов, устойчивых к препаратам адамантанового ряда и ингибиторам нейраминидазы, а также вирусов птичьего гриппа), аденовирусов, парамиксовирусов, коронавирусов и др. [34-36]. Уже на ранних сроках инфицирования (1-5-е сутки) наблюдается подавление репродукции вирусов гриппа и других респираторных вирусов под действием препарата.

Фармакотерапевтическая эффективность и безопасность циклоферона при лечении взрослых и детей с гриппом и ОРВИ, в том числе особых групп пациентов – часто болеющих, с соматическими заболеваниями, хроническими и рецидивирующими вирусными и бактериальными инфекциями, больных с вторичными иммунодефицитными состояниями, доказана в клинических многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [34, 37-41].

Использование циклоферона у больных разного возраста, в том числе с отягощённым преморбидным фоном, позволяет значительно уменьшить выраженность интоксикационного синдрома, катаральных явлений, а также продолжительность заболевания в среднем на 30-50% [34, 36-40]. Улучшение состояния пациентов сопровождается положительной динамикой в отношении иммунологических показателей: усилением фагоцитарной активности нейтрофилов, моноцитов и макрофагальных клеток, увеличением продукции ИНФ-α и снижением уровня ФНО [34, 36, 37].

Назначение препарата для лечения ОРВИ и гриппа снижает риск развития осложнений. Так, осложнения в виде пневмонии были отмечены только в 2,2% случаев у больных получавших циклоферон, в то время как у пациентов, получавших симптоматическую терапию, осложнения в виде пневмонии, бронхита, ангины, гайморита были зарегистрированы в 21,4% наблюдений. У пациентов с хроническими соматическими заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, лейкоз) риск развития постгриппозных осложнений (синусит, бронхит, пневмония) на фоне приёма циклоферона снижался в 3,5-9,7 раза [36, 37].

Трудной проблемой является лечение часто болеющих детей. Назначение циклоферона данной категории пациентов приводило к снижению частоты ОРВИ в 2,5 раза и сокращению в среднем на 2,3 дня длительности заболевания, при этом значимо уменьшались проявления интоксикации, лимфаденопатии и астении [34, 41]. У часто болеющих школьников применение препарата сокращало частоту возникновения бронхитов в 1,4 раза, а у детей дошкольного возраста полностью предотвращало развитие осложнений [41]. Циклоферон не подавляет нормальную микрофлору носа и ротовой полости, а в ряде случаев способствует её восстановлению, о чём свидетельствуют результаты бактериологического исследования материала со слизистой оболочки зева и носа детей, проводимого в течении года после использования препарата [41, 42]. Иммуномодулирующая активность циклоферона проявлялась в нормализации показателей относительного и абсолютного содержания CD3+, CD4+, CD8+, интерлейкина 1β в сыворотке крови, увеличении содержания CD22+, повышении концентрации иммуноглобулинов классов M и G и уменьшении содержания иммуноглобулинов класса А [34, 41, 42].

Анализ проведённых исследований и клинических наблюдений показал, что независимо от штамма вируса гриппа эффективность применения циклоферона у пациентов разных возрастных групп составляет от 60 до 85% [34, 36, 38, 39]. Случаев развития привыкания и резистентности к препарату не отмечено. Циклоферон хорошо сочетается с симптоматическими средствами и потенцирует их действие [39].

Циклоферон может с успехом использоваться для экстренной профилактики ОРВИ и гриппа у детей и взрослых, что подтверждено результатами многоцентровых рандомизированных контролируемых постмаркетинговых, в том числе клинико-эпидемиологических, исследований с участием 22 510 человек [37-39, 43-45].

Как ИЭИ, обладающий иммуномодулирующими и противовоспалительными потенциями циклоферон нашёл широкое применение при лечении заболеваний, в которых повреждении клеток организма имеет преимущественно иммуноопосредованный характер. Так, в литературе представлен положительный опыт использования циклоферона для лечения больных с хроническими поражениями печени, вызванными вирусами гепатитов В и С [46-49], особенно востребованный до появления на рынке эффективных и безопасных препаратов прямого противовирусного действия.

Рост заболеваемости и распространённости инфекций, вызванных вирусами герпетической группы позволил ВОЗ в 1999 г. объявить о пандемии герпесвирусных инфекций в мире [50]. На территории России и СНГ разные формы этих заболеваний ежегодно отмечаются приблизительно у 20 млн человек. Медицинское и социальное значение проблемы связано с широкой распространённостью герпесвирусов в человеческой популяции, способностью поражать разные органы и системы организма человека, обусловливая латентную, острую и хроническую формы инфекции, низкой эффективностью проводимой терапии. С целью её оптимизации многие исследователи предлагают включать в схемы лечения больных препараты, обладающие иммунотропным действием.

Изучение влияния циклоферона на репродукцию вируса простого герпеса I типа (ВПГ-I) в культуре клеток Vero показало, что данный препарат задерживает репликативный цикл вируса герпеса на стадии формирования ДНК-содержащих капсидов в ядрах клеток [51], что и явилось основанием всестороннего изучения его клинической эффективности. Проведённые исследования у больных детей и взрослых с различной формой герпетической болезни (Эпштейна-Барр- и цитомегаловирусные инфекции, рецидивирующий генитальный герпес и герпетические поражения кожи и слизистых, инфекция, вызванная ВПГ-I и/или ВПГ-2 в сочетании с ВИЧ-инфекцией, генитальной папилломавирусной инфекцией и т.д.) продемонстрировали преимущества схем с включением циклоферона в плане купирования проявлений острого процесса, скорости наступление ремиссии и частоты рецидивов, продолжительности межрецидивного периода. Показана хорошая переносимость различных форм циклоферона и его сочетаемость с противогерпетическими препаратами прямого действия [51-56].

Относительно «новой» угрозой для России является рост случаев арбовирусных инфекций, характеризующихся лихорадкой, поражением центральной нервной системы и другой органной патологией. Отсутствие зачастую специфической терапии актуализирует использование иммунотропных препаратов и, в первую очередь, ИЭИ, обладающих не только антивирусным действием, но и стимулирующих иммунореактивность организма, повышая фагоцитоз нейтрофилов и макрофагов, а также выработку антител. Сравнительные экспериментальные исследования ИЭИ циклоферона, амиксина, ридостина при венесуэльском энцефалите, лихорадке долины Рифт и оспе хищных продемонстрировали наличие наибольшей эффективности циклоферона, его более выраженные, по сравнению с амиксином и ридостином, протективные свойства, что позволяет считать данный препарат в качестве приоритетного средства профилактики и терапии особо опасных вирусных инфекций, причем вне зависимости от состояния иммунной системы [57].

Немаловажное значение при лечении арбовирусных инфекций имеет и способность циклоферона проникать через гематоэнцефалический барьер и стимулировать клетки нейроглии, являющиеся продуцентами ИНФ. Эффективной при лечении больных с крымской геморрагической и астраханской риккетсиозной лихорадками оказалась комбинация циклоферона с рибавирином. Её своевременное (первые 1-4 дня) использование приводит к уменьшению числа случаев тяжелых форм заболевания, минимизации синдрома интоксикации, раннему разрешению геморрагического синдрома, сокращению частоты осложнений и сокращению сроков пребывания больных в стационаре (на 2,2-3,1 дня), за счёт повышения метаболической активности фагоцитов [57-59].

Наиболее часто из всех арбовирусов на территориях юга европейской части России, Западной Сибири, Беларуси, Украины, Казахстана выделяется вирус Западного Нила. Актуальность поиска средств терапии обусловлена быстрым расширением ареала возбудителя и отсутствием препаратов прямого противовирусного действия.

С 1999 г. накоплен определённый положительный опыт применения циклоферона для лечения Лихорадки Западного Нила (ЛЗН) [60]. Исследования, проведённые на территории Волгоградской области, где выявлено наибольшее в России количество случаев заболевания, показали наличие клинической эффективности и безопасности схемы терапии ЛЗН с использованием циклоферона. Так, его назначение сопровождалось сокращением средней длительности лихорадочного, астено-вегетативного, диспепсического и менингеального синдромов на 1-1,9 дня, уменьшением развития осложнений (на 6%) и продолжительности стационарного лечения на 1,8 дня [61].

Последние годы активно изучается возможность оптимизации лечения клещевого энцефалита (КЭ) путём включения в схемы терапии циклоферона. Экспериментально доказано, что препарат достоверно подавляет размножение высоковирулентного штамма вируса КЭ в чувствительной культуре клеток почки эмбриона свиньи на 75%. На модели острого летального КЭ у мышей оценивали терапевтическую эффективность этиотропных препаратов. Применение циклоферона и иммуноглобулина против КЭ предотвращало смертность 35-45% инфицированных животных. Более эффективна, чем применение отдельных препаратов оказалась комбинация иммуноактивного пептида тинростима с официнальными препаратами (рибавирином, циклофероном), что свидетельствует о перспективности использования такой терапии при КЭ [62]. Так, положительная динамика клинико-иммунологических показателей отмечена у детей, больных среднетяжёлыми микстформами иксодового клещевого боррелиоза с клещевым энцефалитом, при включении в стандартную терапию ИЭИ циклоферона [63].

Перспективным представляется использование циклоферона и при бактериальных инфекциях. Основанием для этого является его доказанное влияние на клетки макрофагально-фагоцитарной системы [23, 24], способность подавлять факторы персистенции (антилизоцимная и антикомплементарная активность) грамотрицательных бактерий (шигелл, сальмонелл, бруцелл, франциселл) [64] и таким образом затруднять паразитирование их внутри клеток, способствуя элиминации при острых и хронических инфекционных процессах. Востребованными при лечении бактериальных инфекций оказываются и имеющиеся у циклоферона иммуномодулирующие и противовоспалительные потенции. Подтверждением этого является положительный опыт использования циклоферона при лечении кишечных инфекций не только вирусной, но и бактериальной природы (иерсиниозов, шигеллезов, сальмонеллёзов), заключающийся в сокращении продолжительности основных симптомов заболевания, уменьшении формирования бактерионосительства и восстановлении нормальной микрофлоры кишечника после перенесённого заболевания [65-67].

До настоящего времени остаётся проблемой эффективное лечение туберкулёза, эпидемическая ситуация по которому в России неблагополучна [68]. Включение в стандартные схемы терапии ИЭИ циклоферона, разрешённое с 2006 г., за счёт повышения уровня цитокинов Th1-ответа и снижения уровня цитокинов Th2-ответа сделало возможным ускорить ликвидацию клинических симптомов заболевания, снизить массивность или прекратить бактериовыделение, уменьшить экссудативные проявления, добиться инволюции очагово-инфильтративных проявлений и закрытия полостей распада [69, 70]. Кроме того, применение циклоферона оказывало положительное влияние на формирование приверженности больного лечению и этим также способствовало повышению эффективности основного курса терапии [71].

У больных с коморбидной патологией туберкулез + ВИЧ/СПИД, число которых в настоящее время растёт, при наличии иммунного резерва (уровень СД4+ выше 350 кл/мкл) назначение индуктора интерферона (циклоферон) в составе комплексной терапии способствовало уменьшению респираторных проявлений и относительно быстрой ликвидации симптомов туберкулёзной интоксикации [72, 73]. Существует опыт включения в схему специфической и неспецифической профилактики ВИЧ-инфицированных детей таблетированной формы циклоферона. Катамнез через 6 мес после получения ВААРТ с подключением препарата, направленного на стимуляцию естественной резистентности организма, показал увеличение СД4 Т-лимфоцитов на 43% в группе детей со второй иммунной категорией, увеличение СД4 Т-лимфоцитов на 23% в группе детей с тяжёлой (третьей) иммунной категорией, снижение копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы более чем в 1 млн раз, уменьшение размеров печени и селезёнки у 83,3% детей, нормализацию биохимических показателей в 36,4% случаев и снижение частоты респираторных заболеваний в 2,8 раза (р<0,05). Одновременно выявлено снижение количества В-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных детей, закономерно повышенных за счет основного заболевания [74].

С целью повышения эффективности антибактериальной терапии циклоферон использовался при лечении больных с сепсисом [75] и коксиеллёзом [76].

Включение циклоферона в комплексную терапию больных с активным хроническим бруцеллезом сопровождалось более быстрым купированием интоксикации и воспалительного процесса. Частота и выраженность основных проявлений поражения опорно-двигательного аппарата, периферической нервной системы, органов мошонки уменьшались, что приводило к улучшению показателей качества жизни, быстрее наступала ремиссия, сокращалось количество обострений бруцеллезной инфекции (в 1,9 раза) и интеркуррентных заболеваний (в 2,2 раза) [77, 78].

Заключение

Развитие инфекционного заболевания сопровождается активацией иммунной системы восприимчивого организма, первой линией защиты которого является система интерферона. Она не только препятствует проникновению патогенного агента внутрь клетки, но и запускает другие механизмы, приводящие к элиминации возбудителя – цитотоксический ответ и адаптивный иммунитет. Применение индуктора эндогенного интерферона – циклоферона в профилактических и терапевтических схемах при острой и хронической инфекционной патологии имеет научное обоснование, а его эффективность повышается при раннем использовании, сочетании, при необходимости, с этиотропными препаратами и иммуномодуляторами.

Литература

1. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013: US Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention.
2. Duan S, Govorkova E.A., Bahl J., Zaraket H., Baranovich T., Seiler P. et al. Epistatic interactions between neuraminidase mutations facilitated the emergence of the oseltamivir-resistant H1N1 influenza viruses. Nat Commun 2014; 5: 5029. doi: 10.1038/ncomms6029.
3. Kim J.H., Resende R, Wennekes T., Chen H.M., Bance N., Buchini S. et al. Mechanism-based covalent neuraminidase inhibitors with broad-spectrum influenza antiviral activity. Science 2013; 340(6128): 71-5. doi: 10.1126/science.1232552. Epub 2013 Feb 21.
4. Watanabe T, Kawakami E., Shoemaker J.E., Lopes T.J.S., Matsuoka Yu., Tomita Yu. et al. Influenza Virus-Host Interactome Screen as a Platform for Antiviral Drug Development. Cell Host Microbe 2014; 16 (6): 795-805.
5. Burrel S., Rouard C., Boutolleau D. Helicase-primase inhibitor pritelivir for HSV-2 infection. N Engl J Med 2014; 370(17): 1663-4. doi: 10.1056/NEJMc1402071.
6. Брязжикова T.C., Исаков В.Д., Юрлова Т.И., Голованова А.К. Варьирующая чувствительность клинических изолятов вируса простого герпеса разных лет выделения к ацикловиру. // Вестник РАМН. – 1995. – №9. С. 12-5. / Brjazzhikova T.S., Isakov V.D., Jurlova T.I., Golovanova A.K. Var'irujushhaja chuvstvitel'nost' klinicheskikh izoljatov virusa prostogo gerpesa raznykh let vydelenija k acikloviru. Vestnik RAMN. 1995; 9: 12-5. [in Russian]
7. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: 2005. / Ershov F.I., Kiselev O.I. Interferony i ikh induktory (ot molekul do lekarstv). M.: 2005. [in Russian]
8. Mbengue A., Bhattacharjee S., Pandharkar T., Liu H., Estiu G., Stahelin R.V. et al. A molecular mechanism of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. Nature 2015; 520 (7549): 683-7. doi: 10.1038/nature14412. Epub 2015 Apr 15.
9. Baragana B., Hallyburton I., Lee M.C., Norcross N.R., Grimaldi R., Otto T.D. et al. A novel multiple-stage antimalarial agent that inhibits protein synthesis. Nature 2015; 522 (7556): 315-20. doi: 10.1038/ nature14451.
10. Григорян C.C. Индукторы интерферона: итоги и перспективы. Интерферону – 50 лет. Юбилейный сборник, посвященный открытию интерферонов / Под ред Ф.И. Ершова. М.: – 2007. – С.66-71. / Grigorjan S.S. Induktory interferona: itogi i perspektivy. Interferonu – 50 let. Jubilejnyj sbornik, posvjashhennyj otkrytiju interferonov. Pod red F.I. Ershova. M.: 2007; 66-71. [in Russian]
11. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Иммунный ответ при вирусных инфекциях //Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. М. – 2009. – С.134-142. / Romancov M.G., Ershov F.I. Immunnyj otvet pri virusnykh infekcijakh. Chasto bolejushhie deti: sovremennaja farmakoterapija. M.: 2009; 134-142. [in Russian]
12. Тазулахова Э.Б. Индукция и продукция интерферонов // Система интерферона в норме и патологии /Ф.И. Ершов. М.:1996. – С.71-87. / Tazulakhova Je.B. Indukcija i produkcija interferonov. Sistema interferona v norme i patologii /F.I. Ershov. M.: 1996; 71-87. [in Russian]
13. Соколова Т.М. Иммунное узнавание вирусных нуклеиновых кислот приводят к индукции интерферонов и воспалительных цитокинов. Интерферон-2011. М. – Сборник научных статей. – 2012. – С.52-62. / Sokolova T.M. Immunnoe uznavanie virusnykh nukleinovykh kislot privodjat k indukcii interferonov i vospalitel'nykh citokinov. Interferon - 2011. M.: Sbornik nauchnykh statej. 2012; 52-62. [in Russian]
14. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Основные итоги изучения системы интерферона к 2011 году. Интерферон-2011. Сборник научных статей. М. – 2012. – С. 14-34. / Ershov F.I., Narovljanskij A.N. Osnovnye itogi izuchenija sistemy interferona k 2011 godu. Interferon - 2011. Sbornik nauchnykh statej. M.: 2012; 14-34. [in Russian]
15. Kawai T., Akra S. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. Immunity 2011; 34 (5): 637-50. doi: 10.1016/j.immuni.2011.05.006.
16. Nasser Z.H., Swaminathan K., Muller P., Downard K.M. Inhibition of influenza hemagglutinin with the antiviral inhibitor arbidol using a proteomics based approach and mass spectrometry. Antiviral Res 2013; 100 (2): 399-406.
17. Brancato V., Peduto A., Wharton S. et al. Design of inhibitors of influenza virus membrane fusion: synthesis, structure-activity relationship and in vitro antiviral activity of a novel indole series. Antiviral Res 2013; 99 (2): 125-135.
18. Rameshwar U. Kadam and Ian A. Wilson Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol. PNAS 2017 114 (2) 206-214.
19. Зарубаев B.B., Сухинин В.П., Слита A.B. и др. Влияние циклоферона на морфогенез и репродукцию вируса простого герпеса 1 типа в культуре клеток Vero. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. – 2003. – 4 (4). – 152-6. / Zarubaev V.V., Sukhinin V.P., Slita A.V. i dr. Vlijanie cikloferona na morfogenez i reprodukciju virusa prostogo gerpesa 1 tipa v kul'ture kletok Vero. Vestnik Sankt-Peterburgskoj gosudarstvennoj medicinskoj akademii im. 1.1. Mechnikova. 2003; 4 (4): 152-6. [in Russian]
20. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М. – 2005. / ErshovF.I., Kiselev O.I. Interferony i ikh induktory (ot molekul do lekarstv). M.: 2005. [in Russian]
21. Zarubaev V.V., Slita A.V, Krivitskaya V.Z., Sirotkin A.K., Kovalenko A.L., Chatterjee N.K. Direct antiviral effect of cycloferon (10-carboxymethyl-9-acridanone) against adenovirus type 6 in vitro. Antiviral Res 2003; 58 (2): 131-7.
22. Баженова Е.Д. ЦФ: механизм действия, функции и применение в клинике //Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2012. – №7. – С.40-44. / Bazhenova E.D. CF: mekhanizm dejstvija, funkcii i primenenie v klinike //Jeksperimental'naja i klinicheskaja farmakologija. 2012; 7: 40-44. [in Russian]
23. Ершов Ф.И. Индукторы интерферонов // Вопросы общей вирусологии. СПб.: / Псковская областная типография. – 2007. – С. 290-300. / Ershov F.I. Induktory interferonov. Voprosy obshhej virusologii. SPb.: Pskovskaja oblastnaja tipografija. 2007; 290-300. [in Russian]
24. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Индукторы интерферона: особенности индукции, регуляция продукции и фармакологическая активность //Основные проблемы в современной медицине. Материалы международной научно-практической конференции. Волгоград. ИЦ-РОН. – 2015. – С.236-238. / Ershov F.I., Romancov M.G. Induktory interferona: osobennosti indukcii, reguljacija produkcii i farmakologicheskaja aktivnost'. Osnovnye problemy v sovremennoj medicine. Materialy mezhdunarodnoj nauchno-prakticheskoj konferencii. Volgograd. ICRON. 2015; 236-238. [in Russian]
25. Коваленко А.Л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1(№ метиламино)-D-глюцитола: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2005. / Kovalenko A.L. Farmakologicheskaja aktivnost' original'nykh lekarstvennykh preparatov na osnove 1-dezoksi-1(N-metilamino)-D-gljucitola: Avtoref. diss. ... d-ra med. nauk. SPb.; 2005. [in Russian]
26. Liu Y, Chen XJ. Adenine nucleotide translocase, mitochondrial stress, and degenerative cell death. Oxid Med Cell Longev 2013; 2013: 146860. doi: 10.1155/2013/146860.
27. West A.P., Khoury-Hanold W., Staron M., Tal M.C., Pineda C.M., Lang S.M. et al. Mitochondrial DNA stress primes the antiviralinnate immune response. Nature. 2015; 520 (7548): 553-7. doi: 10.1038/nature14156.
28. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. От чего зависят эффекты индукторов интерферона? // Интерферон 2011: сборник научных статей. М.: 2012. – С.80-106. / Ershov F.I., Tazulakhova Je.B. Ot chego zavisjat jeffekty induktorov interferona? Interferon 2011: sbornik nauchnykh statej. M.: 2012; 80-106. [in Russian]
29. Грипп и гриппоподобные инфекции, включая особо опасные формы гриппозной инфекции. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения. / Под ред. В.И.Покровский, Д.К.Львов, О.И.Киселев, Ф.И.Ершов. Бюллетень проблемной комиссии. СПб.: Роза мира; 2008. / Gripp i grippopodobnye infekcii, vkljuchaja osobo opasnye formy grippoznoj infekcii. Fundamental'nye i prikladnye aspekty izuchenija. Pod red. V.I.Pokrovskij, D.K.L'vov, O.I.Kiselev, F.I.Ershov. Bjulleten' problemnoj komissii. SPb.: Roza mira; 2008. [in Russian]
30. Грипп (сезонный, птичий, пандемический) и другие ОРВИ / Под ред. В.П.Малый, М.А.Андрейчин М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. / Gripp (sezonnyj, ptichij, pandemicheskij) i drugie ORVI. Pod red. V.P.Malyj, M.A.Andrejchin M.: GJeOTAR-Media; 2013. [in Russian]
31. Львов Д.К., ред. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. М.: МИА; 2013. / L'vov D.K., red. Rukovodstvo po virusologii. Virusy i virusnye infekcii cheloveka i zhivotnykh. M.: MIA; 2013. [in Russian]
32. Индукторы интерферона как антивирусные препараты этиотропного действия / Под ред. Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: 2005. – С.211-220. / Induktory interferona kak antivirusnye preparaty jetiotropnogo dejstvija. Pod red. F.I. Ershov, O.I. Kiselev. Interferony i ikh induktory (ot molekul do lekarstv). M.: 2005; 211-220. [in Russian]
33. Степанова Л.А. Иммунный ответ на гриппозную инфекцию. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика / Под редакцией О.И. Киселева, Л.М. Цыбаловой, В.И.Покровского. Москва-2012. – С.82-108. / Stepanova L.A. Immunnyj otvet na grippoznuju infekciju. Gripp: jepidemiologija, diagnostika, lechenie, profilaktika. Pod redakciej O.I. Kiseleva, L. M. Cybalo voj, V.I.Pokrovskogo. Moskva-2012; 82-108. [in Russian]
34. Романцов M. Г, Мельникова И.Ю., Смагина A.H., Шульдяков A.A. Эффективность циклоферона и оценка его безопасности при респираторных вирусных инфекциях у детей. // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 2. – С.208-14. / Romancov M. G., Mel'nikova I.Ju., Smagina A.N., Shul'djakov A.A. Jeffektivnost' cikloferona i ocenka ego bezopasnosti pri respiratornykh virusnykh infekcijakh u detej. Fundamental'nye issledovanija. 2012; 2: S.208-14. [in Russian]
35. Сухинин В.П., Зарубаев B.B. Защитное действие Циклоферона при экспериментальной гриппозной инфекции. Вопросы вирусологии. 2000. – №5. – С.26-30. / Sukhinin V.P., Zarubaev V.V. Zashhitnoe dejstvie Cikloferona pri jeksperimental'noj grippoznoj infekcii. Voprosy virusologii. 2000; 5: 26-30. [in Russian]
36. Романцов М.Г., Сологуб T.B., Петров А.Ю., Коваленко А.Л. // Циклоферон в лечении и экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа. Рецепт. – 2011. – Т. – 6. – №80. – С.59-65. / Romancov M.G., Sologub T.V., Petrov A.Ju., Kovalenko A.L. Cikloferon v lechenii i jekstrennoj profilaktike respiratornykh virusnykh infekcij i grippa. Recept. 2011; 6(80): 59-65. [in Russian]
37. Исаков B.A., Романцов М.Г., Каболова RB, Ерофеева М.К., Bодейко Л.П., Смагина A.H. Эффективность Циклоферона® в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ. Русский медицинский журнал. 2011; 23: 1-8. / Isakov V.A., Romancov M.G., Kabolova I.V., Erofeeva M.K., Vodejko P., Smagina A.N. Jeffektivnost' Cikloferona® v terapii i profilaktike grippa i ORZ. Russkij medicinskij zhurnal. 2011; 23: 1-8. [in Russian]
38. Романцов М.Г., Сологуб T.B. Тактика терапии и подходы к экстренной профилактике при гриппе и ОРВИ. // Лечащий врач. – 2007. №8. – С.55-8. / RomancovM.G., Sologub T.V. Taktika terapii i podkhody k jekstrennoj profilaktike pri grippe i ORVI. Lechashhij vrach 2007; 8: 55-8. [in Russian]
39. Ершов Ф.И., Коваленко AH, Романцов М.Г., Голубев С.Ю. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия. Руководство для врачей. СПб.: 1998. / Ershov F.I., Kovalenko A.L., Romancov M.G., Golubev S.Ju. Cikloferon. Klinicheskaja farmakologija i terapija. Rukovodstvo dlja vrachej. SPb.: 1998. [in Russian]
40. Бажанова Е.Д. Циклоферон: механизм действия, функции и применение. Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2012. – Т.75. – №7. – 40-4. / Bazhanova E.D. Cikloferon: mekhanizm dejstvija, funkcii i primenenie. Jeksperimental'naja i klinicheskaja farmakologija 2012; 75: 7: 40-4. [in Russian]
41. Противовирусная терапия инфекционных болезней детского возраста. / Под ред. Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Сборник научных статей. М.: 2006. / Protivovirusnaja terapija infekcionnykh boleznej detskogo vozrasta. / Pod red. Romancov M.G., Sologub T.V. Sbornik nauchnykh statej. M.: 2006. [in Russian]
42. Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Бехтерева М.К. и др. Эффективность циклоферона при вирусных и бактериальных заболеваниях у детей (клинический обзор). // Антибиотики и химиотер. – 2010. – Т.55. - №11-12. – С.39-51. / Romancov M.G., Gorjacheva L.G., Bekhtereva M.K. i dr. Jeffektivnost' cikloferona pri virusnykh i bakterial'nykh zabolevanijakh u detej (klinicheskij obzor). Antibiotiki i khimioter 2010; 55: 11-12: 39-51. [in Russian]
43. Позднякова М.Г., Шелехова С.Е., Ерофеева М.К. Эпидемиология ОРВИ и возможность их профилактики. // Русский медицинский журнал. – 2011. – Т. – 19. – №23. – С.Н34-5. / Pozdnjakova M. G., Shelekhova S.E., Erofeeva M.K. Jepidemiologija ORVI i vozmozhnost' ikh profilaktiki. Russkij medicinskij zhurnal – 2011; 19: 23: 1434-5. [in Russian]
44. Гаращенко M.B. Новые технологии в медикаментозной профилактике острых респираторных заболеваний у детей школьного возраста в условиях мегаполиса: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М.: 2007. / Garashhenko M.V. Novye tekhnologii v medikamentoznoj profilaktike ostrykh respiratornykh zabolevanij u detej shkol'nogo vozrasta v uslovijakh megapolisa: Avtoref. diss. . kand. med. nauk. M.: 2007. [in Russian]
45. Селькова Е.П., Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Эпидемиологическая эффективность циклоферона в период повышенной респираторной заболеваемости. // Врач. – 2003. – №11. – С.56-57. / Sel'kova E.P., Ershov F.I., Romancov M.G. Jepidemiologicheskaja jeffektivnost' cikloferona v period povyshennoj respiratornoj zabolevaemosti. Vrach 2003; 11: 56-57. [in Russian]
46. Вирусные гепатиты. Антивирусные средства в педиатрии / Под ред. Ф.И.Ершов, М.Г.Романцов. М.: 2005. – С.179-194. / Virusnye gepatity. Antivirusnye sredstva v pediatrii / Pod red. F.I.Ershov, M.G.Romancov. M.: 2005; 179-194. [in Russian]
47. Сологуб Т.В, Шулъдяков А.А., Горячева Л.Г. Эффективность использования циклоферона в терапии хронического гепатита В //Антибиотики и химиотер. – 2011. – №9. – С.37-41. / Sologub T.V, Shul'djakov A.A., Gorjacheva L.G. Jeffektivnost' ispol'zovanija cikloferona v terapii khronicheskogo gepatita V. Antibiotiki i khimioter 2011; 9: 37-41. [in Russian]
48. Романцов М.Г., Сологуб T.B., Горячева Л.Г. Патогенетически обоснованная, с оценкой качества жизни, расчетом риска исхода заболевания, терапия больных вирусным гепатитом С // Антибиотики и химиотер. 2010. – №3-4. – С.45-54.
49. Василъева Д.К., Горячева Л.Г., Монахова Н.Е. Особенности иммунного ответа детей с хроническим гепатитом С, получавших этиотропную и патогенетическую терапию // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. – №12. – С.33-35.
50. World Health Organization (WHO) (2004). Adolescent friendly health services: An agenda for change. Protecting young people from HIV and AIDS: The role of health services. [Электронный ресурс] Geneva: WHO. Доступ: http://www.who.int/whosis/whostat/2004/en
51. Романцов М.Г., Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Краснов В.В., Коваленко АЛ. Современные подходы к лечению герпетической болезни // 2010. – Т.1. – 34. – С.157-168. / Romancov M.G., Isakov V.A., Rybalkin S.B, Krasnov V.V., Kovalenko A.L. Sovremennye podkhody k lecheniju gerpeticheskoj bolezni. 2010; 1: 34: 157-168. [in Russian]
52. Исаков В.А., Исаков Д.В. Иммуномодуляторы в терапии и профилактике герпесвирусных инфекций // Клиническая медицина. – 2015. - №4. - С.16-24. / Isakov V.A., Isakov D.V. Immunomoduljatory v terapii i profilaktike gerpesvirusnykh infekcij. – Klinicheskaja medicina 2015; 4: 16-24. [in Russian]
53. Романцов М.Г, Шулъдякова О.Г., Коваленко А.Л. Иммуномодуляторы с противовирусной активностью: опыт применения метилглюкамина акридонацетата в педиатрической практике. Фундаментальные исследования. – 2004. – №1. – С.29-33. / Romancov M.G., Shul'djakova O.G., Kovalenko A.L. Immunomoduljatory s protivovirusnoj aktivnost'ju: opyt primenenija metilgljukamina akridonacetata v pediatricheskoj praktike. Fundamental'nye issledovanija 2004; 1: 29-33. [in Russian]
54. Боковой А.Г, Ковалев И.В., Маккавеева Л.Ф. и др. Биологические иммуномодуляторы в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у детей // Детские инфекции. – 2015. – №1. – С.30-35. / Bokovoj A.G., Kovalev I.V., Makkaveeva L.F. i dr. Biologicheskie immunomoduljatory v kompleksnoj terapii infekcionnogo mononukleoza u detej. Detskie infekcii 2015; 1: 30-35. [in Russian]
55. Касымова Е.Б., Башкина О.А., Галимзянов Х.М. Клиническая эффективность применения циклоферона в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у детей // Антибиотики и химиотер. – 2011. – Т.56. – №9-10. – С.37-40. / Kasymova E.B., Bashkina O.A., Galimzjanov Kh.M. Klinicheskaja jeffektivnost' primenenija cikloferona v kompleksnoj terapii infekcionnogo mononukleoza u detej. Antibiotiki i khimioter 2011; 56: 9-10: 37-40. [in Russian]
56. Курмаева Д Ю., Баранова И. П. Терапевтическая эффективность различных форм циклоферона при лечении инфекционного мононуклеоза у детей // Антибиотики и химиотер. – 2011. – Т.56. – №9-10. – С.33-36. / Kurmaeva D. Ju., Baranova I. P. Terapevticheskaja jeffektivnost' razlichnykh form cikloferona pri lechenii infekcionnogo mononukleoza u detej. Antibiotiki i khimioter 2011; 56: 9-10: 33-36. [in Russian]
57. Романцов М.Г., Галимзянов Х.М., Локтева О.М., Коваленко А.Л., Степанов А.В. Экспериментальная и клинико-лабораторная оценка эффективности комплексной терапии арбовирусных заболеваний // Антибиотики и химиотер. – 2012. – Т.57. – №7-8. – С. 12-22. / Romancov M.G., Galimzjanov Kh.M., Lokteva O.M., Kovalenko A.L., Stepanov A.V. Jeksperimental'naja i kliniko-laboratornaja ocenka jeffektivnosti kompleksnoj terapii arbovirusnykh zabolevanij. Antibiotiki i khimioter 2012; 57: 7-8: 12-22. [in Russian]
58. Черепов И.В., Галимзянов Х.М., Сологуб Т.В. Оценка эффективности противовирусных средств в терапии крымской геморрагической лихорадки // Клиническая медицина. – 2012. – №4. – С.59-62. / Cherenov I.V, Galimzjanov Kh.M., Sologub T.V. Ocenka jeffektivnosti protivovirusnykh sredstv v terapii krymskoj gemorragicheskoj likhoradki. Klinicheskaja medicina 2012; 4: 59-62. [in Russian]
59. Шерышева Ю.В., Галимзянов Х.М., Коваленко АЛ. Оценка безопасности и фармакологической эффективности применения циклоферона при лечении астраханской риккетсиозной лихорадки // Антибиотики и химиотер. – 2012. – №1. – С.26-31. / Sherysheva Ju.V., Galimzjanov Kh.M., Kovalenko A.L. Ocenka bezopasnosti i farmakologicheskoj jeffektivnosti primenenija cikloferona pri lechenii astrakhanskoj rikketsioznoj likhoradki. Antibiotiki i khimioter 2012; 1: 26-31. [in Russian]
60. Кимирилова О.Г, Назарочкина О.В. Клиническая эффективность препарата циклоферон при Лихорадке Западного Нила у детей // Сб.: XII конгресс педиатров России. М.: 2008. – С.150. / Kimirilova O.G., Nazarochkina O.V. Klinicheskaja jeffektivnost' preparata cikloferon pri Likhoradke Zapadnogo Nila u detej. Sb.: XII kongress pediatrov Rossii. M.: 2008: 150. [in Russian]
61. Иоажиди Е. А., Чернявская О. А., Божко В. Г. Опыт применения циклоферонав лечении Лихорадки Западного Нила// Волгоградский научно-медицинский журнал. – 2013. – № 4. – С.38-42. / Ioannidi E. A., Chernjavskaja O. A., Bozhko V. G. Opyt primenenija cikloferonav lechenii Likhoradki Zapadnogo Nila. Volgogradskij nauchno-medicinskij zhurnal 2013; №4. – С.38-42. [in Russian]
62. Крылова Н.В., Леонова Г.Н. Противовирусная активность препаратов с различным механизмом действия при экспериментальном клещевом энцефалите // Problems of Virology. – 2016. – Т.61. – №3. – С.139-144. / Krylova N.V., Leonova G.N. Protivovirusnaja aktivnost' preparatov s razlichnym mekhanizmom dejstvija pri jeksperimental'nom kleshhevom jencefalite Problems of Virology 2016; 61: 3: 139-144. [in Russian]
63. Гордеец А. В., Черникова А. А., Пискунова С. Л., Савина О. Г. Индукторы интерферонов в лечении сочетанных форм клещевых инфекций у детей // Антибиотики и химиотер. – 2011. – Т.56. – №11-12. – С.21-24. / Gordeec A. V., Chernikova A. A., Piskunova S. L., Savina O. G. Induktory interferonov v lechenii sochetannykh form kleshhevykh infekcij u detej. Antibiotiki i khimioter 2011; 56: 11-12: 21-24. [in Russian]
64. Бухарин О.В., Кириллов Д.А., Шеенков Н.В., Кириллов В.А. Влияние циклоферона на биологические свойства бактериальных внутриклеточных патогенов. // Журнал микробиологии. – 2005. – №3. – 8-10. / Bukharin, O.V., Kirillov D.A., Sheenkov N.V., Kirillov V.A. Vlijanie cikloferona na biologicheskie svojstva bakterial'nykh vnutrikletochnykh patogenov. Zhurnal mikrobiologii 2005; 3: 8-10. [in Russian]
65. Гордеец А.В., Юрусова Е.Н., Смагина А.Н., Пискунова С.Л. Клиникоиммунологический мониторинг терапии сочетанных форм иерсиниозов // Антибиотики и химиотер. – 2011. – Т.56. – №5-6. – С. 49-53. / Gordeec A.V., Jurusova E.N., Smagina A.N., Piskunova S.L. Kliniko-immunologicheskij monitoring terapii sochetannykh form iersiniozov. Antibiotiki i khimioterap 2011; 56: 5-6: 49-53. [in Russian]
66. Кветная А.С., Бехтерева М.К., Железова Л.И., Калиногорская О.С. Применение циклоферона в комплексной терапии сальмонеллёзной и иерсиниозной инфекции у детей //Антибиотики и химиотер. – 2012, 57; 3-4 С. 9-16. / Kvetnaja A.S., Bekhtereva M.K., Zhelezova L.I., Kalinogorskaja O.S. Primenenie cikloferona v kompleksnoj terapii sal'monelljoznoj i iersinioznoj infekcii u detej. Antibiotiki i khimioter 2012; 57: 3-4: 9-16. [in Russian]
67. Романцов М.Г., Тихомирова О.В. Коррекция иммунных нарушений, терапия кишечных инфекций и дисбиоза у детей (клинический обзор) // Антибиотики и химиотер. – 2010, 55; 5-6 С. 41-49. / Romancov M.G., Tikhomirova O.V. Korrekcija immunnykh narushenij, terapija kishechnykh infekcij i disbioza u detej (klinicheskij obzor). Antibiotiki i khimioter 2010; 55: 5-6: 41-49. [in Russian]
68. Коломиец В.М. Современные оценки эпидемической ситуации по туберкулёзу. // Туберкулёз и болезни лёгких. – 2011. – №4.- С.200-201. / Kolomiec V.M. Sovremennye ocenki jepidemicheskoj situacii po tuberkulezu. // Tuberkulez i bolezni legkikh 2011; 4: 200-201. [in Russian]
69. Коломиец В.М., Рублева Н.В., Волъф С.Б., Демидик С.Н. Эффективность применения иммуномодуляторов в лечении деструктивных форм туберкулёза лёгких // Курский научн.-практич. вести. «Человек и его здоровье». – 2013. – №1. – С.81-85. / Kolomiec V.M., Rubleva N.V., Volf S.B., Demidik S.N. Jeffektivnost' primenenija immunomoduljatorov v lechenii destruktivnykh form tuberkuleza legkikh. Kurskij nauchn.-praktich. vestn. «Chelovek i ego zdorov'e» 2013; 1: 81-85. [in Russian]
70. Туберкулёз. Особенности течения, возможности фармакотерапии. Учебное пособие для врачей / Под ред А. К. Иванова. СПб.: 2009. – С.108 с. / Tuberkulez. Osobennosti techenija, vozmozhnosti farmakoterapii. Uchebnoe posobie dlja vrachej (pod redakciej professora A. K. Ivanova) SPb.: 2009; 108. [in Russian]
71. Kolomiets V.M., Rubleva N.V. Neglected tuberculosis of the lungs: problems and efficiency of the rehabilitation // Сетевой журнал «Научный результат». Серия «Медицина и фармация». – 2016. – Т.2. – №1 (7). – С.3-9. / Kolomiets V.M., Rubleva N.V. Neglected tuberculosis of the lungs: problems and efficiency of the rehabilitation. Setevoj zhurnal «Nauchnyj rezul'tat». Serija «Medicina i farmacija» 2016; 2: 1 (7): 3-9. [in Russian]
72. Иванов А.К., Пантелеев А.М., Суханов Д.С. Применение циклоферона в комплексном лечении больных туберкулёзом, инфицированных ВИЧ и вирусными гепатитами //Клиническая медицина. – 2010. – №5. – С.71-76. / Ivanov A.K., Panteleev A.M., Sukhanov D. S. Primenenie cikloferona v kompleksnom lechenii bol'nykh tuberkulezom, inficirovannykh VICh i virusnymi gepatitami Klinicheskaja medicina 2010; 5: 71-76. [in Russian]
73. Иванов А.К., Сологуб Т.В., Пантелеев А.М. Комплексное лечение больных туберкулёзом, инфицированных ВИЧ, с применением циклоферона //Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2010. – №1. / Ivanov A.K., Sologub T.V., Panteleev A.M. Kompleksnoe lechenie bol'nykh tuberkulezom, inficirovannykh VICh, s primeneniem cikloferona. Jeksperimental'naja i klinicheskaja farmakologija 2010; 1. [in Russian]
74. Рассказова M.E., Рассказова B.H., Садова Н.Г., Симакова А.И. Особенности клинических изменений иммунной недостаточности у ВИЧ-инфицированных детей, оставшихся без попечения родителей, при проведении комплекса профилактических мероприятий. / Rasskazova M.E., Rasskazova V.N., Sadova N.G., Simakova A. I. Osobennosti klinicheskikh izmenenij immunnoj nedostatochnosti u VICh-inficirovannykh detej, ostavshikhsja bez popechenija roditelej, pri provedenii kompleksa profilakticheskikh meroprijatij. [in Russian]
75. Фролов B.M., Пересадим H. А., Чхетиами Р. Б., Круглова О. B. Повышение эффективности антибактериальной терапии хрониосепсиса при использовании комбинации циклоферона и реамберина // Антибиотики и химиотер. – 2012. – Т.57. – № 5-6. – С. 18-26. / Frolov V.M., Peresadin N. A., Chkhetiani R. B., Kruglova O. V. Povyshenie jeffektivnosti antibakterial'noj terapii khroniosepsisa pri ispol'zovanii kombinacii cikloferona i reamberina // Antibiotiki i khimioter 2012; 57: 5-6: 18-26. [in Russian]
76. Карпенко С.Ф., Галимзянов X.M., Касимова Н.Б., Рубальский О.В., Красков А.В., Горева О.Н. Возрастные аспекты клинико-иммунологических проявлений Коксиеллеза // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2012. – № 6. – С. 16-19. / Karpenko S.F., Galimzjanov Kh.M., Kasimova N.B., Rubal'skij O.V., Kraskov A.V., Goreva O.N. Vozrastnye aspekty kliniko-immunologicheskikh projavlenij Koksielleza. Jepidemiologija i infekcionnye bolezni 2012; № 6: 16-19. [in Russian]
77. Хронический бруцеллез: этиология, патогенез, клиника, лечение / Под редакцией Ляпиной Е.П., Шульдякова А.А., Спирина В.Ф., Саратов: Изд. КУБиК. – 2010. – 155. / Khronicheskij brucellez: jetiologija, patogenez, klinika, lechenie/ Pod redakciej Ljapinoj E.P., Shul'djakova A.A., Spirina V.F., Saratov: Izd. KUBiK, 2010; 155. [in Russian]
78. Евдокимов А.В., Анащенко А.В., Ляпина Е.П., Шульдяков, Глыбочко П.В., Петренко Н.А. Эффективность циклоферона в комплексном лечении больных бруцеллезом с поражением органов мошонки. Урология. – 2012. – №5. – С.30-34. / EvdokimovA.V., Anashhenko A.V., Ljapina E.P., Shul'djakov A.A., Glybochko P.V., Petrenko N.A. Jeffektivnost' cikloferona v kompleksnom lechenii bol'nykh brucellezom s porazheniem organov moshonki. Urologija 2012; 5: 30-34. [in Russian]

Комментарии