Послеоперационная иммунотерапия с применением Циклоферона при меланоме кожи с метастазами в лимфоузлы

Опубликовано в:
Циклоферон в клинической онкологии
(реферативный сборник)
Санкт-Петербург, 2009

М. В. Мезенцева, А. Н. Наровлянский, В. Б. Чистов, В. В. Семернина, В. Э. Щербенко, В. О. Полонский, С. В. Павлова, А. Л. Коваленко, Ф. И. Ершов
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, НТФФ «Полисан», Москва — Санкт-Петербург, 1999

Введение

В настоящее время уже доказана ведущая защитная роль иммунной системы организма при опухолевом росте. Исследованы многие клеточные и гуморальные, специфические и неспецифические механизмы, принимающие участие в противоопухолевой защите. В последние годы большое внимание обращается на средства, влияющие на систему неспецифической резистентности, т. к. от состояния этой системы зависит эффективность лечения. В иммунотерапии рака успешно используются препараты различной природы, с разным механизмом действия, различной направленности, но, несмотря на это, единой схемы лечения пока нет. В каждом конкретном случае следует разрабатывать и применять индивидуальную схему иммунотерапии. К числу иммунокорректоров могут быть отнесены ростовые факторы, цитокины, в том числе интерфероны (ИФН), индукторы ИФН или иммуномодуляторы. Терапевтическая активность иммуномодулирующих препаратов обусловлена их способностью непосредственно влиять на внутриклеточный метаболизм и активность генетических элементов клеток, а также нормализовать нарушения функций иммунной системы и активировать противоопухолевый иммунитет.

Особенно важна иммунотерапия в онкологии в период после операций, т. к. иммунокоррекция является наиболее щадящим и эффективным методом медицинской реабилитации. Известно, что при меланомах радио- и химиотерапия малоэффективны. Поэтому основным способом послеоперационного лечения является иммунотерапия. При лечении больных с меланомами отмечен эффект применения рекомбинантных препаратов ИЛ-2 и ИФН-а, а также актиномицина-D в сочетании с ФНО-а и ИФН-у.

В последнее десятилетие генноинженерные и высокоочищенные лейкоцитарные интерфероны начали успешно применяться в медицинской практике в области терапии онкологии. Однако широкое использование их ограничено объективными факторами:

• потенциальная пирогенность и аллергенность;
• опасность возникновения аутоиммунных процессов;
• необходимость многократного введения суточной дозы.

Всех этих недостатков лишены индукторы интерферона, в частности циклоферон, амиксин, ридостин, кагоцел и другие, обладающие способностью вызывать образование а-, b- и у-интерферонов в организме. Основными продуцентами эндогенного интерферона являются иммунокомпетентные клетки — лейкоциты, макрофаги, фибробласты, а также эпителиальные клетки.

В задачу наших исследований входило изучение эффекта известного иммуномодулятора циклоферона при меланоме кожи в послеоперационный период.

Циклоферон принадлежит к классу акриданонов и индуцирует синтез раннего эндогенного ИФН, в основном — ИФН-а в В-лимфоцитах. В то же время циклоферон влияет на функциональную активность естественных киллерных клеток (NK) и Т-лимфоцитов, как Т-хелперов (Т ), так и Т-супрессоров (Т.). Циклоферон практически нетоксичен, не обладает мутагенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действиями.

Материалы и методы

Обследовано 10 пациентов с диагнозом «меланома кожи с метастазами в лимфоузлы». Циклоферон в таблетках применяли у 5 пациентов в послеоперационный период по следующей схеме: 1 раз в сутки по 4 таблетки (0,6 г на прием) в 1, 2, 4, 6, 8,11,14, 17, 20, 23-й дни. Остальные 5 пациентов составляли контрольную группу и циклоферон не применяли.

У каждого больного в динамике определяли клинический и биохимический анализы крови, включающие следующие показатели: гемоглобин, цветовой показатель, содержание эритроцитов, лейкоцитов, базофилов, эозинофилов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, СОЭ, протромбиновый индекс, общий белок, ACT, АЛТ, щелочную фосфатазу, тимоловую пробу. Также у каждого пациента исследовали иммунный статус (CD3, CD4, CD8, CD4/ CD8, CD19+CD20, CD 16, HLADR, CD25, IgG, IgA, IgM, фагоцитарная активность нейтрофилов и фагоцитарный индекс) и расширенный интерфероновый статус до лечения и через 14-21 день после применения циклоферона. При этом у пациентов определяли не только способность к продукции ИФН-а/b , но и чувствительность к препаратам ИФН-а (реаферон, реальдирон, лейкинферон, роферон А, интрон А), ИФН-Р и иммуномодуляторам (циклоферону и ридостину), а также ИФН, ингибирующую или стимулирующую активность сывороток крови больных.

Результаты

В ходе наблюдений обнаружены следующие нарушения в системе иммунитета пациентов с диагнозом «меланома кожи»:

• у всех 10 пациентов было снижено количественное содержание Т-хелперов (CD4), Т-супрессорров (CD8), и у одного больного было снижено соотношение CD4/CD8;
• выявлено повышенное содержание В-лимфоцитов (CD19+CD20), иммуноглобулина A (IgA) и показателя главного комплекса гистосовместимости (HLADR);
• отмечено снижение способности к продукции ИФН-а и ИФН-у, что свидетельствовало о нарушениях защитных свойств и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов.
• выявлена высокая (7-9 Ед) ИФН-а/у-ингибирующая активность сывороток крови обследованных пациентов до лечения, что намного превышало норму (0-2 Ед) и указывало на изменение восприимчивости к препаратам ИФН.

В таблице представлены данные, показывающие изменения в биохимическом, иммунном и ИФН статусах больных меланомой под действием определенной терапии.

Таблица. Показатели эффективности применения циклоферона при меланоме кожи в послеоперационный период

Выявлено, что при базисной терапии без циклоферона пониженные показатели CD4 (Т ) и CD8 (Т) не менялись через 1,5 месяца после операции у всех 5 пациентов. Применение циклоферона в таблетках в течение 23 дней по схеме, описанной выше, у больных с меланомой приводило к повышению показателей Т (у 3 человек из 5) и Т (у 2 пациентов из 5) до нормальных значений через 1,5 месяца после начала лечения. До начала терапии у 1 больного был снижен индекс Т /Т, и после лечения циклофероном этот показатель повысился до нормы.

Показано, что при базисной терапии в течение 1,5 месяца у 5 пациентов не изменялись показатели CD19+CD20 и IgA, a HLADR снижался до нормы лишь у 2 человек. У больных меланомой после применения циклоферона количество В-лимфоцитов снижалось до нормальных значений в 3 случаях из 5, а показатель главного комплекса гистосовместимости и иммуноглобулин А снижались до нормы у 4 пациентов из 5 (см. таблицу).

Обследование больных с меланомой кожи показало нарушения в клиническом и биохимическом анализах крови пациентов: снижение гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, моноцитов и повышение палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Обнаружено, что клинический и биохимический анализы крови пациентов, не применявших циклоферон после операции, не улучшались за 1,5 месяца наблюдения. Применение циклоферона приводило к нормализации показателей клинического и биохимического анализов крови у 4 пациентов из 5 через 1,5 месяца после начала лечения.

Исследование ИФН-статуса пациентов с диагнозом «меланома кожи» показало преимущество терапии, включающей циклоферон в таблетках, по сравнению с базисной терапией. После применении циклоферона способность к продукции ИФН-а возрастала у 3 пациентов из 5. При терапии без циклоферона лишь у 1 больного из 5 обследованных повысилась способность к продукции ИФН-а.

Обнаружено, что способность к продукции ИФН-у после одного курса циклоферона в таблетках повышалась незначительно.

Показано, что чувствительность к препаратам ИФН-а (реаферон, реальдирон, лейкинферон, роферон А, интрон А) и ИФН-у повышалась в процессе применении циклоферона в таблетках в большинстве случаев и снижалась, в основном, при терапии без циклоферона.

Важно подчеркнуть, что после терапии с применением циклоферона не угнеталась восприимчивость организма пациентов с меланомои кожи к иммуномодуляторам (циклоферону и ридостину). Наблюдения в течение 1,5-2 месяцев за пациентами, не применявшими циклоферон, показали, что чувствительность к иммуномодуляторам либо не изменялась, либо снижалась.

В процессе лечения циклофероном в таблетках ИФН-ингибирующая активность сывороток крови пациентов с меланомои кожи снижалась до нормальных значений у 3 человек из 5, что свидетельствовало о тенденции к устойчивой нормализации иммунологических показателей.

Заключение

Данные клинических наблюдений, а также показателей иммунного, интерферонового и биохимического статусов указывали на целесообразность применения таблетированной формы циклоферона в послеоперационной терапии при меланоме кожи с метастазами в лимфоузлы. Проведенное лечение обследованных пациентов приводило к нормализации определяемых показателей, что коррелировало с результатами клинического состояния обследованных пациентов.

Циклоферон в клинической онкологии
(реферативный сборник)

Комментарии