Грипп A/H1N1 как типичная эмерджентная инфекция: Общая характеристика вирусов гриппа, изменчивость, появление новых пандемических штаммов

Статьи ГРИПП A/H1N1 КАК ТИПИЧНАЯ ЭМЕРДЖЕНТНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Вирусы гриппа - РНК-содержащие вирусы - относятся к сем. Orthomyxoviridae и разделяются на вирусы А, В и С (табл. 1).

Таблица 1.

Сравнительная характеристика вирусов гриппа

Критерии	Тип А	Тип В	Тип С
Тяжесть заболевания	++++	++	+
Природный резервуар	Есть	Нет	Нет
Пандемии человека	Вызывает	Не вызывает	Не вызывает
Эпидемии человека	Вызывает	Вызывает	Не вызывает (лишь спорадические заболевания)
Антигенные изменения	Шифт, дрейф	Дрейф	Дрейф
Сегментированный геном	Да	Да	Да
Чувствительность к ремантадину	Чувствительны	Не чувствительны	Не чувствительны
Чувствительность к занамивиру	Чувствительны	Чувствительны	-
Поверхностные гликопротеины	2 (HA, NA)	2 (HA, NA)	1(HA)

Вирус гриппа имеет сферическую форму и размер 80-120 нм. Сердцевина представлена одноцепочечной отрицательной цепью РНК, состоящей из 8 фрагментов, которые кодируют 11 вирусных белков.

Вирусы гриппа А широко распространены в природе и поражают как людей, так и целый ряд млекопитающих и птиц. Вирусы гриппа типов В и С выделены только от человека.

Эпидемически значимыми являются 2 подтипа вируса гриппа А — H3N2 и H1N1 и вирус гриппа типа В (А.А. Соминова с соавт, 1997; О.М. Литвинова с соавт., 2001). Итогом такой ко-циркуляции явилось развитие в один и тот же эпидсезон в различных странах эпидемий гриппа различной этиологии. Гетерогенность популяции эпидемических вирусов возрастает также за счет дивергентного характера изменчивости вирусов гриппа, что приводит к одновременной циркуляции вирусов, относящихся к различным эволюционным ветвям (О.М. Литвинова с соавт., 2001). В этих условиях создаются предпосылки для одновременного инфицирования человека различными возбудителями, что приводит к формированию смешанных популяций и реассортации как между вирусами ко-циркулирующих подтипов, так и среди штаммов в пределах одного подтипа (О.И. Киселев с соавт., 2000).

Классификация типов вирусов гриппа основана на антигенных различиях двух поверхностных гликопротеинов — гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (NА). Согласно этой классификации вирусы гриппа и подразделяют на 3 типа — вирусы гриппа типа А, типа В и типа С. Различаются 16 подтипов НА и 9 подтипов NА.

Рис. 1. Классификация вирусов гриппа А и виды животных и птиц - промежуточные и конечные хозяева в цепи передачи инфекции к человеку.
Недавно открыт 16 подтип (Н16) гемагглютинина
Примечание: ∗ НА 7 и NА 7-NА8 выявили и у лошадей

На рис. 1 представлены подтипы вирусов гриппа типа А и их промежуточные хозяева и природные резервуары (перелетные птицы). К основным хозяевам вирусов гриппа А относятся те виды, которым свойственна заболеваемость гриппом.

В популяции человека до настоящего времени выявлены вирусы гриппа А только трех подтипов с НА1, НА2 и НА3. При этом вирусы содержат только два типа нейраминидазы - NА1 и NА2 (рис.1). Доказана их стабильная циркуляция в течении прошлого столетия, начиная с пандемии 1918 г (R.G. Webster et al., 1978; K.G. Nicholson et al., 2003).

Вирусы гриппа А (в меньшей степени В) обладает способностью к изменению структуры НА и NА. Для вируса гриппа А характерны два типа изменчивости:

точечные мутации в вирусном геноме с соответствующим изменением в НА и NА (антигенный дрейф);
полная замена одного или обоих поверхностных гликопротеинов (НА и NА) вируса путем реассортации/рекомбинации (антигенный шифт), в результате которого появляется принципиально новый вариант вируса, способный вызвать гриппозные пандемии.

Для вируса гриппа В антигенная изменчивость ограничивается только дрейфом, т.к. он, по-видимому, не имеет природного резервуара среди птиц и животных. Для вируса гриппа С характерна большая стабильность антигенной структуры и с ним связаны лишь локальные вспышки и спорадические случаи заболевания.

Представляет определенный интерес появление новых штаммов вируса гриппа в человеческой популяции и связанные с ними пандемии (рис. 2). На рис. 2 представлены основные антигенные шифты, ассоциированные с панедмиями ХХ века, вызванные вирусами гриппа А:

в 1918 г пандемия была вызвана вирусом типа H1N1;
в 1957 г - H2N2 штаммом А/Singapore/1/57;
в 1968 г - H3N2 штаммом A/Hong Kong/1/68;
в 1977 г - H1N1 штаммом A/USSR/1/77 (многие ученые не рассматривали это как пандемию, но с появлением этого штамма сложилась ситуация с одновременной ко-циркуляцией 2 штаммов вируса гриппа А - H3N2 и H1N1).

В 1986 г в Китае вирус А/Тайвань/1/86 вызвал обширную эпидемия гриппа А/H1N1, продолжавшуюся до 1989г. Дрейф варианты этого вируса просуществовали до 1995 г, вызывая локальные вспышки и спорадические случаи заболевания. По результатам молекулярно-биологических исследований в геноме вируса А/H1N1 в эти годы возникли множественные мутации. В 1996 г появились два антигенных варианта вируса гриппа А/H1N1: А/Берн и А/Пекин, их особенностью являлась не только антигенная, но и географическая разобщенность. Так, в России вирус гриппа А/Берн принял активное участие в эпидемии гриппа 1997-98 гг. В этот же сезон на востоке страны была зарегистрирована циркуляция штаммов вируса А/Пекин. В дальнейшем в 2000-2001 гг. вирус гриппа А/H1N1 стал возбудителем эпидемии гриппа в России. Современные вирусы гриппа А/H1N1 обладают низкой иммуногенной активностью, свежие выделенные изоляты вируса взаимодействуют только в эритроцитами млекопитающих (человека 0 группы и морских свинок).

Рис. 2. Возникновение новых штаммов вируса гриппа в человеческой популяции и связанные с ними пандемии

В прошлом столетии вирусы гриппа типа А претерпели значительные генетические изменения, результатом чего явились глобальные пандемии с высокой летальностью среди людей. Самая большая пандемия гриппа (H1N1) была в 1918-1919 гг. («испанка»). Вирус, появившийся в 1918 г проделал выраженный дрейф, исходные (Hsw1N1) и конечные (H1N1) его варианты считаются шифтовыми. Вирус вызвал опустошительную эпидемия, унесшую 20 млн жизней (половина погибших - молодые люди в возрасте от 20 до 50 лет (M.T. Osterholm, 2005).

Исследования J.K. Tanbenberger et al., (2005) показали, что вирус, вызвавший пандемию 1918 г., не являлся реассортантом между птичьим вирусом гриппа и вирусом гриппа человека — все 8 генов вируса H1N1 имели больше сходство с вариантами «птичьего» вируса, нежели человеческого (рис. 3). Поэтому, по мнению R.B. Belshe (2005) вирус гриппа птиц, должен инфицировать (минуя промежуточного хозяина) человека, передаваясь от человека к человеку.

Рис. 3. Механизмы происхождения пандемических вирусов гриппа

«Азиатский» грипп (1957-1958 гг.), вызванный вирусом А/H2N2, который впервые зарегистрирован в Центральном Китае, не отличался столь драматичностью для человечества, но общая летальность в мире составила 1 -2 млн чел. Причем самая высокая смертность наблюдалась среди больных старше 65 лет. Пандемии 1957 и 1968 гг. были вызваны новыми вирусами, появившимися в результате реассортации. В 1957 г двойное инфицирование, вероятно, человека или свиньи птичьим вирусом H2N2 и человеческим вирусом H1N1 дало начало новому вирусу, содержащему гены НА, NА и ген, кодирующий один из белков полимеразы (РВ1) — от «птичьего» вируса и 5 генетических сегментов вируса гриппа H1N1 человека 1918 г. Этот вирус циркулировал в популяции человека до 1968 г, когда его вытеснил новый реассортантный вирус H3N2 (Гонконг).

«Гонконгский» грипп, вызванный вирусом А/H3N2 (1968-1969 гг.) впервые был выделен в Гонконге. Он появился в результате замены Н2 и полимеразного гена (РВ1) вируса H2N2 на 2 новых гена вируса гриппа птиц Н3 и РВ1. Остальные 6 генов этого вируса были человеческими (т.е. от предыдущего вируса 1957 г) и сегодня потомок этого вируса, согласно рис. 3, продолжает циркулировать среди людей. Гены вируса А /H3N2, происходят от вируса, вызвавшего пандемию в 1918 г (R.B. Belshe, 2005) (рис.3). Гонконгский грипп не отличался столь высокой смертностью, как в предыдущие пандемии, так как антигенные изменения произошли только в НА (антигенный шифт), а NА вируса осталась неизмененной. Наличие антител к NА, не предотвращает развития заболевания, однако может ослабить тяжесть течения инфекции (W.P. Glesen, 1996). Вполне вероятно, что низкая смертность, среди пожилых людей, связана с штаммом вируса гриппа с Н3, который циркулировал в мире в этом столетии и поэтому люди старше 60 лет имели протективные антитела к этому вирусу (L. Simonsen et al., 2004).

После 20-летнего перерыва стал снова циркулировать новый вариант вируса гриппа А/H1N1, который в 1977-1978 гг. вызвал эпидемию, достаточно умеренную, после которой в мире одновременно начали циркулировать 3 варианта возбудителя: вирусы гриппа А подтипов H1N1 и H3N2 и типа В.

Важно отметить, что вирусы гриппа птиц «участвуют» в появлении новых «человеческих» вирусов гриппа, которые характеризуются высокой патогенностью и способностью вызывать пандемии (Э.Г. Деева, 2008). Эти вирусы (H1N1, H2N2 и H3N2) имели различный набор внутренних генов, происхождение которых указывает на их филогенетическую связь с вирусами птиц и свиней.

Каковы же механизмы происхождения пандемических штаммов и какие биологические характеристики необходимы для появления высокопатогенного вируса с пандемическим потенциалом?

Для вирусов гриппа А характерна высокая частота возникновения реассортантов в результате смешанного заражения, что обусловлено сегментированностью вирусного генома. Преобладание реассортанта определенного генного состава считается результатом селекции, при которой из обширного набора разных реассортантов отбирается именно такой, который наиболее приспособлен к репродукции в данных условиях (Н.Л. Варич с соавт., 2009). Штаммоспецифические свойства геномных сегментов могут оказать сильное влияние на генный состав реассортантов в неселективных условиях. Другими словами, отличительной особенностью вирусов гриппа является то, что в восьми из генных сегментов, особенно в гене НА, происходят частые и непредсказуемые мутации. Реассортация играет важную роль в появлении новых вариантов вирусов, в частности в происхождении пандемических штаммов. И иногда нельзя исключить возможность появления на протяжении пандемии вируса с более высокой вирулентностью.

Современные исследования показали, что генная структура нового вируса А/H1N1 является сложной и в его состав, как мы уже отмечали во введении, входят гены свиного гриппа, поражающего свиней Северной Америки; гены свиного гриппа, поражающего свиней Европы и Азии; гены птичьего гриппа; гены человеческого гриппа. По сути, гены нового вируса получены из четырех различных источников. Микрофотография вируса гриппа А/H1N1 представлена на рис. 4.

Рис. 4. Микрофотография вируса гриппа А/H1N1

ВОЗ опубликовала «Руководство для лабораторий гриппа» и представила новые данные по последовательности вирусных генов и их длины реассортантного нового вируса гриппа А/H1N1 (изолят - А/California/04/2009): НА, NА, М, РВ1, РВ2, РА, NР, NS. Эти данные свидетельствуют о формировании нового пандемического варианта вируса, создавая всеобщую уязвимость перед инфекцией в виду отсутствия к иммунитета. Становится понятным, что пандемические варианты вируса гриппа возникают посредством как минимум двух механизмов:

реассортации между вирусами гриппа животных/птиц и человека;
непосредственной адаптации вируса животных/птиц к человеку.

Для понимания происхождения пандемических вирусов гриппа важное значение имеет изучение свойств природного резервуара инфекции и путях эволюции этого семейства вирусов при смене хозяина. Уже хорошо известно и это можно утверждать, что водоплавающие птицы являются природным резервуаром вирусов гриппа А (адаптированные к этим промежуточным хозяевам в течение многих столетий), о чем свидетельствует носительство всех 16 подтипов НА этого вируса. Через фекалии птиц, которые в воде могут сохраняться более 400 дней (Грипп птиц…, 2005), вирусы могут передаваться другим видам животных при употреблении воды из водоема. (K.G. Nicholson et al., 2003). Это подтверждается филогенетическим анализом последовательностей нуклеиновых кислот разных подтипов вирусов гриппа А от различных хозяев и из различных географических регионов.

Анализ последовательностей гена нуклеопротеина показал, что вирусы гриппа птиц эволюционировали с появлением 5 специфических хозяйских линий: вирусы диких и домашних лошадей, чаек, свиней и человека. Причем (!) вирусы гриппа человека и свиней составляют так называемую сестринскую группу, что свидетельствует об их близком родстве и, естественно, общем происхождении. Предшественник вирусов гриппа человека и классический свиной вирус, по-видимому, имели полностью «птичье» происхождение. В странах Средней Азии, по известным причинам, свинина не популярна, и эти животные практически отсутствуют в животноводстве. Это приводит к тому, что (в отличие от Китая, например), данный регион не имеет в популяции домашних животных основного промежуточного хозяина - свиней, поэтому вероятность «зарождения» пандемических вирусов в Среднеазиатском регионе ниже, чем в Китае, что практически и следует из данных по анализу их происхождения (Грипп птиц, 2005). Постоянный источник генов пандемических вирусов гриппа, существует ( в фенотипически неизменнном состоянии), в природном резервуаре вирусов водоплавающих и перелетных птиц (R.G. Welster, 1998). Следует иметь в виду, что предшественники вирусов, вызвавших пандемию «испанки» (1918 г), как и вирусы, явившиеся источником генома пандемических штаммов Азия/57 и Гонконг/68, до сих пор циркулируют среди популяции диких птиц с незначительными мутационными изменениями (Грипп птиц…, 2005).

Читать дальше: Эпидемиология гриппа, вызванного вирусом А/H1N1

1 ноября 2009 г.