Роль оксидативного стресса при остром экспериментальном геморрагическом инсульте и терапевтические эффекты Мексидола

Т.А. Воронина, В.А. Крайнева, Н.Н. Золотов, С.О. Котельникова, Е.А. Вальдман

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова», Москва, Россия

Резюме

Цель исследования. Изучение роли оксидативного стресса в развитии нарушений, возникающих при геморрагическом инсульте (ГИ), и оценка влияния Мексидола на неврологические и когнитивные нарушения при ГИ с анализом связи лечебных эффектов препарата с его антиоксидантным действием.

Материал и методы. Исследование проводили на половозрелых аутбредных крысах-самцах массой 260—280 г. Модель ГИ создавали путем деструкции мозговой ткани в области capsula interna с введением в место повреждения крови. На 1, 7 и 14-е сутки после моделирования ГИ у крыс регистрировали гибель, неврологический дефицит (шкала McGrow, тест с вращающимся стержнем, ТВС), судорожный синдром, нарушение когнитивных функций, параллельно проводили количественный анализ показателей оксидативного стресса с оценкой ТБК-активных (тиобарбитуровая кислота — ТБК) продуктов в плазме крови и гомогенатах коры головного мозга крыс. Мексидол вводили после операции в первые 3 дня в дозе 150 мг/кг внутрибрюшинно, затем (с 4-х по 14-е сутки) — 75 мг/кг внутрь.

Результаты. Мексидол у крыс с ГИ достоверно повышает выживаемость, уменьшает выраженность неврологического дефицита по шкале McGrow (манежные движения, парезы 1—4 конечностей, паралич нижних конечностей, боковое положение), устраняет судорожные приступы, восстанавливает нарушение координации движений (ТВС) и улучшает процессы обучения и памяти. Мексидол нормализует концентрации ТБК-активных продуктов в крови животных и гомогенатах коры головного мозга крыс через 1 и 7 сут после ГИ.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о роли оксидативного стресса в развитии нарушений при ГИ и способности Мексидола ослаблять неврологический дефицит, судорожные проявления и когнитивные нарушения при ГИ, что ограничивает проявления оксидативного стресса. Все это обосновывает значимость применения Мексидола у больных с ГИ и определяет особенности его терапевтических эффектов.

Ключевые слова: геморрагический инсульт, интрацеребральная гематома, оксидативный стресс, Мексидол, неврологический дефицит, судороги, когнитивные нарушения.

Информация об авторах:

Воронина Т.А. — orcid.org/0000-0001-7065-469X Котельникова С.О. — orcid.org/0000-0001-7083-5298

Крайнева В.А. — orcid.org/0000-0003-1493-4392 Вальдман Е.А. — orcid.org/0000-0001-9716-499X

Золотов Н.Н. — orcid.org/0000-0003-3528-4659

Автор, ответственный за переписку: Воронина Т.А. — e-mail: voroninata38@gmail.com

Как цитировать: Воронина Т.А., Крайнева В.А., Золотов Н.Н., Котельникова С.О., Вальдман Е.А. Роль оксидативного стресса при остром экспериментальном геморрагическом инсульте и терапевтические эффекты Мексидола. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(8 вып. 2):65-71. doi.org/10.17116/jnevro202212208265

По данным Всемирной организации здравоохранения, инсульт остается второй по частоте причиной смертности во всем мире [1]. Ежегодно приблизительно у 15 млн человек развивается инсульт, около 6 млн из них умирают, а у 5 млн сохраняется выраженный неврологический дефицит [2]. В России распространенность заболевания схожа с общемировыми тенденциями, по данным эпидемиологических исследований, ежегодно регистрируется 450— 500 тыс случаев инсульта [3—5]. В последние годы в связи с пандемией COVID-19 показатели заболеваемости и смертности от инсульта существенно увеличились [6].

Геморрагический инсульт (ГИ) по распространенности занимает 2-е место среди других инсультов. ГИ является самой тяжелой формой инсульта, на его долю приходится 15—20% всех инсультов, смертность от внутримозговых кровоизлияний уже в первые 30 сут достигает 35—50%, и только 10% больных остаются независимыми в повседневной жизни к концу 1-го месяца [7]. Субарахноидальные кровоизлияния составляют 25% всех ГИ, а кровоизлияния в мозг — 75%, последние в свою очередь подразделяются на латеральные — снаружи и медиальные — кнутри от внутренней капсулы. Основные причины ГИ — гипертоническая болезнь, атеросклероз сосудов мозга, болезни крови, артерииты, аномалии развития сосудов (аневризмы, мальформации), коагулопатии, опухоли мозга. При ГИ кровь попадает в ткань мозга из-за разрыва сосуда либо просачивается через его стенки. Клинические проявления ГИ зависят от локализации очага, а также обусловлены повышением внутричерепного давления, отеком и сдавлением мозга. Нарастающий отек мозга является основной причиной смерти при ГИ.

При ГИ многие патогенетические механизмы аналогичны тем, которые наблюдаются при ишемическом инсульте (ИИ) [8, 9]. При ГИ контакт крови с тканью мозга ведет к прогрессированию отека-набухания головного мозга, явления ишемии носят диффузный, распространенный, прогрессирующий характер, что и определяет большую летальность при ГИ. Каскад биохимических процессов, приводящий к разрушению клеток, обычно начинается с дефицита восполнения необходимых метаболических субстратов (кислорода и глюкозы), возникают энергетический дефицит, уменьшение продукции АТФ, снижение нейронального мембранного потенциала (первые 3—10 мин после наступления ишемии), которые запускают последующий каскад событий с вовлечением возбуждающих нейромедиаторов (массивный выброс глутамата и аспартата, активация глутаматных рецепторов и развитие глутаматной эксайтотоксичности). Затем происходит открытие кальциевых каналов и шоковое увеличение внутриклеточной концентрации кальция, снижение способности митохондрий продуцировать АТФ, нарушение АТФ-зависимых процессов, увеличение содержания свободных радикалов и инициация перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран, изменение их вязкости, активация кальцийзависимых протеаз и липаз. Образование активных форм кислорода вызывает иммунный ответ в виде асептической нейровоспалительной реакции. Эти процессы приводят к набуханию нервных клеток, разрушению органелл, ломкости внешних мембран и гибели клетки.

Терапевтическая стратегия при ИИ определяется патогенезом заболевания и включает патогенетическую и симптоматическую терапию, воздействующую на различные ключевые звенья ишемического каскада [10—12]. Терапия при ГИ включает коррекцию гемостаза, применение диуретиков, уменьшение отека мозга, коррекцию артериального давления, нейропротекторы. Используют нейротрофические средства, ноотропы, противоэпилептические препараты. Особое место среди терапевтических средств, применяемых при ИИ, хронической ишемии мозга (ХИМ) и ГИ, занимают препараты-нейропротекторы, которые воздействуют на ключевые патогенетические звенья процесса гибели клетки, прежде всего на глутаматную эксайтотоксичность и оксидативный стресс [11—16].

Нейропротективным препаратом с мультимодальным механизмом действия является Мексидол, обладающий широким спектром фармакологических эффектов (нейропротективный, противогипоксический, противоишемический, прокогнитивный, анксиолитический, антиоксидантный, противосудорожный и др.) [17—21]. Мексидол обладает выраженной антиоксидантной активностью, о чем свидетельствует его способность подавлять НАДФН₂-зависимое (ферментативное), железоиндуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) ПОЛ, повышать активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижать активность индуци-бельной NO-синтазы, связывать супероксидный анион-радикал [20, 21]. Мексидол широко и с успехом применяется при лечении ХИМ, ИИ и ГИ [22—25].

Результаты недавнего международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов с ХИМ и о безопасности этой терапии, сопоставимой с плацебо, в связи с чем Мексидол рекомендован для применения в практике для лечения пациентов с ХИМ в качестве средства патогенетической терапии когнитивных, эмоциональных, вегетативных и двигательных нарушений [25]. Мексидол включен в Федеральный стандарт специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга [26] и Клинические рекомендации «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых» 2021 г. [27]. Эффекты и механизм действия Мексидола при ГИ изучены в меньшей степени, чем при ХИМ и ИИ. В частности, в экспериментальном исследовании на модели ГИ (интрацеребральной посттравматической гематомы) у крыс выявлено позитивное влияние Мексидола на неврологический статус и память в первые 7 сут после ГИ [28].

Цель исследования — выявление роли оксидативного стресса в развитии нарушений, возникающих при ГИ, изучение эффектов Мексидола при его курсовом применении в остром и восстановительном периодах ГИ с оценкой выживаемости животных, неврологического и когнитивного дефицита, судорожного синдрома и анализ связи лечебных эффектов препарата при ГИ с его антиоксидантным действием.

Материал и методы

Исследование выполнено на половозрелых аутбредных крысах-самцах массой 260—280 г, которые были получены из филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России. Животные содержались в условиях лабораторного вивария при 12-часовом световом режиме со свободным доступом к воде и стандартному корму в соответствии с ГОСТ 33216-2014 и 33215-2014. Организация и проведение экспериментальных работ осуществлялись в соответствии с нормативами международных рекомендаций (Директива 2010/63 EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях, от 22.09.2010). Проведение экспериментов одобрено Комиссией по биомедицинской этике ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» (протокол №1 комиссии по биомедицинской этике от 21.01.2021).

Животные были разделены на четыре группы (по 10— 12 в группе): 1-я — интактные крысы; 2-я — ложнооперированные животные (ЛОЖ), которым проводилась только трепанация черепа; 3-я — животные с ГИ; 4-я — животные с ГИ, которым вводили Мексидол. Динамику развития нарушений, вызванных гематомой, и оценку влияния Мекси-дола на поведение и состояние крыс проводили в течение 14 сут после операции, с регистрацией показателей поведения на 1, 7 и 14-е сутки после операции. Регистрировались частота гибели животных, неврологический дефицит, судорожные приступы и нарушение когнитивных функций. Параллельно с регистрацией динамики нарушений состояния и поведения крыс при ГИ у отдельных групп, которые также включали интактных и ЛОЖ, крыс после ГИ и крыс с ГИ, получавших Мексидол, проводился количественный анализ показателей оксидативного стресса с оценкой содержания продуктов, вступающих в реакцию с тиобарбитуро-вой кислотой (ТБК).

Мексидол вводили в острый период ГИ (внутрибрюшинно, в дозе 150 мг/кг, через 4 ч после моделирования ГИ в 1-е сутки, затем ежедневно еще 2 сут) и в восстановительный период ГИ (внутрь, в дозе 75 мг/кг, 1 раз в сутки, 11 сут). Курс лечения составил 14 сут. Контрольным животным по той же схеме вводили дистиллированную воду.

Создание модели ГИ (интрацеребральная гематома) [29, 30]. У крыс, наркотизированных хлоралгидратом (400 мг/кг, в/м), проводили трепанацию черепа и затем при помощи специального устройства (мандрен-нож) в стереотаксической рамке осуществляли деструкцию мозговой ткани в области capsula interna по атласу G. Paxinos (координаты H=4 мм, L=3,0 мм, A=1,5 мм от брегмы), с введением через 2—3 мин в место повреждения крови, взятой из-под языка животного (0,02—0,03 мл). Таким способом моделируется локальный аутогеморрагический инсульт в области capsula interna (диаметр 2 мм, глубина 3 мм) без существенных повреждений других образований мозга. ЛОЖ под наркозом проводили только скальпирование и трепанацию черепа без деструкции мозговой ткани.

Неврологический дефицит у животных оценивали по модифицированной шкале Stroke-index McGrow (mSI) [31]. Через 1, 7 и 14 сут после ГИ регистрировали количество (%) крыс с легкой симптоматикой (вялость движений, слабость конечностей, тремор, одно- и двусторонний полуптоз/птоз) и с тяжелыми проявлениями неврологических нарушений (манежные движения, парезы 1—4 конечностей, параличи нижних конечностей, боковое положение).

Тест с вращающимся стержнем (ТВС, аппарат Rota Rod для крыс, «UgoBasile», Италия) использовали для оценки нарушения координации движений (моторный дефицит). Установка состоит из вращающегося горизонтального стержня (диаметр 4 см), который разделен на секции дисками (50 см в диаметре) на 5 секторов для индивидуального размещения крыс. Стержень вращается с постоянной скоростью 10 об/мин. На вращающийся горизонтальный стержень помещали крыс и регистрировали количество падений со стержня в течение 120 с.

Оценка условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) использовалась для определения когнитивных функций [29]. Для обучения УРПИ животных помещали в установку Passive avoidance («Lafauette Instrument Co», США), которая состоит из маленькой платформы, расположенной на расстоянии 1 м от пола, освещенной специальной лампой, и темной камеры с электродным полом. Крыс помещали на освещенную платформу перед входом в темную камеру установки хвостом к входному отверстию и регистрировали латентное время захода в темную камеру (ЛП рефлекса). Затем в темной камере крыса через пол получала однократное неизбегаемое болевое раздражение электрошоком (0,45 мА) продолжительностью 10 с (обучение), после чего выбегала из темной камеры опять на освещенную платформу и оставалась там (пассивное избегание болевого раздражения). Тест на воспроизведение УРПИ осуществляли через 1, 7 и 14 сут после обучения с регистрацией ЛП первого захода крысы в темную опасную камеру и количества животных, не зашедших в темный отсек камеры.

Метод определения продуктов ПОЛ — ТБК-активных продуктов (малоновый диальдегид (МДА)) в плазме крови и гомогенатах коры головного мозга крыс, одним из которых является МДА, концентрация которого повышается при оксидативном стрессе, основан на взаимодействии с ТБК. К 20 мкл предварительно размороженной плазмы крови добавляли 20 мкл 0,485М соли Мора и инкубировали при 37 °C в течение 30 мин. Затем к образцам добавляли 1060 мкл 0,9% раствора 2-тиобарбитуровой кислоты («Serva», Германия) в 50% уксусной кислоте и инкубировали при 80 °C в течение 60 мин. После охлаждения измеряли оптическую плотность образцов на спектрофотометре DU-50 («Beckman Coulter», США) при 532 нм с длиной пути 10 мм. Расчет количества комплекса с ТБК проводили на основании значения коэффициента молярной экстинкции е=1,56.105 М-1см^-1. Все измерения проводили в 2 параллелях. Концентрацию общих липидов в гомогенате мозга определяли с фосфованилиновым реактивом [32] после экстракции смесью метанол— хлороформ (1:2, по объему) по стандартной методике [33].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и критерия Краскела—Уоллиса для выявления межгрупповых различий; критериев Ньюмена—Кейлса и Данна для апостериорных сравнений средних. Кроме того, при анализе достоверности результатов использовали t-критерий Стьюдента и точный критерий Фишера.

Результаты

Изучение динамики выживания крыс показало, что к 14-м суткам наблюдения выжило 90% ложнооперирован-ных животных, а в группе крыс с ГИ — только 40%. Мек-сидол при курсовом введении существенно увеличивал выживаемость животных после ГИ. На фоне 14-дневного введения Мексидола выжило 70% крыс.

При оценке выраженности неврологического дефицита у животных по шкале mSI установлено, что в группе ЛОЖ процент животных с легкими неврологическими нарушениями (вялость движений, слабость конечностей, односторонний полуптоз) в течение всего времени наблюдения (1—14 сут) составил 20—40, а тяжелые неврологические нарушения у ЛОЖ не наблюдались (табл. 1). У крыс с ГИ, наоборот, у 50—60% отмечались тяжелые неврологические нарушения (манежные движения, парезы, параличи конечностей), а у 40—50% — также судорожные фокальные подергивания. Мексидол значительно снижал количество крыс как с легкими, так и особенно выраженно с тяжелыми неврологическими нарушениями, а также устранял фокальные судорожные приступы, возникающие после ГИ.

Оценку нарушения координации движений в ТВС у животных с ГИ проводили через 1, 7 и 14 сут после моделирования ГИ. У крыс с ГИ выраженный моторный дефицит (нарушение координации движений), выявляемый по увеличению количества падений со стержня, наблюдался уже через 1 сут после ГИ, усиливался через 7 сут и уменьшался через 14 сут (табл. 2). Мексидол не оказывал влияния на моторный дефицит, вызванный ГИ при регистрации эффектов через 24 ч после моделирования ГИ, но при курсовом применении ослаблял проявления моторного дефицита, достоверно уменьшая количество падений животных с вращающегося стержня, которые наблюдались через 7 и 14 сут после ГИ.

Таким образом, Мексидол при курсовом применении обладает способностью значительно ослаблять проявления неврологического дефицита у животных с ГИ, что выражается в достоверном уменьшении количества животных с тяжелыми неврологическими нарушениями (манежные движения, парезы 1—4 конечностей, параличи задних конечностей), уменьшении выраженности моторного дефицита и восстановлении координации движений в ТВС через 1, 7 и 14 сут после моделирования ГИ.

При изучении когнитивных функций было установлено, что при воспроизведении рефлекса через 24 ч после обучения 100% интактных крыс и 80% ЛОЖ помнили об ударе током, полученном в темной камере (сеанс обучения), и не заходили в эту опасную зону, несмотря на неудобство нахождения на освещенной платформе. Через 14 сут после обучения УРПИ 50% интактных и ЛОЖ помнили о полученном ударе тока и не заходили в опасную камеру (табл. 3). У крыс с ГИ при выполнении УРПИ через 1 сут после обучения наблюдалось снижение ЛП рефлекса захода в опасную камеру и уменьшение количества обучившихся животных до 50% по сравнению с ЛОЖ, а к 14-м суткам почти все животные с ГИ забывали ситуацию и с коротким ЛП заходили в темную камеру; УРПИ сохранялся только у 10% крыс. Полученные данные свидетельствуют о выраженных нарушениях обучения и памяти у крыс с ГИ.

Таблица 2. Влияние Мексидола на координацию движений крыс с ГИ в ТВС.Table 2. Effect of Mexidol on motor coordination in rats with hemorrhagic stroke in the «rotating rod» test

В группе крыс с ГИ, получивших Мексидол, через 24 ч после обучения УРПИ наблюдалось улучшение воспроизведения рефлекса, который был сохранен у 60% крыс (см. табл. 3). Почти все животные воспроизводили УРПИ на протяжении всего времени наблюдения, что выражалось в увеличении ЛП рефлекса и количества животных, не зашедших в темную камеру. При регистрации воспроизведения УРПИ на 7-е и 14-е сутки после обучения после курсового применения Мексидола отмечалось статистически достоверное увеличение количества обучившихся крыс по сравнению с показателями контрольных животных с ГИ и увеличение латентного периода выполнения УРПИ. Таким образом, Мексидол при курсовом применении устраняет когнитивные нарушения после ГИ, что выражается в способности препарата восстанавливать нарушенное после ГИ обучение и воспроизведение УРПИ.

Установлено, что у контрольных интактных крыс через 1 и 7 сут концентрация ТБК-активных продуктов в крови животных и МДА в гомогенатах коры головного мозга крыс существенно не отличались (табл. 4). У крыс с ГИ как через 1 сут, так и через 7 сут после моделирования ГИ наблюдалось статистически достоверное повышение концентрации ТБК-активных продуктов в плазме крови и МДА в гомогенатах коры головного мозга, что свидетельствовало о развитии оксидативного стресса. Применение Мексидо-ла вызывало нормализацию концентрации ТБК-активных продуктов в крови животных и МДА в гомогенатах коры головного мозга крыс через 1 и 7 сут ГИ. Таким образом, установлено, что у животных через 1 и 7 сут после ГИ наблюдается выраженный оксидативный стресс, который характеризуется повышением концентрации ТБК-активных продуктов в плазме крови и МДА в гомогенатах коры головного мозга крыс.

Обсуждение

Совокупность полученных экспериментальных данных свидетельствует о том, что Мексидол при курсовом применении в острый и восстановительный периоды ГИ в различные сроки (1, 7 и 14-е сутки) после моделирования ГИ достоверно повышает выживаемость животных, уменьшает проявления неврологических дефицитов по шкале mSI (манежные движения, парезы 1—4 конечностей, параличи нижних конечностей, боковое положение), устраняет отдельные моторные судорожные проявления, восстанавливает нарушение координации движений (тест вращающегося стержня) и улучшает нарушенные вследствие ГИ процессы обучения и памяти. Наряду с этим Мексидол нормализует концентрации ТБК-активных продуктов в крови и гомогенатах коры головного мозга крыс с ГИ, что свидетельствует о его способности воздействовать на оксидативный стресс как одно из патогенетических звеньев в развитии нарушений при ГИ.

В настоящее время инсульт мозга рассматривается как следствие сложных и длительных процессов, при которых в связи с высокой потребностью тканей мозга в кислороде и глюкозе нарушение перфузии ведет к истощению субстра

тов, снижению продукции энергии клетками, нарушению ионных градиентов и снижению мембранного потенциала. При лечении ИИ и ХИМ применяют многофункциональные препараты с мультимодальным механизмом действия, которые на разных уровнях воздействуют на ключевые этапы каскада гипоксии/ишемии и, прежде всего, на эксайто-токсичность, оксидативный стресс и нейровоспаление. Полученные в настоящем исследовании данные подтверждают наличие у Мексидола антиоксидантных свойств — способность подавлять НАДФН₂-зависимое (ферментативное) железоиндуцируемое и аскорбатзависимое (неферментативное) ПОЛ, повышать активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижать активность индуцибельной NO-синтазы и связывать супероксидный анион-радикал [20, 21, 34].

Выраженный позитивный эффект Мексидола при гипоксии и ишемии мозга, выявляемый как в эксперименте, так и в клинике, определяется его мультимодальным механизмом действия, способностью воздействия на ключевые звенья патогенеза при ГИ и ИИ, а также при ХИМ. Наряду с антиоксидантным действием Мексидол обладает мембранотропным, энергостабилизирующим действием: улучшает митохондриальное дыхание и энергетический статус клетки, восстанавливает процессы в цикле Кребса, повышая интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ [35, 36], уменьшает глутаматную эксайтотоксичность [37].

Заключение

Установлено, что Мексидол при курсовом применении (150 мг/кг внутрибрюшинно 3 дня и затем 75 мг/кг внутрь с 4-х по 14-е сутки) у крыс в острый и восстановительный периоды ГИ в различные сроки (1, 7 и 14-е сутки) после моделирования ГИ достоверно повышает выживаемость животных, уменьшает проявления неврологического дефицита, устраняет судорожные приступы, восстанавливает координацию движений и улучшает нарушенные ГИ процессы обучения и памяти. Установлено, что через 1 и 7 сут после ГИ в плазме крови и гомогенатах коры головного мозга крыс наблюдается повышение концентрации ТБК-активных продуктов, что свидетельствует о развитии оксидативного стресса. Мексидол при курсовом применении вызывает нормализацию концентрации ТБК-активных продуктов в крови животных и гомогенатах коры головного мозга крыс как через 1, так и через 7 сут после моделирования ГИ. Полученные данные свидетельствуют о вовлечении оксидативного стресса как патогенетического звена в развитие неврологического дефицита и когнитивных нарушений при ГИ и способности Мексидола устранять эти нарушения. Все это обосновывает значимость применения Мексидола у больных с ГИ, паренхиматозным кровоизлиянием и определяет особенности его терапевтических эффектов.

Работа выполнена по теме Гос. задания №122020100281-9.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. World Health Organization: Top 10 causes of death. WHO. 2018. Accessed March 15. https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causesof-death

2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095-2128.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61728-0

3. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003;8:4-9. Gusev EI, Skvortsova VI, Stakhovskaia LV. Epidemiology of stroke in Russia. Zhurnal Nevrologii iPsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2003;8:4-9. (In Russ.).

4. Инсульт. Руководство для врачей. Под ред. Стаховской Л.В., Котова С.В. 2-е изд., доп. и перераб. М.: ООО «Медицинское информационное агенство»; 2018. Stroke. Guide for doctors. Edited by Stakhovskaya L.V., Kotov S.V. 2-e ed., rev.and extra. M.: OOO «Medical informative agency»; 2018. (In Russ.).

5. Инсульт: современные технологии диагностики и лечения: Руководство для врачей. Под ред. Пирадова М.А., Танашян М.М., Максимовой М.Ю. 3-е изд., доп. и перераб. М.: МЕДпресс-информ;2018. Stroke: modern technologies of diagnostic and treatment: A guide for doctors. Ed. by Piradov MA,Tanashian MM, Maksimova MYu. M.: MEDpress-inform; 2018. (In Russ.).

6. Иванова Г.Е., Мельникова Е.В., Левин О.С. и др. Актуальные вопросы реабилитации пациентов с инсультом на фоне новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Резолюция Совета экспертов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8-2):81-87. Ivanova GE, Melnikova EV, Levin OS, et al. Current issues in the rehabilitation of stroke patients against the background of COVID-19. Resolution of the Council of Experts. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2020;120(8-2):81-87. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro202012008281

7. Мачинский П.А., Плотникова Н.А., Ульянкин В.Е. и др. Сравнительная характеристика показателей заболеваемости ишемическим и геморрагическим инсультом в России. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2019;50(2):112-132. Machinskiy PA, Plotnikova NA, Ul’yankin VE, et al. Comparative characteristics of the ischemic and hemorrhagic stroke morbidity indicators in Russia. University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2019;50(2):112-132. (In Russ.). https://doi.org/10.21685/2072-3032-2019-2-11

8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. 2007. Gusev EI, Skvorcova VI. Ishemiya golovnogo mozga.M.: Medicina. 2007. (In Russ.).

9. Saver JL. Time Is Brain — Quantified. Stroke. 2006;37(1):263-266. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000196957.55928.ab

10. Гусев Е.И., Чуканова Е.И., Чуканова А.С. Хроническая цереброваскулярная недостаточность (факторы риска, патогенез, клиника, лечение). М.: АСТ. 2018. Gusev EI, Chukanova EI, Chukanova AS. Chronic cerebrovascular insufficiency (risk factors, pathogenesis, clinic, treatment). M.: AST. 2018. (In Russ.).

11. Федин А.И., Саверская Е.Н., Бадалян К.Р. Мультимодальные терапевтические стратегии в лечении цереброваскулярной болезни. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(12):112-118. Fedin AI, Saverskaya EN, Badalyan KR. Multimodal therapeutic strategies in the treatment of cerebrovascular disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2021;121(12):112-118. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro2021121121112

12. Liu S, Levine SR, Winn HR. Targeting ischemic penumbra: part I — from pathophysiology to therapeutic strategy. J. Exp. Stroke Transl. Med. 2010;3(1):47-55.

13. Боголепова А.Н. Роль оксидантного стресса в развитии сосудистых когнитивных расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8):1-7. Bogolepova AN. The role of oxidative stress in the development of vascular cognitive disorders. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2020;120(8):1-7. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro2020120081133

14. Ташанян М.М. Цереброваскулярная патология и метаболический синдром. М.: АСТ; 2019. Tashanyan MM. Cerebrovascular pathology and metabolic syndrome. M.: AST. 2019. (In Russ.).

15. Yang Q, Huang Q, Hu Z, et al. Potential neuroprotective treatment of stroke: excitotoxicity, oxidative stress, and inflammation. Front. Neurosci. 2019;13:1036-1039. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.01036

The role of oxidative stress in hemorrhagic stroke and restorative effects of Mexidol

© T.A. VORONINA, V.A. KRAINEVA, N.N. ZOLOTOV, S.O. KOTEL’NIKOVA, E.A. VAL’DMAN

Zakusov Institute of Pharmacology, Moscow, Russia

Abstract

Objective. Identification of the role of oxidative stress in the development of disorders that occur in hemorrhagic stroke (HS, post-traumatic intracerebral hematoma), and the study of the effects of Mexidol on neurological and cognitive deficits in HS with an analysis of the relationship between the therapeutic effects of the drug in HS with its antioxidant effect.

Material and methods. The study was carried out on mature outbred male rats weighing 260—280 g. HS was created by destruction of the brain tissue in the area of the capsula interna, with the introduction of blood into the site of injury. On the 1st, 7th, and 14th days after HS modeling, death, neurological deficits (McGrow scale, rotating rod), convulsive manifestations, and cognitive impairment were recorded in rats; blood plasma and homogenates of the cerebral cortex of rats. Mexidol was administered after the HS operation: first at a dose of 150 mg/kg, intraperitoneally, for 3 days and then 75 mg/kg, orally (from the 4th to the 14th day). Results. Mexidol in rats with HS significantly increases the survival rate of animals, reduces the manifestations of neurological deficits according to the McGrow scale (playpen movements, paresis of 1—4 limbs, paralysis of the lower limbs, lateral position), eliminates individual motor convulsive manifestations, restores impaired coordination of movements (rotating rod test) and improves, impaired HS, learning and memory processes. Mexidol normalizes the concentration of TBA-active products in the blood of animals and homogenates of the cerebral cortex of rats, both a day and 7 days after HS modeling.

Conclusion. The data obtained indicate the involvement of oxidative stress as a chain of pathogenesis in the development of disorders in HS and the ability of Mexidol to alleviate neurological deficits, convulsive manifestations and cognitive impairment in HS, which is accompanied by a decrease in oxidative stress. All this justifies the importance of the use of Mexidol in patients with hemorrhagic stroke, posttraumatic intracerebral hematoma and determines the features of its therapeutic effects.

Keywords: hemorrhagic stroke, intracerebral hematoma, oxidative stress, Mexidol, neurological deficit, seizures, cognitive impairment.

Information about the authors:

Voronina T.A. — orcid.org/0000-0001-7065-469X Kotel’nikova S.O. — orcid.org/0000-0001-7083-5298

Kraineva V.A. — orcid.org/0000-0003-1493-4392 Val’dman E.A. — orcid.org/0000-0001-9716-499X

Zolotov N.N. — orcid.org/0000-0003-3528-4659

Corresponding author: Voronina T.A. — e-mail: voroninata38@gmail.com

To cite this article: Voronina TA, Kraineva VA, Zolotov NN, Kotel’nikova SO, Val’dman EA. The role of oxidative stress in hemorrhagic stroke and restorative effects of Mexidol. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry = Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2022;122(8 vyp 2):65-71. (In Russ.). doi.org/10.17116/jnevro202212208265

Комментарии