Мексидол

Оригинальный отечественный антигипоксант и антиоксидант прямого действия, оптимизирующий энергообеспечение клеток и увеличивающий резервные возможности организма


Инструкции:

Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности препарата мексидол у больных с острым коронарным синдромом при включении в стандартную схему терапии

Комментарии

И.Н. Никольская1, О.М. Хромова1, И.С. Ирхина1, М.В. Гончарова2, Н.А. Орлова2

1ГОУ ВПО НГМУ Минздрава России; 2ОБУЗ «Городская клиническая больница №25», Новосибирск

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, мексидол.

COMPARATIVE EVALUATION OF CLINICAL EFFICACY AND SAFETY OF MEXIDOL IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME IN ADDITION TO STANDART REGIMEN OF TREATMENT

I.N. Nikol'skaya, O.M. Khromova, I.S. Irkhina, M.V. Goncharova, N.A. Orlova

Key words: coronary, heart disease, acute coronary syndrome, mexidol.

В середине XX века сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) вышли на первое место по распространенности и являются основной причиной инвалидности и смертности [7, 9, 10]. ССЗ остаются основной причиной преждевременной смерти в Европе [8].

Острый коронарный синдром (ОКС) — одна из наиболее частых причин госпитализации больных, и, несмотря на совершенствование лекарственной тактики ведения пациентов, существенной остается и смертность больных [7]. Острота состояния и его высокая распространенность не позволяют концентрировать больных только в высокоспециализированных и высокотехнологичных центрах, которых в России немного. Все это диктует необходимость внедрения современных методов диагностики и лечения больных с ОКС в массовое здравоохранение и их унификации [2, 3].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и атеросклероз — одни из наиболее изученных патологических состояний, обусловленных нарушением свободнорадикальных процессов, в развитии которых большое значение приобретает неконтролируемая генерация пероксидов. Исходная активация свободнорадикальных процессов при атеросклерозе обусловлена снижением активности естественных антиоксидантных ферментов и дефицитом природных антиоксидантов, а также наличием дислипидемии, при которой содержащиеся в высокой концентрации в крови атерогенные липиды служат легким субстратом для перекисного окисления [5, 6].

При стенокардии активация перекисных процессов обусловлена частыми ангинальными приступами. При гипоксии (ишемии) миокарда окислительные процессы в митохондриях кардиомиоцитов нарушаются, в результате чего накапливаются промежуточные метаболиты цикла Кребса, крайне легко подверженные восстановлению с образованием свободных радикалов и перекисных соединений, угнетающих систему антиоксидантной защиты [4]. В конечном итоге создается парадоксальная ситуация: уменьшение кислорода в клетке приводит к увеличению кислородных радикалов.

Основной группой препаратов, способных противостоять оксидантному стрессу, являются антиоксидантные средства, инактивирующие свободные радикалы и препятствующие их образованию, участвующие в восстановлении антиоксидантов, или препараты, обладающие опосредованной антиоксидантной активностью [5].

Так, позитивная фармакодинамика кардиопротективных и противоишемических лекарственных средств (триметазидин, милдронат) лишь в некоторой степени связана с подавлением в ишемизированных тканях свободнорадикальных процессов, так как основной точкой приложения этих препаратов является оптимизация клеточного энергетического обмена, уменьшение потребности ишемизированной ткани в кислороде [3].

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината у больных с нестабильной стенокардией показало, что прием препарата в дозе 6 мг/кг/сут на фоне комплексной традиционной терапии антикоагулянтами, антиагрегантами и антиангинальными средствами по сравнению с контрольной группой значительно ускоряло стабилизацию стенокардии, снижало частоту и продолжительность периодов ишемии и сокращало частоту желудочковых нарушений ритма по результатам холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ). Указанные изменения сопровождались быстрой нормализацией концентрации продуктов перекисного окисления липидов в крови.

Полученный клинический опыт и результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о важной роли оксидантного стресса в формировании и прогрессировании сердечно-сосудистой патологии и необходимости его ранней, планомерной и комплексной антиоксидантной коррекции, в том числе у пациентов кардиологического профиля [1].

Цель исследования — провести сравнительную оценку клинической эффективности и безопасности у больных с ОКС, нестабильной стенокардией (НС), острым инфарктом миокарда (ОИМ) с включением препарата мексидол в схемы стандартной терапии.

Открытое, проспективное, рандомизированное исследование продолжительностью 40 дней с включением 80 больных.

Материал и методы
Диагноз устанавливали на основании общепринятых критериев с использованием международной классификации ИБС по ВОЗ, X пересмотра, и рекомендациями Российского общества кардиологов [1].

Критериями включения были инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ, послуживший причиной настоящей госпитализации; НС без подъема сегмента ST на ЭКГ, послужившая причиной настоящей госпитализации; интенсивный ангинозный приступ длительностью более 5 мин.

Критерии исключения:

— кардиогенный шок, острая левожелудочковая недостаточность;
— проведение тромболизиса;
— НК 2Б—3;
— выраженные нарушения ритма сердца: синдром слабости синусного узла, предсердно-желудочковые блокады II—III степени, фибрилляция предсердий;
— имплантация кардиовертера;
— нарушения мозгового кровообращения в течение 2 мес перед включением в исследование;
— планируемая коронарная реваскуляризация;
— гемодинамически значимый первичный порок клапанов сердца, аортальный стеноз, острый миокардит, констриктивный перикардит, эндокардит, рестриктивная или гипертрофическая кардиомиопатия;
— цирроз печени;
— декомпенсированный сахарный диабет;
— хроническая почечная недостаточность, стеноз почечных артерий;
— диффузные заболевания соединительной ткани и аутоиммунные заболевания;
— злокачественные опухоли;
— хронический алкоголизм;
— психические расстройства.

Обследованы 80 больных с острыми формами ИБС (44 мужчины и 36 женщин, в возрасте от 51 года до 79 лет). У всех включенных пациентов в анамнезе имелась артериальная гипертензия II—III, риск 4. На момент поступления в стационар больным диагностирован ОКС, проводилась терапия: гепарин, аспирин, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), периферические вазодилататоры, p-блокаторы, наркотические и ненаркотические анальгетики, статины. Все больные получали стандартную терапию: инфузия изосорбида динитрата, растворы электролитов, нефракционированный гепарин со скоростью 1000 МЕ/ч, при необходимости — диуретики.

Таким образом, были сформированы четыре группы наблюдения по 20 пациентов в каждой: 1) пациенты с НС, получавшие в составе традиционной терапии мексидол в течение 40 сут; 2) пациенты с НС, получавшие традиционную терапию без включения мексидола, наблюдавшиеся в течение 40 сут; 3) пациенты с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ, получавшие в составе традиционной терапии мексидол в течение 40 сут; 4) пациенты с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ, получавшие традиционную терапию без включения мексидола, наблюдавшиеся в течение 40 сут.

Протокол обследования включал стандартный опрос, физикальный осмотр, оценку состояния пациента по шкале Killip, оценку показателей гемодинамики, эхокардиографию, запись ЭКГ покоя в 12 отведениях, исследование биохимических (креатинфосфокиназа — КФК, ее фракция МВ — КФК-МВ, аспартатаминотрансфераза — АсАТ, аланинаминотрансфераза — АлАТ, общий билирубин, мочевина, креатинин, калий, натрий, лактатдегидрогеназа, протромбиновый индекс — ПТИ, общий холестерин, α-холестерин, триглицериды) и гематологических (тромбоциты) показателей.

В схему интенсивной терапии после уточнения диагноза и рандомизации пациентов по принципу «1—2» на 2—3-и сутки (после уточнения диагноза) вводили мексидол по следующей схеме:

— пациентам с НС — внутривенно капельно 250 мг мексидола в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 1,5 ч 3 раза в сутки в течение 5 сут, затем по 100 мг внутримышечно 2 раза в сутки в течение 5 сут. После окончания парентерального введения пациентов переводили на прием мексидола внутрь в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 1 мес;
— пациентам с инфарктом миокарда — внутривенно капельно 500 мг мексидола в 150 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 1,5 ч 2 раза в сутки в течение 5 сут, затем по 100 мг внутримышечно 2 раза в сутки в течение 5 сут. После окончания парентерального введения пациентов переводили на прием мексидола внутрь в дозе 125 мг 3 раза в сутки в течение 1 мес.

На протяжении периода парентерального введения оценивали гемодинамику, частоту и выраженность болевого синдрома, динамику ЭКГ и биохимических показателей. После перевода пациентов на пероральный прием отслеживали количество и выраженность болевых эпизодов, регистрировали артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). В конце периода наблюдения повторно оценивали ЭКГ, данные (ЭхоКГ) и биохимические показатели.

Оценку выраженности болевого синдрома осуществляли по 5-балльной шкале: 1 балл — дискомфорт, тяжесть за грудиной, одышка; 2 балла — слабые давящие или сжимающие боли за грудиной; 3 балла — среднеинтенсивные давящие или сжимающие боли за грудиной или типичные боли с иррадиацией; 4 балла — сильные давящие, жгущие, сжимающие боли за грудиной без или с иррадиацией; 5 баллов — боли максимальной интенсивности за грудиной без или с иррадиацией.

Скрининговое обследование пациентов выполняли в течение 3 мес, при поступлении в ОРиИТ или отделение кардиологии. Все пациенты после уточнения диагноза были рандомизированы по принципу «1—2» на основную и группу сравнения. Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, длительности и функциональному классу стенокардии напряжения, характеру проводимой терапии. Пациентам основных групп дополнительно к традиционной терапии назначали мексидол в стандартных дозах.

Пациенты группы сравнения получали традиционную стандартную терапию. Контроль эффективности включал ЭКГ, ЭхоКГ, контроль биохимических и гематологических показателей.

Оценка безопасности включала все возникающие побочные явления с субъективной и объективной сторон. Побочным явлением считали любое нежелательное изменение состояния пациента, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с исследуемым препаратом или препаратами стандартной терапии.

Результаты исследования обработаны с использованием пакета прикладных программ SPSS, версия 10,0. Данные представлены в средних арифметических значениях с указанием стандартных отклонений. Достоверность различий оценивали по критерию Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты
Через 40 дней во всех группах оценивали динамику оценки болевого синдрома (табл. 1).

Таблица 1

Динамика болевого синдрома и наличия повторных эпизодов болей или их эквивалентов у наблюдавшихся пациентов

Период исследования

Болевой синдром, баллы

ОИМ

НС

основнаясравненияосновнаясравнения
Визит 13,10±1,333,05±1,393,30±1,262,65±1,09
Визит 2 (5-е сутки)1,30±0,921,10±0,971,00±0,921,14±1,03
р1 (В1—В2)0,0010,0010,0010,840
Визит 3 (выписка, 12—14-е сутки)0,25±0,550,55±0,690,33±0,470,75±0,55
р2 (В1—В3)0,0010,0010,0010,830
Визит 4 (1 мес приема внутрь)0,15±0,370,70±0,730,25±0,440,55±0,60
р3 (В1—В4)0,0010,0010,0010,007
Примечание. Здесь и в табл. 2—8: ОИМ — острый инфаркт миокарда; НС — нестабильная стенокардия.

На фоне лечения отмечена выраженная динамика ЧСС в группах (табл. 2). У пациентов основных групп получено достоверное снижение ЧСС в течение всего периода наблюдения. У пациентов группы сравнения также достоверно снижалась ЧСС в период пребывания в стационаре, однако при переходе на амбулаторный этап снижение ЧСС стало менее выраженным, чем в группе мексидола. У пациентов группы сравнения с НС достоверных изменений ЧСС не выявлено.

Таблица 2.

Динамика ЧСС у наблюдавшихся пациентов

Период исследования

ЧСС, уд/мин

ОИМ

НС

основнаясравненияосновнаясравнения
Визит 175,00±18,5072,90±10,8784,15±12,5583,85±14,07
Визит 2 (5-е сутки)73,80±14,7172,20±9,6772,80±11,0882,80±10,77
р1 (В1—В2)0,0010,0100,0060,084
Визит 3 (выписка)62,05±9,0075,60±14,6064,50±11,5781,31±13,87
р2 (В1—В3)0,0010,0280,0130,071
Визит 4 (1 мес приема внутрь)62,15±8,7169,70±10,8459,45±4,7277,75±12,21
р3 (В1—В4)0,0010,3400,0010,061
Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений.

На фоне лечения отмечена динамика АД (табл. 3—6). Тенденция к снижению АД и ЧСС во всех группах связана с применением нитратов, β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, однако степень снижения как систолического, так и диастолического АД оказалась достоверно больше в группах, получавших мексидол (р<0,05).

Таблица 3.

САД у пациентов с ОИМ, мм рт.ст.

ГруппаВизит 1Визит 2 (5-е сутки)рВизит 3 (выписка)рВизит 4 (1 мес после выписки)р
Основная133,50±26,71126,00±20,320,020109,65±14,240,000109,20±20,860,002
Сравнения125,25±20,10118,00±22,500,000118,50±23,790,016119,25±20,020,036
Примечание. Здесь и в табл. 5: ОИМ — острый инфаркт миокарда. Здесь и в табл. 4: САД — систолическое артериальное давление.

Таблица 4.

САД у пациентов с НС, мм рт.ст.

ГруппаВизит 1Визит 2 (5-е сутки)рВизит 3 (выписка)рВизит 4 (1 мес после выписки)р
Основная134,85±24,19126,15±21,520,000114,70±19,640,000103,756±10,210,000
Сравнения133,00±26,24126,50±21,330,022124,05±24,230,060119,80±22,210,006
Примечание. Здесь и в табл. 6: НС — нестабильная стенокардия.

Таблица 5.

ДАД, мм рт.ст., у пациентов с ОИМ

ГруппаВизит 1Визит 2 (5-е сутки)рВизит 3 (выписка)рВизит 4 (1 мес после выписки)р
Основная81,65±15,7872,35±9,890,00368,85±9,980,00171,15±14,810,009
Сравнения76,75±11,7373,25±17,190,44772,50±14,910,31471,75±12,380,126
Примечание. Здесь и в табл. 6: ДАД — диастолическое артериальное давление.

Таблица 6.

ДАД, мм рт.ст., у пациентов с НС

ГруппаВизит 1Визит 2 (5-е сутки)рВизит 3 (выписка)рВизит 4 (1 мес после выписки)р
Основная78,10±13,3569,40±9,570,00162,95±9,760,00062,05±7,740,000
Сравнения79,40±11,2371,30±11,910,00071,15±9,270,00270,90±11,670,024

Данные, полученные при анализе результатов лабораторных исследований, отражены в табл. 7—9.

Таблица 7

Динамика уровня тромбоцитов в периферической крови

Тромбоциты, х109

Период исследования

ОИМ

НС

основнаясравненияосновнаясравнения
Визит 1278,50±114,80275,95±131,24278,55±58,62238,40±94,69
Визит 3 (выписка)250,10±87,61256,55±99,36258,40±66,11286,75±80,55
р2 (В1—В3)0,0020,0010,0410,050
Визит 4 (1 мес приема внутрь)254,40±77,29261,10±103,22255,85±66,17260,95±66,47
Р3 (В1—В4)0,0620,0030,0290,348

Таблица 8

Биохимические показатели пациентов с ОИМ

ПоказательГруппаВизит 1Визит 2 (5-е сутки)р1 (В1—В2)Визит 4 (1 мес)Р3 (В1—В4)

Общий холестерин, ммоль/л

Основная5,98±1,705,03±1,200,0704,94±1,220,005
Сравнения5,71 ± 1,406,03±0,880,3505,84±1,430,180

а-Холестерин, ммоль/л

Основная1,39±0,341,41±0,430,6151,26±0,280,026
Сравнения1,32±0,371,16±0,380,1931,29±0,360,801

Триглицериды, ммоль/л

Основная1,40±0,671,30±0,680,4801,12±0,250,017
Сравнения1,28±0,421,35±0,400,4901,29±0,450,052

КФК, Ед/л

Основная232,25±90,8550,00±15,070,00021,80±12,540,000
Сравнения247,45±76,0578,30±24,560,00026,80±16,720,000

КФК-МВ, Ед/л

Основная40,50±12,9410,85±6,400,0004,17±1,720,001
Сравнения41,15±13,7214,70±8,390,0004,70±2,390,000

Общий билирубин, ммоль/л

Основная9,53±3,977,33±1,230,0236,54±0,780,004
Сравнения10,31±3,458,06±1,360,0148,17±2,080,037

АсАТ, Ед/л

Основная45,00±16,8425,65±6,480,00021,55±4,430,000
Сравнения44,35±12,5522,35±4,610,00020,05±4,450,000

АлАТ, Ед/л

Основная43,60±15,1426,20±7,880,00017,60±4,740,000
Сравнения49,85±11,7226,35±5,640,00025,20±6,940,000

ЛДГ, Ед/л

Основная249,80±49,9733,60±16,130,00021,85±7,820,000
Сравнения259,75±33,3356,55±23,400,00025,40±8,930,000

ПТИ,%

Основная
Сравнения

Мочевина, ммоль/л

Основная7,44±1,206,52±1,320,1165,64±1,300,001
Сравнения7,04±1,546,23±1,370,0065,87±1,660,055

Глюкоза натощак, ммоль/л

Основная6,59±3,585,49±2,560,2435,06±1,240,084
Сравнения5,58±1,435,63±1,280,6135,06±1,250,101
Примечание. Здесь и в табл. 9: КФК — креатинфосфокиназа; КФК-МВ — фракция МВ креатинфосфокиназы; АлАТ — аспартатаминотрансфераза; АсАТ — аланинаминотрансфераза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа, ПТИ — протромбиновый индекс.

Таблица 9

Биохимические показатели пациентов с НС

ПоказательГруппаВизит 1Визит 2 (5-е сутки)Р1 (В1—В2)Визит 4 (1 мес)Р3 (В1—В4)

Общий холестерин, ммоль/л

Основная6,46±1,525,38±1,370,0185,21±1,280,001
Сравнения6,68±1,395,36±0,810,0036,43±1,370,154

а-Холестерин, ммоль/л

Основная1,40±0,481,19±0,310,1631,34±0,450,703
Сравнения1,25±0,261,20±0,300,5161,22±0,170,024

Триглицериды, ммоль/л

Основная1,77±0,921,23±0,480,0161,41±0,520,005
Сравнения1,45±0,541,32±0,150,3241,27±0,200,123

КФК, ед/л

Основная206,60±75,5447,20±16,720,00028,80±9,960,000
Сравнения211,90±81,0466,45±25,300,00037,45±15,030,000

КФК-МВ, ед/л

Основная30,79±9,029,21±6,700,0005,90±2,690,000
Сравнения32,70±7,4013,65±8,670,0007,91±4,010,000

Общий билирубин, ммоль/л

Основная10,39±5,607,54±1,090,0356,97±0,780,010
Сравнения10,47±3,258,04±3,190,1548,20±1,300,013

АсАТ, ед/л

Основная42,10±12,9824,60±6,340,00023,45±4,630,000
Сравнения23,40±10,5219,10±1,710,05521,85±5,770,056

АлАТ, ед/л

Основная38,25±16,6824,80±8,980,01720,75±5,270,001
Сравнения28,15±14,2421,95±2,280,08125,40±7,870,419

ЛДГ, ед/л

Основная219,15±58,6550,80±31,220,00029,45±13,080,000
Сравнения218,10±31,6072,95±47,070,00033,90±16,400,000

ПТИ, %

Основная90,05±7,6688,05±13,120,17587,15±8,520,110
Сравнения90,60±7,0793,25±6,200,13991,80±7,110,186

Мочевина, ммоль/л

Основная6,73±1,147,21±1,510,0666,35±1,370,376
Сравнения5,53±2,215,66±2,120,3655,62±1,810,833

Глюкоза, ммоль/л

Основная5,62±2,265,50±2,430,1554,72±1,070,031
Сравнения5,62±1,155,28±0,910,0205,73±1,380,088

Изменения уровня тромбоцитов в крови у пациентов основной группы НС были статистически значимыми, а у пациентов групп сравнения — нет. В основной группе ОИМ уровень тромбоцитов у лиц, принимавших препарат, изменился статистически незначимо, а в группе сравнения — статистически значимо снизился.

В основной группе достоверно снизились уровни общего холестерина, триглицеридов и а-холестерина. Кроме того, в основной группе отмечено более значимое снижение концентрации общего билирубина и мочевины. Динамика уровней КФК, КФК-МВ, АлАТ, АсАТ и ЛДГ характерна для ОКС.

При анализе данных, представленных в табл. 9, прослеживаются те же тенденции, что и в предыдущей, но активность АсАТ не изменилась и находилась в пределах нормы. Динамика содержания глюкозы натощак в группе сравнения свидетельствует о необходимости дальнейшего контроля, так как на втором визите отмечено достоверное снижение, а на четвертом визите — тенденция к повышению ее уровня.

В динамике биохимических показателей следует отметить достоверное снижение уровня общего холестерина и триглицеридов у пациентов основных групп (р<0,05). Кроме того, в основных группах отмечено более значимое снижение уровней общего билирубина и мочевины. Динамика уровней КФК, КФК-МВ, АлАТ, АсАТ, ЛДГ характерна для течения ОКС.

Все пациенты были выписаны с положительной динамикой, продолжили наблюдение в амбулаторных условиях, продемонстрировав 100% соблюдение схемы назначенного лечения.

Побочных эффектов при применении парентеральных и пероральных форм мексидола не отмечено.

Обсуждение
По данным эпидемиологических исследований, выполненных в последние годы, ЧСС является независимым фактором риска смерти как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых заболеваний, что связано с определяющим влиянием ЧСС на потребность миокарда в кислороде и артериальную гипертензию.

Таким образом, при добавлении мексидола к стандартным схемам терапии ОКС следует обратить внимание на достоверное снижение ЧСС в основных группах ОИМ и НС, что улучшает прогноз жизни пациентов, который регистрируется через долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты. При назначении мексидола также следует отметить снижение систолического и диастолического АД и выраженные антиангинальный и антиишемический эффекты, значительно уменьшающие длительность и частоту приступов стенокардии, что наглядно подтверждается ускорением регресса болевого синдрома на фоне терапии мексидолом.

Для врача представляется важным, что назначение мексидола на фоне традиционной фармакотерапии позволяет добиться дополнительного снижения ЧСС, АД (систолического и диастолического), ускорения положительной динамики болевого синдрома у пациентов с ОКС, не оказывая отрицательного влияния на биохимические показатели и содержание тромбоцитов в периферической крови, что и было продемонстрировано в нашем исследовании.

Выводы

1. Динамика болевого синдрома у пациентов с ОКС на фоне введения и последующего приема мексидола положительная: отмечены более быстрое купирование и более мягкое течение болевого синдрома (см. табл. 1).
2. Показатели гемодинамики у пациентов с ОКС на фоне включения мексидола в схему интенсивной терапии и дальнейшего приема стабильны, имеется некоторая тенденция к нормализации повышенных АД и ЧСС.
3. Мексидол не оказывает отрицательного влияния на биохимические показатели и количество тромбоцитов в крови у пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Андреева Н.Н. Экспериментальные и клинические аспекты применения мексидола при гипоксии. Мед альманах 2009; 4: 193—197.
2. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение ОКС. Национальные клинические рекомендации. ВНОК. М 2010.
3. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами. Леч врач 2004; 3: 53—54.
4. Грацианский Н.А. Резюме доклада симпозиума «Клинические рекомендации и стандарты. От теории к практике». Конгресс «Человек и лекарство»: Материалы. М 2005; 41—42.
5. Морозова Т.Е. Метаболические лекарственные средства в кардиологической практике. Леч врач 2008; 6: 21—24.
6. Осинчук Я.Б. Использование мексидола в комбинированной терапии с традиционными антиангинальными препаратами у больных ИБС. Бюл экспер биол и мед 2012; 154—159 (приложение 1).
7. Российские рекомендации по лечению ОКС без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. М 2006; 4—8.
8. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). Рос кардиол журн 2012; 4: 1—8 (приложение 2).
9. Gheorghiade M. Preventing chronic disease: a vital investment 2005; 3—7.
10. World Health Organization. World Health Report 2008; 11 — 13.

1 сентября 2013 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика