Возможности мультимодальной нейропротекции у пациентов с хронической ишемией головного мозга на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза

Грибачева И.А., Попова Т.Ф., Петрова Е.В., Звонкова А.В.

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск Россия, 630099, Новосибирск, Красный проспект, 52

Хроническая цереброваскулярная патология проявляется сочетанием когнитивных, эмоциональных и вегетативных нарушений. Правильная своевременная оценка и точная диагностика эмоциональных и вегетативных расстройств и их своевременная коррекция важны в том числе и для замедления прогрессирования когнитивного дефицита.

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность применения Мексидола, назначаемого внутривенно капельно (500 мг 1 раз в сутки) в течение 14 дней, с последующим пероральным приемом препарата Мексидол ФОРТЕ 250 в дозе 250 мг 3 раза в сутки в течение 60 дней у больных среднего возраста с хронической ишемией головного мозга (ХИГМ) на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза.

Материал и методы. В открытую наблюдательную программу были включены 60 пациентов в возрасте от 45 до 59 лет с ХИГМ, подтвержденной результатами нейропсихологического и нейровизуализационного обследования, которые получали Мексидол вначале внутривенно (14 сут), азатем в виде таблетированной формы — Мексидол ФОРТЕ 250 (60 сут). Пациентам проводились нейропсихологическое тестирование, оценка уровня реактивной и личностной тревожности (Шкала Спилбергера—Ханина), характера вегетативного обеспечения (Шкала вегетативных реакций А.М. Вейна в модификации В.Л. Голубева), выраженности общей, психической и физической астении (опросник MFI-20) и качества жизни (опросник MOS SF-36).

Результаты. Результаты проведенного лечения позволили установить купирование астенического синдрома и вегетативных нарушений на фоне применения Мексидола. Различия носили статистически значимый характер как по сравнению с исходным уровнем, так и при сопоставлении с контрольной группой (p<0,05). Применение Мексидола сопровождалось уменьшением выраженности жалоб и субъективной симптоматики. Совокупность положительных эффектов привела к повышению показателей, характеризующих состояние качества жизни (p<0,05). Лечение характеризовалось хорошей переносимостью.

Заключение. У пациентов с ХИГМ имеются значительные эмоциональные, вегетативные и астенические нарушения. Применение Мексидола позволяет уменьшить выраженность указанных нарушений, что дает основание рекомендовать его для лечения таких больных.

Ключевые слова: хроническая ишемия головного мозга; артериальная гипертензия; атеросклероз; когнитивные нарушения; вегетативные нарушения; астения; Мексидол; Мексидол ФОРТЕ 250.

Контакты: Ирина Алексеевна Грибачева; irengri@mail.ru

Для ссылки: Грибачева ИА, Попова ТФ, Петрова ЕВ, Звонкова АВ. Возможности мультимодальной нейропротекции у пациентов с хронической ишемией головного мозга на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023;15(2):19-26. DOI: 10.14412/2074-2711-2023-2-19-26

На сегодняшний день считается, что скорость биологического старения определяется накоплением в организме клеточных повреждений и эти процессы зависят как от имеющихся факторов риска, так и от факторов внешней среды. Так, в возрасте 50—59 лет 36% пациентов имеют два-три заболевания, причем проявления одного могут делать менее выраженными симптомы другого. Факторами риска развития и прогрессирования хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) являются артериальная гипертензия, атеросклероз, усиленное тромбообразование. В последнее время особое внимание уделяется роли хронической церебральной венозной дисфункции и метаболического синдрома, распространенность которого в индустриально развитых странах среди лиц старше 30 лет составляет до 20%, а среди лиц старше 50 лет — 44% [1]. Патология церебральных сосудов может приводить как к острым нарушениям мозгового кровообращения, так и к ХИГМ [2—4]. Часто повторные инсульты и ХИГМ наблюдаются одновременно, приводя к нарастанию неврологического дефицита и когнитивным нарушениям (КН) [5, 6].

Особое место среди клинических проявлений ХИГМ занимают КН. В последние годы отмечается тенденция к увеличению распространенности КН не только у пожилых, но и среди лиц среднего возраста. У больных с цереброваскулярной патологией КН развиваются вследствие повторных инсультов, прогрессирования ХИГМ, а также их сочетания, представляя собой одну из основных причин инвалидизации и дезадаптации пациентов [7—9]. Снижение мозгового кровотока, нарастание эндотелиальной дисфункции и метаболические расстройства приводят к формированию неврологического дефицита, и прежде всего КН. Диагностика причины КН затруднена вследствие наличия смешанных форм [10, 11]. Поражение артерий малого калибра приводит к вовлечению прежде всего лобных долей головного мозга, которые играют ключевую роль в формировании КН [12—14]. Выраженность КН может значительно варьировать в зависимости от стадии процесса и тяжести основного сосудистого заболевания. В настоящее время все больше внимания привлекают додементные формы КН, что отражает тенденцию в современной нейропсихологии к их максимально ранней диагностике и терапии [8, 14]. КН, как правило, сочетаются с эмоциональными и поведенческими расстройствами, в основе которых лежит вторичная дисфункция головного мозга [15, 16]. Именно данный вид нарушений обусловливает неспецифические жалобы на головную боль, тяжесть в голове, несистемное головокружение, повышенную утомляемость. Более выраженные нарушения могут сопровождаться эмоциональной лабильностью, уменьшением мотивации и инициативы, снижением критики, неадекватностью поведения [7, 10, 16].

Основные подходы к патогенетической терапии ХИГМ направлены на устранение факторов риска цереброваскулярной патологии. Одним из терапевтических направлений, увеличивающих комплаентность пациентов с уменьшением риска развития нежелательных явлений, может быть применение лекарственных препаратов с мультимодальной и модулирующей направленностью [17]. Одним из них является Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), занимающий особое положение, поскольку, модулируя разные звенья свободнорадикальных процессов в биомембранах и внутри клетки, он не проявляет свойств прооксидантов, что при определенных условиях характерно для многих других антиоксидантов. Обладая антиоксидантной, нейротрофической и антигипоксантной активностью, а также гипогликемическим и антиагрегантным эффектами, препарат объединяет свойства сразу нескольких групп лекарственных средств, используемых для патогенетической коррекции ХИГМ. Препарат также обеспечивает активацию энергетического обмена в нейроне с прямым воздействием на дыхательную цепь и ее восстановлением в условиях гипоксии/ишемии [17].

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности терапии Мексидолом у больных среднего возраста с ХИГМ на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза.

Материал и методы. Наблюдались 60 пациентов с ХИГМ (возраст от 45 до 59 лет; 30 пациентов — основная группа, 30 — контрольная группа).

Критерии включения: 1) возраст от 45 до 59 лет; 2) диагноз ХИГМ, верифицированный при нейропсихологическом и нейровизуализационном обследовании; 3) отсутствие острого нарастания неврологического дефицита и КН в течение заболевания не менее месяца до скрининга; 4) наличие у пациентов артериальной гипертензии, атеросклероза; 5) отсутствие лекарственной терапии препаратами вазоактивного, ноотропного, нейротрофического, нейродегене-рационного и антиоксидантного действия на протяжении 3 мес до включения в исследование.

Критерии невключения: 1) травматические, воспалительные и другие заболевания центральной нервной системы со стойким остаточным неврологическим дефицитом; 2) перенесенный инсульт с выраженным неврологическим дефицитом; 3) алкогольная и/или наркотическая зависимость; 4) психические заболевания; 5) непереносимость компонентов препарата Мексидол.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Пациенты основной группы (n=30) наряду с базисной терапией (антигипертензивные, липидоснижающие и сахароснижающие препараты) получали Мексидол внутривенно капельно (500 мг) 1 раз в сутки в течение 14 дней (фаза насыщения терапевтическим эффектом) с последующим пероральным приемом препарата Мексидол ФОРТЕ 250 в дозе 250 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 60 дней (фаза максимизации терапевтического эффекта). Пациенты контрольной группы (n=30) получали только базисную терапию.

Группы сопоставимы по возрастному и половому составу. В основной группе было 14 (46,7%) мужчин и 16 (53,3%) женщин, средний возраст — 53,82±4,17 года (медиана — 51 год; мода — 53 года); в контрольной группе — 12 (43,3%) мужчин и 18 (56,7%) женщин, средний возраст — 54,62±5,21 года (медиана — 52 года; мода — 54 года), трудовую деятельность на момент исследования продолжали 24 (86,7%) пациента основной группы и 23 (83,3%) — контрольной группы (р>0,05).

Состояние пациентов оценивали во время трех визитов: визит 1 — оценка соответствия критериям включе-ния/невключения с последующим включением в исследование, визит 2 — после окончании внутривенного введения Мексидола, визит 3 — 75-80-е сутки от момента начала терапии (после окончания приема препарата Мексидол ФОРТЕ 250).

Нейропсихологическое тестирование для оценки состояния когнитивных функций включало Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, МоСА-тест), тесты литеральных и категориальных ассоциаций, тест рисования часов; оценка уровня реактивной и личностной тревожности проводилась по шкале Ch.D. Spielberger в модификации Ю.А. Ханина (Шкала Спилберге-ра-Ханина, ШСХ), вегетативного обеспечения — по Шкале вегетативных реакций А.М. Вейна в модификации В.Л. Голубева (ШВР) [10, 18, 19]. Оценка выраженности общей, психической и физической астении проводилась на основании опросника MFI-20, качества жизни — опросника MOS SF-36.

Статистический анализ данных. Статистический анализ полученных результатов проведен с использованием статистических программ Excel из пакета Microsoft Office 2007 (США), Statistica for Windows, v.10.0. Для проверки гипотезы о соответствии выборочных распределений теоретическому нормальному распределению Гаусса—Лапласа проводили сравнение средних (M — среднего арифметического, Me — медианы,

Mo — моды) с использованием критериев Колмогорова-Смирнова (K-S) и Лиллиефорса (Lilliefors). Результаты проверки нормальности распределения указывали, что абсолютное большинство показателей не имели нормального распределения в клинических группах. Для последующего анализа количественных показателей использовались непараметрические статистические оценки и методы анализа. Данные представляли в виде медианы и верхнего и нижнего квартилей (Ме [25-го; 75-го перцентилей]). Для сравнения двух независимых выборок применяли U-критерий Манна-Уитни.

Результаты. В процессе лечения по ряду изучавшихся показателей была отмечена четкая положительная динамика, причем в основной группе изменения чаще носили статистически значимый характер (табл. 1). В основной группе статистически значимо уменьшались частота выявляемых жалоб, выраженность ситуативной и личностной тревожности.

На фоне проведенной терапии отсутствовали статистически значимые различия результатов выполнения нейропсихологических тестов во время визитов 1, 2 и 3 между двумя группами (табл. 2). Также между основной и контрольной группами отсутствовали статистически значимые различия показателей во время визитов 2 и 3 по сравнению с исходным уровнем.

Во время визита 1 между группами отсутствовали статистически значимые различия выраженности астенического синдрома, вегетативных и тревожных проявлений (табл. 3). На фоне проведенного лечения у пациентов основной группы имело место статистически значимое уменьшение выраженности вегетативного дисбаланса (ШВР) по сравнению с данными, полученными во время визита 1 (р<0,05), в то время как в контрольной группе соответствующие показатели остались практически неизменными к визиту 3. Имела место прямая корреляционная связь между показателями по ШВР, установленными больным и врачом (r=0,83; р=0,0031). Полученные данные свидетельствуют о том, что вегетативные расстройства являются актуальными для пациентов среднего возраста с ХИГМ, при этом они эффективно корригируются приемом Мексидола, что подтверждает наличие у препарата выраженного вегетостабилизирующего эффекта (табл. 4, см. табл. 3).

Таблица 3. Исходная выраженность астенического синдрома, вегетативных и тревожных расстройств у обследованных больных, баллы, Ме [25-й; 75-й перцентили]
Table 3. Initial severity of asthenic syndrome, vegetative and anxiety disorders in the examined patients, points, Me [25^th; 75^th percentiles]

Таблица 4. Выраженность астенического синдрома, вегетативных и тревожных расстройств у обследованных больных после лечения, баллы, Ме [25-й; 75-й перцентили].
Table 4. Severity of asthenic syndrome, autonomic and anxiety disorders in the examined patients after treatment, points, Me [25^th; 75^th percentiles]

Клеточные и молекулярные маркеры «стареющего мозга» значительно различаются в разных отделах мозга вследствие вовлечения в патологический процесс различных нейромедиаторных систем, что снижает функциональные возможности мозга, уровень его пластичности и адаптационный потенциал в целом. Наступают существенные молекулярные, структурные, функциональные сдвиги в отдельных структурах лимбической системы, что нарушает интегративную деятельность мозга. Метаболическое обеспечение физиологических процессов осуществляется с изменениями кровообращения, дыхания, обмена веществ и других процессов, которые регулируются вегетативным отделом нервной системы. Нарушение скорости и эффективности вегетативных рефлексов при ХИГМ связано со снижением силы и подвижности нервных процессов, с изменениями в гипоталамической области, а также со сдвигами в различных структурах вегетативной нервной системы [1]. Вследствие этого функциональные расстройства нервной системы часто обнаруживаются на разных стадиях ХИГМ.

Психовегетативные расстройства неустойчивы, волнообразны, т. е. имеют те же особенности, что и само заболевание [11]. Перечисленные нарушения в виде невротических расстройств, депрессии, ипохондрии, тревожнофобических расстройств сопровождаются возникновением проблем в сфере физической и социальной адаптации. Первые симптомы астенического синдрома, проявляющегося снижением работоспособности, ухудшением переносимости физических и психоэмоциональных нагрузок, повышенной утомляемостью, КН нейродинамического типа, выявляются на самых ранних этапах ХИГМ, нарастая с течением времени, при этом отмечается зависимость выраженности клинических проявлений астении от возраста больных: чем старше пациенты, тем больше субъективных жалоб выявляется.

Проведенное нами исследование явилось фрагментом наблюдательной программы «Изучение эффективности и безопасности последовательного применения лекарственного препарата Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у больных с хронической ишемией головного мозга на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза». В ходе исследования установлено значительное положительное действие препарата на эмоциональное состояние пациентов с ХИГМ, выраженность астенического синдрома, а также имеющуюся субъективную и объективную неврологическую симптоматику. Мексидол зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения пациентов с острыми и хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Эффективность и безопасность длительной последовательной терапии Ме-ксидолом были оценены в ходе клинического исследования у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта [19]. При терапии Мексидолом показано значимое уменьшение симптомов и функциональных нарушений. На момент окончания терапии неврологический дефицит был значимо ниже в группе терапии Мексидолом при тестировании по Шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) по сравнению с плацебо. Положительное воздействие терапии Мексидо-лом отмечено у пациентов с сахарным диабетом (СД): она способствовала значимому улучшению качества жизни уже начиная со 2-го визита. Подавляющее большинство пациентов, получавших Мексидол, отмечали, что у них не возникает никаких проблем с передвижением, самообслуживанием, выполнением повседневных дел, они не испытывали боли и дискомфорта, тревоги и депрессии [19].

Эти данные получили подтверждение при исследовании эффективности и безопасности длительной последовательной терапии Мексидолом в различных возрастных группах пациентов: младше 60 лет, 60—75 и 76—90 лет, в том числе у пациентов 60—75 лет с СД [20]. Было показано, что прием Мексидола на фоне базисной терапии у пациентов с полушарным ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периоде по основному критерию эффективности (тестирования по Модифицированной шкале Рэнкина) на момент окончания курса терапии показал большую эффективность по сравнению с плацебо: в популяции PP (per patient) — у пациентов 60—75 лет, в том числе у пациентов с СД, в популяции ITT (intention to treat) — у пациентов 60—75 лет с СД и пациентов 76—90 лет, что свидетельствует о повышении уровня их жизнедеятельности. На фоне терапии Мексидолом статистически значимо по сравнению с плацебо повысился уровень повседневной активности, который оценивался с помощью Индекса Бартел у пациентов 60—75 лет с СД [20, 21].

Нами не отмечено существенного влияния лечения Мексидолом на состояние когнитивных функций у пациентов с ХИГМ. Это может быть обусловлено тем, что в исследование были включены пациенты с изначально достаточно высокими показателями выполнения нейропсихологических тестов и отсутствием КН. Вместе с тем положительная динамика в коррекции КН на фоне длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 была отмечена и в исследовании МЕМО [22]. Положительный эффект имел нарастающий характер при оценке по всем использованным для оценки КН опросникам. Следовательно, терапия Мексидолом приводила к значимому регрессу выраженности таких важных проявлений ХИГМ, как когнитивные, эмоциональные, вегетативные и двигательные нарушения. Одновременный значимый регресс всех основных клинических проявлений ХИГМ является важным аргументом в пользу того, что терапия Мексидолом оказывает влияние на патогенетические основы хронического сосудистого поражения головного мозга, не ограничиваясь симптоматическим улучшением. Наиболее значимые преимущества Мексидола над плацебо у пациентов в возрасте 40—60 и 61—75 лет были отмечены при проведении субанализа; у пациентов в возрасте 76—90 лет преимущество Мексидола над плацебо (либо тенденция к преимуществу) отмечено только для теста замены цифровых символов, шкал тревоги Бека и Тинетти, что, наиболее вероятно, связано с малым размером выборки.

Таким образом, в исследовании МЕМО подтверждена эффективность длительной последовательной терапии Мексидолом в отношении КН, эмоциональных и двигательных нарушений у пациентов с ХИГМ различных возрастных групп. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности проведения длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов разного возраста с ХИГМ [22, 23].

В результате нашего исследования отмечено значительное уменьшение выраженности вегетативных нарушений у пациентов, получавших терапию Мексидолом. Это подтверждает данные о существующих молекулярных, структурных, функциональных сдвигах в структурах лимбической системы при ХИГМ, что нарушает интегративную деятельность мозга, регуляцию гомеостаза. Вегетативные функции достигают своего оптимального уровня более медленно, и готовность организма к предстоящей деятельности снижается. Описанное нарушение вегетативных условных рефлексов связано со снижением силы и подвижности нервных процессов, с изменениями в гипоталамической области, а также со сдвигами деятельности различных структур вегетативной нервной системы [1].

Заключение. Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что пациентам с ХИГМ в целях повышения эффективности лечения рекомендована последовательная терапия оптимальными дозами Мексидола: начинать лечение следует с инъекционной формы препарата, по 500 мг/сут в течение 14 сут (фаза насыщения терапевтическим эффектом), с последующим переходом на таблетированную форму Мексидола ФОРТЕ 250 по 250 мг 3 раза в сутки в течение 60 дней (фаза максимизации терапевтического эффекта). В целях профилактики прогрессирования КН у пациентов с ХИГМ, а также принимая во внимание волнообразный характер обострений, рекомендовано курсовое применение препаратов Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 в рамках последовательной терапии (от раствора к таблеткам) не менее двух раз в год. Наши данные соответствуют результатам проведенных ранее исследований [17, 18].

Данные проведенного нами исследования убедительно продемонстрировали мультимодальные эффекты препарата Мексидол: антиамнестический, ноотропный, антиоксидантный, противоастенический, анксиолитический, ве-гетостабилизирующий, — которые в конечном итоге оказывают влияние на качество жизни как интегральную характеристику физического, психологического, эмоционального и социального состояния больного, основанную на его субъективном восприятии. В связи с выявленными эффектами препарата его применение целесообразно рекомендовать на всех этапах развития заболевания, начиная с самых ранних проявлений ХИГМ, которые, как правило, недооцениваются врачами.

Необходимо учитывать и те аспекты качества жизни, которые связаны не только с нарушением функции в результате болезни, но и с нарушением бытовой и социальной адаптации и могут рассматриваться как интегральная характеристика, на которую надо ориентироваться при оценке эффективности лечения больных.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

Possibilities of multimodal neuroprotection in patients with chronic cerebral ischemia on the background of arterial hypertension and atherosclerosis Gribacheva I.A., Popova T.F., Petrova E.V., Zvonkova A.V.

Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Novosibirsk 52, Krasny Prosp., Novosibirsk 630099, Russia

Chronic cerebrovascular pathology is manifested by a combination of cognitive, emotional and autonomic disorders. Correct and timely assessment and accurate diagnosis of emotional and autonomic disorders and their timely correction are important, among other things, for slowing down the progression of cognitive deficits.

Objective: to study the efficacy and safety of Mexidol administered intravenously by drip infusion (500 mg 1 time per day) for 14 days, followed by oral administration of the drug Mexidol FORTE 250 at a dose of 250 mg 3 times a day for 60 days in middle-aged patients with chronic cerebral ischemia (CCI) on the background of arterial hypertension and atherosclerosis.

Material and methods. The open observational program included 60 patients aged 45 to 59 years with CCI, confirmed by the results of a neuropsychological and neuroimaging examination. Patients received Mexidol first intravenously (14 days), and then orally in pills - Mexidol FORTE 250 (60 days). Patients underwent neuropsychological testing, assessment of the level of reactive and personal anxiety (Spielberger-Khanin scale), of vegetative disfunction (A.M. Wayne's autonomic response scale modified by V.L. Golubev), of the severity of general, mental and physical asthenia (MFI-20) and quality of life (MOS SF-36 questionnaire).

Results. The results of the treatment made it possible to establish relief of asthenic syndrome and vegetative dysfunction on the background of Mexidol use. The differences were statistically significant both when comparing with the baseline and with the comparison group (p<0.05). The use of Mexidol was accompanied by a decrease in the severity of complaints and subjective symptoms. The combination of positive effects led to an increase in indicators of quality of life (p<0.05). The treatment was well tolerated.

Conclusion. Patients with CCI have significant emotional, vegetative and asthenic disorders. The use of Mexidol can reduce the severity of these disorders, which gives reason to recommend it for the treatment of such patients.

Keywords: chronic cerebral ischemia; arterial hypertension; atherosclerosis; cognitive impairment; vegetative disorders; asthenia; Mexidol; Mexidol FORTE 250.

Contact: Irina Alekseevna Gribacheva; irengri@mail.ru

For reference: Gribacheva IA, Popova TF, Petrova EV, Zvonkova AV. Possibilities of multimodal neuroprotection in patients with chronic cerebral ischemia on the background of arterial hypertension and atherosclerosis. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2023;15(2):19-26. DOI: 10.14412/2074-2711-2023-2-19-26

Комментарии