Влияние применения мексидола в период «терапевтического окна» ишемического инсульта на эффективность внутривенной тромболитической терапии

Опубликовано в журнале:
«Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» № 10(3), 2018

Кнни К.С., Демин Т.В., Адеева Л.Б.
ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр», Казань, Россия 420101, Республика Татарстан, Казань, ул. Карбышева, 12А

Цель исследования — оценка влияния внутривенного введения мексидола в период «терапевтического окна» на эффективность внутривенной тромболитической терапии (ТЛТ).
Пациенты и методы. В ретроспективное исследование включены 123 пациента с ишемическим инсультом (ИИ), которым была проведена внутривенная ТЛТ в условиях сосудистых центров Республики Татарстан. Для оценки динамики неврологического статуса использовали шкалу тяжести инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS). В зависимости от исходной выраженности неврологического дефицита все пациенты были разделены на три подгруппы: с ИИ легкой степени тяжести (ЛИ) и оценкой по NIHSS при поступлении <8 баллов; с ИИ средней степени тяжести (СИ) — с оценкой >8 и <16 баллов; с тяжелым ИИ(ТИ) — с оценкой >16 баллов. Рентгеновскую компьютерную томографию выполняли всем пациентам в момент поступления, через 24 ч после проведения ТЛТ, а также при ухудшении состояния.
Результаты. Применение мексидола на догоспитальном этапе с последующим проведением ТЛТ у пациентов с ИИ положительно влияет на регресс неврологического дефицита независимо от тяжести заболевания. Выявлены достоверные различия в степени регресса неврологического дефицита по NIHSS через 24 ч и 10 сут после поступления у пациентов с ТИ, которым вводили мексидол на догоспитальном этапе и которые этот препарат до выполнения ТЛТ не получали. Применение мексидола до проведения ТЛТ способствует большему регрессу неврологического дефицита. Установлена меньшая частота развития геморрагических трансформаций у пациентов, получавших мексидол на догоспитальном этапе, в сравнении с пациентами, которые этот препарат не применяли.
Заключение. Полученные данные демонстрируют положительное влияние мексидола на эффективность и безопасность ТЛТ у пациентов с ИИ.

Ключевые слова: этилметилгидроксипиридина сукцинат; внутривенная тромболитическая терапия; ишемический инсульт; нейропротективная терапия.

Effect of mexidol on the efficiency of intravenous thrombolytic therapy for ischemic stroke during the therapeutic window

Knni K.S., Dyomin T.V., Adeeva L.B.
Interregional Clinical and Diagnostic Center, Kazan, Russia 12A, Karbyshev St., Kazan, Republic of Tatarstan 420101

Objective: to evaluate the effect of intravenous mexidol on the efficiency of intravenous thrombolytic therapy (TLT) during the therapeutic window.
Patients and methods. The retrospective study enrolled 123 patients with ischemic stroke (IS) who had undergone intravenous TLT in the vascular centers of the Republic of Tatarstan. The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used to assess the time course of changes in their neurological status. According to the baseline severity of a neurological deficit, all the patients were divided into three subgroups: 1) mild IS (<8 NIHSS scores at admission); 2) moderate IS (>8 scores); and 3) severe IS (<16 scores). All the patients underwent X-ray computed tomography at admission, at 24 hours after TLT, and in case of worsening of their health status.
Results. The prehospital use of mexidol followed by TLT in patients with IS had a positive effect on the regression of neurological deficit regardless of the severity of the disease. There were significant differences in the degree of regression of neurological deficit according to NIHSS at 24 hours and 10 days after hospital admission in patients with severe IS, who received intravenous mexidol at the prehospital stage and who did not take this drug before TLT. The pre-TLT use of mexidol contributed to higher regression of neurological deficit. There was a lower frequency of hemorrhagic transformations in the patients who used mexidol at the prehospital stage versus those who did not.
Conclusion. The findings demonstrate the positive effect of mexidol on the efficiency and safety of TLT in patients with IS.

Keywords: ethylmethylhydroxypyridine succinate; intravenous thrombolytic therapy; ischemic stroke; neuroprotective therapy.

Формирование зоны ишемического повреждения мозговой ткани проходит несколько стадий. В первые 3 ч после острого нарушения мозгового кровообращения в ишемизированной ткани максимально представлены энергетический дефицит и лактат-ацидоз. На следующем этапе запускаются механизмы глутаматной эксайтотоксичности и нарушения кальциевого гомеостаза. В начале формирования зоны инфаркта в участках «нищей» перфузии (18—20 мл/100 г/мин) нейроны и клетки глии не функционируют, но сохраняют жизнеспособность в течение нескольких часов. Процесс образования зоны необратимых повреждений мозга завершается к концу 1-х суток. Своевременное оказание медицинской помощи, направленной на восстановление перфузии и энергетического баланса в клетках мозга, может в значительной степени уменьшить выраженность неврологических нарушений при ИИ [6].

Наиболее эффективным патогенетическим методом лечения ИИ в течение первых 4,5 ч после его развития является тромболитическая терапия (ТЛТ) [7—11]. Наряду с реперфузией предотвращению необратимых изменений в зоне инфаркта мозга способствует нейропротекция — применение препаратов, поддерживающих выживание клеток нервной ткани в условиях сниженной перфузии, в частности этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидол®). Этот отечественный препарат является наиболее эффективным и широко применяемым для мультимодальной нейропротекции, что подтверждено рядом клинических исследований [12—17]. Мексидол нормализует клеточный энергосинтез, нарушенный при ишемии, нейтрализует свободные радикалы, стабилизирует мембрану клеток, подавляя перекисное окисление липидов. Благодаря наличию в его структуре сукцината, препарат улучшает эндогенное дыхание митохондрий, активируя их энергосинтезирующие функции по сукцинатоксидазному пути, увеличивает содержание АТФ в мозге, проявляет свойства энергетического субстрата митохондрий. Таким образом, противоишемическое действие мексидола реализуется за счет его антиоксидантного, антигипоксантного и мембраностабилизирующего эффектов. Препарат оказывает дополнительное ноотропное, противосудорожное и анксиолитическое действие, повышает устойчивость организма к стрессу, обладает антиатерогенными и сахароснижающими свойствами, нормализует метаболические процессы.

Сочетание в структуре мексидола двух соединений — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты — обеспечивает его хорошую проходимость через гематоэнцефалический барьер, высокую биодоступность и воздействие на различные мишени, что определяет широкий спектр эффектов и высокий терапевтический потенциал препарата. Мексидол характеризуется благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью, низким риском лекарственных взаимодействий. В ряде исследований показано, что раннее (на догоспитальном этапе) его применение при остром нарушении мозгового кровообращения в дозе 200—400 мг внутривенно позволяет существенно снизить выраженность развивающегося неврологического дефицита и достичь общего улучшения состояния пациента [18].

На основании этих данных нами было сделано предположение, что применение мексидола, оказывающего мультимодальное нейропротективное действие, до проведения ТЛТ повысит ее эффективность у пациентов с ИИ.

Цель исследования — оценка влияния внутривенного введения мексидола в период «терапевтического окна» на эффективность внутривенной ТЛТ.

Пациенты и методы. В ретроспективное исследование были включены 123 пациента с ИИ, которым была проведена внутривенная ТЛТ в условиях сосудистых центров Республики Татарстан. Возраст пациентов составил от 45 до 79 лет (средний возраст 58,7±12,8 года). В основную группу вошли 67 пациентов (36/54% женщин и 31/46% мужчина), которым на догоспитальном этапе внутривенно вводили мексидол в дозе 200 мг. Контрольную группу составили 56 пациентов (39/70% женщин и 17/30% мужчин), которые на догоспитальном этапе не получали этот препарат.

ТЛТ проводили в соответствии с «Клиническими рекомендациями по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте (Национальные клинические рекомендации)».

Для оценки динамики неврологического статуса использовали шкалу тяжести инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS). Неврологический дефицит по NIHSS определяли до проведения ТЛТ, после ее завершения, через 24 ч и 10 сут.

По исходной выраженности неврологического дефицита все пациенты были разделены на три подгруппы: с ИИ легкой степени тяжести (ЛИ) и оценкой по NIHSS при поступлении <8 баллов; с ИИ средней степени тяжести (СИ) — с оценкой >8 и <16 баллов; с тяжелым ИИ (ТИ) — с оценкой >16 баллов.

Рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) выполняли всем пациентам при поступлении, через 24 ч после выполнения ТЛТ, а также при ухудшении состояния (нарастание неврологического дефицита, общемозговой симптоматики). На основании данных КТ выявляли развитие геморрагических трансформаций.

Статистическую обработку данных осуществляли с применением однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Достоверность различий оценивали при уровне значимости, равном 0,05.

Результаты. До проведения ТЛТ неврологический дефицит по NIHSS у пациентов составлял от 4 до 23 баллов (11,4±5,3). У пациентов с ЛИ в основной группе средний балл по NIHSS равнялся 5,7±1,2 (n=14), в контрольной группе — 5,4±1,2 (n=17); у пациентов с СИ — соответственно 1,1±4,5 (n=25) и 10,8±5,3 (n=29); у пациентов с ТИ — соответственно 19,3±2,16 (n=28) и 18±0,81 (n=10; рис. 1).

После внутривенной ТЛТ у пациентов с ЛИ в основной и контрольной группах выявлен почти полный регресс неврологического дефицита: балл по NIHSS снизился до 3,35±1,33 и 3,5±1,6 соответственно. Достоверных различий между группами не выявлено (рис. 2).

У пациентов с СИ достоверных различий в регрессе неврологической симптоматики в 1-е сутки после проведения ТЛТ не выявлено: в основной группе среднее значение NIHSS через 24 ч составило 8±4,4 балла, а в контрольной группе — 8,17±5,7 балла. Однако на 10-е сутки после развития ИИ зафиксированы достоверные различия по этому показателю у пациентов основной и контрольной групп: 5,3±3,2 и 7±3,7 балла соответственно (р<0,05; рис. 3).

У пациентов с ТИ зафиксированы достоверные различия в регрессе неврологического дефицита в основной и контрольной группах как через 24 ч, так и через 10 сут после начала заболевания. Среднее значение NIHSS через 24 ч в основной группе составило 14,2±5,47 балла, а в контрольной группе 16,8±8,9 балла (p<0,05). Спустя 10 сут после ТЛТ этот показатель в основной и контрольной группах достигал соответственно 11,5±6 и 14±6,7 балла (p<0,05; рис. 4).

По данным КТ, выполненной после ТЛТ у пациентов с ТИ и СИ, частота ранних геморрагических трансформаций в основной группе составила 7,5% (n=4), в группе сравнения — 17,9% (n=7; рис. 5).

Обсуждение. Результаты нашего исследования показали эффективность и безопасность применения мексидола в период «терапевтического окна» при ИИ с последующей внутривенной ТЛТ. Выявлено также, что у пациентов, получавших этот препарат до ТЛТ, наблюдался больший регресс неврологического дефицита, а также меньшая частота развития геморрагических трансформаций в сравнении с больными, которым такое лечение не назначали.

В настоящее время опыт применения мексидола недостаточен для оценки его влияния на результаты внутривенной ТЛТ. Однако, по данным проведенного в нашей стране крупного рандомизированного двойного слепого мультицентрового плацебоконтролируемого исследования эффективности и безопасности мексидола при длительной последовательной терапии у 150 пациентов в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ИИ, отмечен положительный эффект препарата в виде уменьшения выраженности неврологического дефицита в сравнении с плацебо [13].

Несомненно, эффективность Мексидола® при остром нарушении мозгового крообращения и последующей внутривенной ТЛТ требует дальнейшего изучения.

Заключение. Таким образом, применение мексидола на догоспитальном этапе с последующим проведением ТЛТ у пациентов с ИИ положительно влияет на динамику неврологического дефицита независимо от тяжести ИИ. Выявлены достоверные различия в степени регресса неврологического дефицита по NIHSS у пациентов с ТИ, которые получали и не получали мексидол на догоспитальном этапе, через 24 ч и 10 сут после поступления. В случаях применения мексидола до ТЛТ выявлен больший регресс неврологического дефицита. У пациентов с СИ отмечены аналогичные достоверные различия в степени регресса неврологического дефицита на 10-е сутки после развития ИИ. Установлена меньшая частота возникновения геморрагических трансформаций у пациентов, получавших мексидол на догоспитальном этапе, в сравнении с пациентами, которые его не применяли.

Полученные данные демонстрируют положительное влияние мексидола на эффективность и безопасность ТЛТ у пациентов с ИИ.

Комментарии