Фармакотерапия неалкогольной жировой болезни печени: акцент на фиброз

Опубликовано в журнале:
« РМЖ. Медицинское обозрение » № 2 (I), 2018

Профессор М.Е. Стаценко, профессор С.В. Туркина, Н.Н. Шилина, Е.Е. Горбачева, А.А. Ермоленко
ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, Волгоград

Цель исследования: оценка влияния таурина на выраженность фиброза печени, структурные и функциональные параметры печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).
Материал и методы: проведено проспективное сравнительное рандомизированное исследование с участием 60 больных НАЖБП, диагностированной по данным ультразвукового исследования печени (на аппарате Siemens Sonoline G50 (Германия) с допплеровским датчиком с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала) и индексу фиброза печени NFS>0,675 (F3-4 fibrosis). Методом простой рандомизации все пациенты с НАЖБП были распределены на 2 группы: в 1-й (основной) группе пациенты принимали препарат таурин в суточной дозе 1000 мг (двукратный прием по 500 мг) дополнительно к базисной терапии сопутствующих заболеваний (сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия); во 2-й (контрольной) группе пациенты принимали только препараты базисной терапии сопутствующих заболеваний. Исходно и через 24 нед. проводимой терапии исследовалось содержание коллагена IV типа в крови, рассчитывались индекс стеатоза печени FLI и индекс фиброза NFS. Состояние углеводного обмена контролировали по уровню глюкозы крови натощак, определяли базальный инсулин и рассчитывали индекс инсулинорезистентности HOMA-IR. Для контроля липидного обмена крови определяли уровни общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности. Для оценки маркеров повреждения и функционального состояния печени изучали активность аланиновой и аспарагиновой аминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы.
Результаты исследования: по окончании 24-недельной терапии таурином у пациентов с НАЖБП и фиброзом печени отмечены статистически значимое снижение коллагена IV типа, индекса фиброза NFS на всех стадиях фиброзных изменений, статистически значимое - на ранних стадиях фиброза (NFS<0,675). Выявлена выраженная метаболическая активность препарата, проявляющаяся гипогликемизирующим, липидоснижающим эффектами, а также достоверным снижением инсулинорезистентности.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, таурин, индекс фиброза печени, коллаген IV типа, структурные и функциональные показатели.
Для цитирования: Стаценко М.Е., Туркина С.В., Шилина Н.Н. и др. Фармакотерапия неалкогольной жировой болезни печени: акцент на фиброз //РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. № 00. С. 1-5.

Pharmacotherapy of non-alcoholic fatty liver disease: focus on fibrosis

M.E. Statsenko, S.V. Turkina, N.N. Shilina, E.E. Gorbachev, A.A. Ermolenko
Volgograd State Medical University, Volgograd

Abstract
Aim: to evaluate the effect of taurine on the severity of liver fibrosis, the structural and functional parameters of the liver in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).
Patients and Methods: 60 patients with NAFLD diagnosed according to the evaluation of liver ultrasound (using SIEMENS SONOLINE G50 device, Germany, with a Doppler sensor with an assessment of hepatic parenchymal echogenicity, vascular pattern, echo attenuation rate) and liver fibrosis index NFS>0,675 (F3-4 fibrosis), underwent a prospective comparative randomized study. The patients were divided into 2 groups using the simple randomization method: group 1 (main) - patients with NAFLD who took taurine in a daily dose of 1000 mg (double intake of 500 mg/day) in addition to the basic treatment of concomitant diseases (type 2 diabetes mellitus, ischemic heart disease, hypertension); group 2 (control) - patients with NAFLD took only the drugs of basic therapy for concomitant diseases.
Initially and after 24 weeks of treatment, the content of type IV collagen in the blood was examined, the Fatty Liver Index (FLI) and the NAFLD Fibrosis Score (NFS) were calculated. The state of carbohydrate metabolism was controlled according to the level of fasting glucose, basal insulin was determined, and the Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) was calculated. The levels of total cholesterol, triglycerides, low-density and high-density lipoproteins were determined to control the state of blood lipid metabolism. The activity of alanine and aspartic aminotransferase, γ-glutamyl transpeptidase was studied to assess the damage markers and the functional state of the liver.
Results: at the end of 24-week treatment with taurine in patients with NAFLD and liver fibrosis, a statistically significant decrease in type IV collagen, a decrease in the NFS at all stages of fibrotic changes, and a statistically significant decrease in the early stages of fibrosis (NFS <0.675) were noted. A pronounced metabolic activity of the drug was revealed manifested with hypoglycemic and lipid-lowering effects as well as significant reduction in the severity of insulin resistance.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, taurine, liver fibrosis score, type IV collagen, structural and functional characteristics.
For citation: Statsenko M.E., Turkina S.V., Shilina N.N. et al. Pharmacotherapy of non-alcoholic fatty liver disease: focus on fibrosis //RMJ. Medical Review. 2018. № 00. P. 2-5.

Введение

Рост числа пациентов с ожирением, сахарным диабетом (СД), дислипидемией сопровождается увеличением риска развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая стала самой распространенной причиной хронических заболеваний печени и увеличения социально-экономических затрат на их лечение [1]. Распространенность НАЖБП в общей популяции западных стран составляет 20-40% [1]. По данным российского исследования DIREG 2, распространенность НАЖБП также высока и составляет 37,3%, при этом число больных циррозом печени в исходе НАЖБП достигает 5% [2]. Клиническое бремя НАЖБП не ограничивается заболеваемостью и смертностью, связанной с патологией печени, данная патология сопровождается развитием сердечно-сосудистых заболеваний [3] c неблагоприятным прогнозом [4, 5], двукратным повышением риска развития хронического заболевания почек [6], СД [7].

Отмечено, что фиброз - наиболее важный прогностический фактор при НАЖБП, который коррелирует с исходами и смертностью, вызванными нарушениями функции печени [8, 9]. Поэтому наличие фиброза печени является показанием не только для тщательного обследования больного, включая, при необходимости, биопсию печени, но и проведения интенсивной терапии [10]. Обсуждаются различные группы лекарственных средств с позиции возможных патогенетически оправданных механизмов воздействия на формирование и прогрессирование фиброза [11]. Особый интерес представляет таурин, который обладает доказанным антиоксидантным, противовоспалительным, антифибротическим потенциалом [12-15]. Доказано участие таурина в гомеостазе глюкозы [16], липидов [17], влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [18], симпатическую нервную систему [19] и т. д. В связи с этим нами было проведено проспективное сравнительное рандомизированное исследование, целью которого стала оценка влияния таурина (Дибикор, ПИК-ФАРМА, Россия) на структурные и функциональные параметры печени, выраженность фиброза печени у пациентов с НАЖБП.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 60 больных НАЖБП, диагностированной по данным ультразвукового исследования печени (на аппарате SIEMENS SONOLINE G50, Германия, с допплеровским датчиком с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала) [20] и индексу фиброза печени NFS>0,675 (F3-4 fibrosis) [21]. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов с НАЖБП, включенных в исследование

Методом простой рандомизации все пациенты с НАЖБП были распределены на 2 группы: в 1-й группе (основной) пациенты принимали препарат Дибикор в суточной дозе 1000 мг (двукратный прием по 500 мг) дополнительно к базисной терапии сопутствующих заболеваний (СД 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия - АГ); во 2-й группе (контрольной) пациенты принимали только препараты базисной терапии сопутствующих заболеваний.

Все пациенты получали препараты базисной терапии АГ, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности (ХСН): эналаприл, бисопролол, при необходимости ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, аторвастатин, спиронолактон, диуретики, нитраты. Пациенты с СД 2-го типа в дополнение к базисной терапии АГ, ишемической болезни сердца и ХСН принимали пероральные сахароснижающие препараты: метформин (802,5±63,5 мг/сут) и/или глибенкламид (9,8±2,0 мг/ сут), пациенты с ХСН III функционального класса вместо глибенкламида получали гликлазид МВ (72±15,8 мг/ сут). Средние дозы базисных препаратов, применяемых для лечения, статистически достоверно не различались между группами. Обе группы не имели достоверных различий по возрасту пациентов, половому составу, тяжести СД 2-го типа, перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) и ХСН (см. табл. 1). Длительность исследования составила 24 нед. Обследование пациента включало физикальное обследование, клиническое измерение артериального давления на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике с использованием специальной манжеты у лиц с избыточной массой тела и ожирением, антропометрию с расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле:

ИМТ = масса тела (кг) / рост в квадрате (м²).

Масса тела считалась нормальной при значениях ИМТ не более 24,9 и не менее 19 кг/м², избыточной - при значениях ИМТ от 25 до 29,9 кг/м². Ожирение I степени диагностировалось при ИМТ от 30 до 34,9 кг/м², II степени - от 35 до 39,9 кг/м², III степени - свыше 40 кг/м² (ВОЗ, 1997).

Для лабораторной оценки процессов фиброза в печени исследовано содержание коллагена IV типа в крови при помощи иммуноферментного анализа (R&D Systems, США, Канада). Проводился расчет индексов NFS [21] и FLI [22]. Состояние углеводного обмена контролировали по уровню глюкозы крови натощак (исследовали унифицированным калориметрическим глюкозооксидазным методом с помощью наборов фирмы Lachema, Чехия), определяли базальный инсулин с помощью иммуноферментного анализа в сыворотке крови (DRG INSULIN ELISA EIA 2935 U.S.), рассчитывали индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis Model of Assessment-Insulin Resistance). Для контроля состояния липидного обмена крови определяли уровни общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности ферментативным методом с помощью наборов ASSEL (Италия) на биохимическом анализаторе Liasys (AMS, Италия). Для оценки маркеров повреждения и функционального состояния печени изучали активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровни общего билирубина в сыворотке крови по общепринятым методикам на биохимическом анализаторе Liasys-2.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием функций Microsoft Excel 2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Применяли методы параметрической и непараметрической статистики. Вычисляли среднее значение исследуемых величин (М), среднее квадратическое отклонение (σ) для каждого показателя. Оценка достоверности различий между данными, полученными в исследуемых группах, проводилась с использованием t-критерия Стьюдента. Качественные величины сравнивали с помощью критерия Фишера. Статистически значимым считали отклонение при p<0,05. В зависимости от результатов теста Шапиро - Уилка на нормальность распределения для проверки гипотезы о принадлежности выборок к одной генеральной совокупности применяли либо гетеродакстический тест Стьюдента, либо тест Манна - Уитни. Аналогично при оценке эффекта лечения использовался либо парный t-тест, либо тест Вилкоксона.

Результаты и обсуждение

В ходе 24-недельной терапии индекс фиброза NFS в 1-й группе больных, принимавших таурин, снизился на 7,49% (р>0,05), во 2-й - на 2,8% (р>0,05) (табл. 2). Разница между группами статистически незначима. Отсутствие достоверной динамики индекса NFS, по всей видимости, связано с тяжестью фиброзного процесса у пациентов, включенных в исследование (согласно протоколу исследования отмечено наличие фиброза F_3-4, индекс NFS>0,675). Однако обращает на себя внимание то, что отмечено статистически значимое уменьшение содержания в крови коллагена IV типа в 1-й группе больных НАЖБП на 33,85% против 10,08% во 2-й (контрольной) группе, что может свидетельствовать об уменьшении прогрессирования образования фиброза в печени у пациентов 1-й (основной) группы. Различия между группами по конечному результату достоверны.

Таблица 2. Влияние терапии с включением таурина на расчетные показатели стеатоза и фиброза печени, уровень коллагена IV типа у пациентов с НАЖБП, включенных в исследование

Анализ данных по влиянию таурина на индекс фиброза печени NFS у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа в ранее проведенном нами исследовании (пациенты с NFS от менее -1,455 до 0,675 и менее) показал, что в группе промежуточного фиброза (от -1,455 и менее до 0,675 и менее - неопределенный балл) было отмечено статистически значимое снижение индекса NFS на 29,4% против 1,4% в группе контроля [23]. В том же исследовании отмечено статистически значимое и выраженное влияние на уровень коллагена IV типа у этих пациентов (Δ=41,1%). Это может косвенно свидетельствовать о том, что раннее назначение таурина у пациентов с НАЖБП и индексом NFS до 0,675 у. е. на стадии начального и промежуточного фиброза является оправданным и может эффективно снижать риск прогрессирования процесса.

При оценке структурного состояния печени ультразвуковым методом у всех больных в обеих группах (в 100% случаев) отмечены признаки стеатоза печени: диффузная гиперэхогенная эхоструктура, усиление эхо-структуры печени по сравнению с почками, нечеткость сосудистого рисунка, дистальное затухание (ослабление) сигнала, увеличение ультразвуковых размеров. По окончании 6 мес. терапии в сочетании с Дибикором у больных НАЖБП с избыточной массой тела и/или ожирением I-II степени отмечено уменьшение размеров печени в обеих группах. Однако данные изменения не носили статистически значимого характера как в 1-й, так и во 2-й (контрольной) группе. На фоне терапии таурином в 1-й группе по данным ультразвуковой картины выявлено статистически достоверное уменьшение числа больных с высоким ультразвуковым классом структурных изменений со стороны печени - IB, 1C, II (80%) - за счет увеличения числа пациентов с классом IA (50%) по ультразвуковой шкале Ergun Yilmaz [20]. Во 2-й (контрольной) группе показатели ультразвукового класса по шкале Ergun Yilmaz через 6 мес. исследования практически не изменились.

Прием таурина на протяжении 6 мес. в составе комбинированной терапии у больных НАЖБП и индексом фиброза печени NFS>0,675 (F3-4 fibrosis) сопровождался уменьшением показателей лабораторных маркеров повреждения печени (табл. 3). В динамике выявлено достоверно благоприятное влияние препарата на показатели АЛТ, АСТ. Снижение уровня АЛТ и АСТ в 1-й группе составило 76,3 и 51,9% соответственно против 14,2 и 17,45% в контрольной группе (p<0,05).

Таблица 3. Влияние терапии с включением таурина на показатели повреждения и функциональное состояние печени у пациентов с НАЖБП

Отмечена достоверная положительная динамика уровня показателя ГГТП. Активность ГГТП понизилась на 57,9% через 6 мес. лечения в 1-й группе против 29,5% во 2-й группе (p<0,05). Статистически значимо уменьшился процент больных с гипер-ГГТП-емией: на 100% в 1-й группе против 28% во 2-й группе.

Установленное в ходе исследования положительное влияние таурина на показатели, характеризующие синдром цитолиза и холестаза, по-видимому, обусловлено доказанными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами таурина [12-15]. Особого внимания заслуживает достоверное влияние таурина на уровень ГГТП, который рассматривается как предиктор неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [24].

При изучении углеводного и липидного обмена у пациентов 1-й группы была отмечена достоверно более выраженная благоприятная динамика метаболических показателей по сравнению с пациентами 2-й (контрольной) группы. Уровень глюкозы натощак достоверно уменьшился в 1-й группе на 19,4% против 10,6% во 2-й группе (р<0,05), гликированный гемоглобин - на 12% против 1,8% соответственно (p<0,05). Индекс HOMA снизился на 29,5% в 1-й группе против 18% во 2-й (контрольной) (p<0,05), что свидетельствует о клинически значимом уменьшении инсулинорезистентности, имеющей важное патогенетическое значение как в формировании НАЖБП, так и в прогрессировании заболевания.

При изучении липидного обмена обнаружено статистически значимое снижение уровня холестерина ЛПНП (Δ=19,5%), ТГ (Δ =24,7%) в группе пациентов, принимавших таурин в течение 24 нед. Полученные нами результаты созвучны данным экспериментальных исследований, в которых на модели неалкогольного стеатогепатита у крыс было показано, что при диете, обогащенной жирами, таурин существенно уменьшает уровень ТГ и глюкозы, активность трансаминаз в сыворотке, окислительный стресс, количество экспрессируемой микроРНК, фактора некроза опухоли α, трансформирующего ростового фактора ß и проколлагена-1; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с таковой в опытной группе, снижает выраженность стресса эндоплазматического ретикулума, подавляет активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, проявления хронического системного воспаления в гепатоцитах. Кроме того, таурин подавляет аккумуляцию ТГ в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лечения фиброза при НАЖБП [25].

Заключение

Таким образом, назначение таурина у пациентов с НАЖБП статистически значимо снижает уровень маркера фиброза, коллагена IV типа на любой стадии фиброзных изменений. Обращает на себя внимание, что при приеме таурина отмечено снижение индекса NFS на всех стадиях фиброзных изменений, а статистически значимое - на ранних стадиях фиброза (NFS<0,675). Выявлена выраженная метаболическая активность препарата, проявляющаяся гипогликемизирующим, липидоснижающим эффектами, а также достоверным снижением выраженности инсулинорезистентности.

^{Статья впервые опубликована в журнале Consilium Medicum. 2018. № 20 (8). С. 37-41. DOI: 10.26442/20751753 2018.8. 37-41}

^{Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru}

Комментарии