Дибикор

Метаболический препарат на основе таурина с показаниями к применению:
- хроническая недостаточность кровообращения I-III функционального класса (по международной классификации)
- интоксикация, вызванная сердечными гликозидами
- сахарный диабет инсулинзависимого и инсулиннезависимого типа


Инструкции:

Целесообразность применения таурина в лечении неалкогольной жировой болезни печени

Комментарии

К.м.н. О.Н. ОВСЯННИКОВА, д.м.н., проф. Л.А. ЗВЕНИГОРОДСКАЯ
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Проведено двойное слепое плацебоконтролируемое сравнительное клиническое исследование, в котором оценивалась клиническая эффективность таурина (препарат Дибикор, производитель «ПИК-ФАРМА») у больных с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) в сравнении с плацебо. Результаты показали, что применение препарата Дибикор оказывает гиполипидемический и гепатопротективный эффект, улучшает показатели углеводного и жирового обмена, способствует снижению массы тела, улучшению самочувствия больных и может быть рекомендовано для коррекции и профилактики метаболических нарушений в терапии НАЖБП.

Впоследние годы неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) рассматривают как неотъемлемый компонент метаболического синдрома (МС). МС представляет собой комплекс связанных между собой факторов, включащих инсу-линорезистентность, нарушение углеводного обмена, абдоминально-висцеральное ожирение, артериальную гипертензию, ате-рогенную дислипидемию и др. Печень при МС является одним из основных органов-мишеней [1, 2]. Согласно данным ряда источников, частота патологии печени у больных с МС составляет от 37 до 64%.

НАЖБП: этиология, патогенез, задачи терапии

К этиологическим факторам развития НАЖБП относятся метаболические расстройства и эндокринопатии (инсулинорезистентность или СД, ожирение, подагра, гиперлипидемия, гипотиреоз, гипертиреоз, синдром Кушинга и др.); нарушение процессов пищеварения и всасывания (патология поджелудочной железы, тонкой кишки, синдром нарушенного всасывания, избыточное питание, голодание, парентеральное питание, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике); действие лекарств, химических субстанций, фитотоксинов, токсинов грибов; инфекции; анемия, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность и др. [3, 4]. НАЖБП имеет несколько стадий развития: от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и цирроза печени. Симптомы, свойственные заболеваниям печени, отсутствуют у большинства больных, только некоторые из них отмечают незначительный дискомфорт или боль в правом верхнем квадранте живота [1]. У большей части пациентов НАЖБП протекает благоприятно, без значительных клинико-морфологических изменений. Поскольку возможность проведения пункции печени имеется далеко не всегда, истинная распространенность этого заболевания в популяции неизвестна. Чаще больные обращаются к врачам по другим причинам, например по поводу артериальной гипертонии (АГ), желчнокаменной болезни, ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваний периферических сосудов и др. [5, 6]. В связи с этим лечение назначается только больным с высоким риском прогрессирования НАЖБП или при наличии выраженных изменений биохимических показателей печени (повышение активности алани-наминотрансаминазы (АЛТ) и ас-партатаминотрансаминазы (АСТ) в крови в 2-3 раза и более).

МС обусловливает чрезвычайно высокий риск развития СД 2 типа, ИБС и других заболеваний, связанных с атеросклерозом [7-10], а также жировой болезни печени [2]. Среди механизмов поражения печени необходимо выделить нарушение синтеза и экскреции желчи в гепатоцитах, активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), угнетение активности ретикуло-эндотели-альной системы печени. В литературе представлены многочисленные данные о возможных патогенетических механизмах повреждения печени при МС, а также о роли печени в развитии и прогрессировании МС. Печень является единственным органом, где осуществляется синтез желчных кислот. Накопление в печени свободных жирных кислот приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, к нарушению утилизации глюкозы гепатоцитами, что способствует повышению резистентности тканей к инсулину и поддержанию гипергликемии. В условиях инсулинорезистент-ности происходит накопление ли-пидов в печени и синтез большого количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые быстро модифицируются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и, окисляясь под действием свободных радикалов, являются ведущим фактором развития атеросклероза [7, 10, 11]. Увеличение концентрации холестерина (ХС) в клетках приводит к изменению состава, физических свойств и функций клеточных мембран: рецепторно-опосредованного эндоцитоза, реактивности мемб-раносвязанных ферментов, проницаемости мембран для ионов и метаболитов. Сохранение определенной концентрации ХС плазматических мембран обеспечивает необходимое постоянство физических свойств и физического состояния бислоя мембран нормально функционирующей клетки, что лежит в основе холестеринового гомеостаза и поддерживается равновесием поступления и выведения ХС из организма.

Таким образом, формируется порочный круг: постоянная гиперин-сулинемия истощает секреторный аппарат бета-клеток поджелудочной железы, что приводит сначала к высокой гликемии натощак, снижению толерантности к глюкозе и впоследствии к СД 2 типа [12], гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует про-грессированию ожирения. В свою очередь адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты, которые поступают непосредственно в воротную вену печени [13]. В последнее время появилось много работ, посвященных изучению влияния гипергликемии на обмен оксида азота как основного связующего звена в механизме патогенеза эндотелиальной дисфункции. При хронической гипергликемии происходит локальное снижение скорости синтеза оксида азота в эндотелии сосудов, что способствует возникновению ишемии [14]. Увеличение потребления кислорода гепатоцитами сопровождается образованием его активных радикалов и усилением реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ). Субстрат ПОЛ - свободные жирные кислоты - высокореактивные соединения, накопление которых стимулирует развитие воспалительных реакций [15].

Нарушение метаболизма и всасывания желчных кислот и избыточное всасывание литохолевой кислоты приводят к внутрипече-ночному холестазу в результате повреждения холангиоцитов токсическими желчными кислотами, печеночной дисхолии и нарушению химического состава желчи. Первичные желчные кислоты -холевая и хенодезоксихолевая -синтезируются в печени из ХС, конъюгируются с глицином или таурином и секретируются в составе желчи. Вторичные желчные кислоты, включая дезоксихоле-вую и литохолевую, образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием бактерий. Урсодезоксихолевая кислота и ряд других вторичных желчных кислот образуются в ничтожно малых количествах. При хроническом холестазе обнаруживается повышенное количество этих кислот. В норме соотношение количества желчных кислот, конъюгированных с глицином и таурином, составляет 3:1. Серосодержащая аминокислота таурин образует в печени конъюгаты с желчными кислотами. Образовавшиеся конъюгаты, например таурохолевая и тауро-дезоксихолевая кислоты, входят в состав желчи и, являясь поверхностно-активными веществами, способствуют эмульгированию жиров в кишечнике. В последнее время установлено, что таурин способствует улучшению энергетических и обменных процессов, нормализации функции клеточных мембран, стимулирует репа-ративные процессы при дистрофических заболеваниях. Прогрессирование стеатогепати-та зависит от уровня активности патологического процесса в печени. Неалкогольный стеатогепатит характеризуется доброкачественным и бессимптомным течением. Тем не менее гистологические изменения обнаруживаются почти у половины пациентов, а у 20% развивается цирроз. В связи с этим все усилия, направленные на лечение больных с неалкогольным стеатогепатитом, рассматриваются как профилактика цирроза печени.

Эта цель определяет основные задачи терапии: нормализацию массы тела с помощью диеты и физических нагрузок; отмену гепа-тотоксичных препаратов; нормализацию показателей углеводного, липидного и пуринового обмена; увеличение содержания в гепато-цитах аминокислот, необходимых для синтеза апопротеинов, и ко-ферментов для синтеза ЛПОНП; уменьшение эндотоксемии; нормализацию активности процессов ПОЛ; выведение токсических метаболитов; ингибирование воспаления в ткани печени и т.д.

Таблица 1. Динамика показателей биохимического анализа крови у больных первой группы (принимавших таурин (Дибикор))

Показатели

До лечения (M ± m)

После лечения (M ± m)

Достоверность, p

Норма

Общий белок

73,69 ± 1,19

74,46 ± 0,99

НД

66-87

Билирубин

15,39 ± 1,84

13,1 ± 1,24

0,02

3,4-21

Глюкоза

7,33 ± 0,45

6,79 ± 0,28

НД

4,1-6,4

АЛТ

51,48 ± 8,9

32,98 ± 5,93

0,001

5-34

АСТ

39,13 ± 6,53

26,81 ± 2,99

0,01

5-31

ЩФ

80,70 ± 4,7

79,29 ± 5,48

НД

30-120

ГГТП

67,86 ± 17,56

63,45 ± 18,4

НД

7-38

Мочевина

5,22 ± 0,39

5,69 ± 0,41

НД

1,7-8,3

Общий холестерин

7,275 ± 0,33

6,61 ± 0,31

0,03

1,4-5,2

ЛПНП

4,70 ± 0,23

4,22 ± 0,25

НД

2,1-3,3

ЛПВП

1,37 ± 0,12

1,37 ± 0,107

НД

1,1-2,3

ТГ

2,432 ± 0,21

2,27 ± 0,156

НД

0-1,7


Применение таурина в терапии НАЖБП и МС

Базисным методом в терапии НАЖБП является использование гепатопротекторов. Основные механизмы действия гепатопро-текторов: повышение обезвреживающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов, повышения активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков; стабилизация и репарация структур клеточных мембран в результате купирования реакций ПОЛ и связывания продуктов окисления; стимуляция процессов окисления жирных кислот и ацетата; увеличение синтеза и содержания гликогена в печеночных клетках; восстановление транспортных систем для компонентов желчи.

Продолжается поиск эффективных препаратов, обладающих гиполипидемическими свойствами, для лечения метаболических расстройств. Препараты на основе таурина хорошо зарекомендовали себя в комплексном лечении больных с ССЗ и СД 2 типа. Таурин нетоксичен, не связывается с белками, обладает антиоксидантным, детоксикационным и осморегули-рущим эффектом, способствует снижению синтеза оксида азота в макрофагах [16]. Было отмечено положительное влияние препаратов на основе таурина на ли-пидный спектр крови. Таурин -вещество, которое не метаболи-зируется печенью, непосредственно включается в обмен веществ. Соединяясь с холевой кислотой, таурин образует так называемые парные желчные кислоты и непосредственно участвует во всасывании жиров и жирорастворимых витаминов, а также способствует деградации ХС [17]. Таким образом, таурин может применяться с целью коррекции и профилактики метаболических нарушений в терапии НАЖБП.

На базе ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва) проведено двойное слепое плацебоконтролируемое сравнительное исследование, в котором оценивалась клиническая эффективность таурина у больных с НАЖБП и СД 2 типа (легкое течение, нарушение толерантности к глюкозе) в сравнении с плацебо. В исследовании участвовали 40 больных, соответствующих критериям включения. Продолжительность и схема лечения: пациенты получали препарат Дибикор (фирма-производитель «ПИК-ФАРМА») в дозе 0,5 г 2 раза в день за 20 минут до еды в течение 3 месяцев.

Сопутствующая терапия: больные с СД 2 типа (нарушение толерантности к глюкозе) продолжали принимать назначенную эндокринологом терапию: метформи-на гидрохлорид 1000 мг в сутки; больные с ИБС, гипертонической болезнью, АГ принимали амло-дипин 5 мг в сутки и эналаприла малеат 20 мг в сутки. Критериями эффективности являлись динамика клинических и биохимических параметров крови (общий билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), глюкоза), липидного спектра (ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ), снижение массы тела.

После окончания исследования с целью сравнения результатов больные были разделены на 2 группы: первая группа - больные, получавшие таурин (Дибикор), вторая группа - больные, получавшие плацебо. Для обработки данных был использован стандартный статистический пакет Statistica 6,0 с применением непараметрических методов оценки (критерий Уилкоксона - Манна-Уитни). Критический уровень значимости в исследовании был принят < 0,05.

В результате проведенного исследования были получены следующие данные: переносимость препарата оценена как хорошая у 16 больных (50%), принимавших таурин (Дибикор), как удовлетворительная - у 4 больных (12,5%), неудовлетворительной оценки не отмечено. Среди пациентов, принимавших плацебо, хорошая переносимость отмечена у 10 больных (31,25%), удовлетворительная -у 2 (6,25%), неудовлетворительной оценки не зафиксировано. На основании этих результатов можно заключить, что существенной разницы между препаратом и плацебо с точки зрения переносимости не отмечено. На фоне лечения улучшение общего самочувствия отметили 20 больных (из них 18, принимавших Дибикор, и 2, принимавших плацебо): уменьшение быстрой утомляемости -11 больных; уменьшение частоты приступов одышки - 3 больных, приступов стенокардии -4 больных; не смогли охарактеризовать изменение самочувствия 2 больных.

Таблица 2. Динамика показателей биохимического анализа крови у больных второй группы (принимавших плацебо)

Показатели

До лечения (M ± m)

После лечения (M ± m)

Достоверность, p

Норма

Общий белок

74,1 ± 1,33

73,54 ± 1,14

НД

66-87

Билирубин

18,14 ± 1,98

14,15 ± 1,7

0,005

3,4-21

Глюкоза

7,14 ± 0,36

7,23 ± 0,44

НД

4,1-6,4

АЛТ

37,33 ± 10,84

30,49 ± 7,92

НД

5-34

АСТ

31,67 ± 5,47

26,38 ± 2,7

НД

5-31

ЩФ

79,5 ± 5,26

83,15 ± 7,39

НД

30-120

ГГТП

52,91 ± 6,35

46,89 ± 5,14

НД

7-38

Мочевина

5,23 ± 0,47

5,75 ± 0,36

НД

1,7-8,3

Общий холестерин

6,18 ± 0,27

6,39 ± 0,26

НД

1,4-5,2

ЛПНП

3,97 ± 0,26

4,064 ± 0,3

НД

2,1-3,3

ЛПВП

1,27 ± 0,134

1,49 ± 0,12

0,007

1,1-2,3

ТГ

2,018 ± 0,09

1,89 ± 0,09

НД

0-1,7

Таблица 3. Динамика веса больных в первой группе (принимавших таурин (Дибикор))

Показатели

До лечения (M ± m)

После лечения (M ± m)

Достоверность, p

Норма

Вес

91,32 ± 3,5

87,42 ± 3,06

0,001

-

ИМТ

33,97 ± 0,93

32,71 ± 0,93

0,002

18,5-25

Таблица 4. Динамика веса больных во второй группе (принимавших плацебо)

Показатели

До лечения (M ± m)

После лечения (M ± m)

Достоверность, р

Норма

Вес

87,59 ± 4,27

86,54 ± 3,99

НД

-

ИМТ

32,5 ± 0,9

32,23 ± 0,87

НД

18,5-25

При первичном осмотре избыточная масса тела была выявлена у 50% больных. Больные, получавшие таурин, отмечали более быстрое снижение веса - в среднем на 1 кг за месяц, что было подтверждено объективными данными.

Анализ биохимических показателей крови до лечения показывал повышение уровней АЛТ и АСТ. При этом концентрация АЛТ была выше, чем концентрация АСТ. У больных первой группы отмечался достоверно более выраженный гиполипидемический эффект (снижение уровня ХС) терапии, чем у больных, получавших плацебо (уровни ХС и ЛПНП недостоверно возрастали, причина достоверного повышения ЛПВП пока неясна). Уровень ТГ недостоверно снижался у больных, принимавших Дибикор. На фоне приема таурина показатели щелочной фосфатазы (ЩФ), ХС, ЛПНП, глюкозы снижались, а у больных, принимавших плацебо, -возрастали (табл. 1, 2). Важно отметить, что АЛТ является более специфичным маркером повреждения гепатоцитов, чем АСТ, вследствие преимущественной локализации его в паренхиме печени. Еще одним специфичным печеночным ферментом является гамма-глу-тамилтранспептидаза (ГГТП), уровень которой также был повышен у 35 пациентов (87,5%). Увеличение уровня билирубина выявлено у 5 больных (12,5%), максимальное значение не превышало 41,1 мкмоль/л. Показатели липидного спектра (общее содержание липидов, ЛПНП, ТГ) у обследованных больных были повышены. Прием Дибикора статистически значимо улучшал показатели билирубина, АСТ, АЛТ, ХС, фибриногена, веса, индекса массы тела (ИМТ) (табл. 3, 4).

Заключение

В результате проведенного исследования были сделаны следующие выводы: прием препарата Дибикор хорошо переносится больными, оказывает гиполипи-демический и гепатопротектив-ный эффект, способствует снижению массы тела и улучшению самочувствия больных; применение таурина при НАЖБП приводит к улучшению углеводного и жирового обмена и может быть рекомендовано для лечения и профилактики НАЖБП. Таким образом, применение препаратов на основе таурина в терапии МС и НАЖБП целесообразно не только на стадии повреждения ткани печени или нарушений углеводного обмена, подтвержденных лабораторными данными, но и для профилактики их развития.

Литература

1. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис, 2009. 184 с.
2. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // Рус. мед. журнал. 2005. Т. 13. № 26. С. 1706-1712.
3. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М.:
МИА, 2001. 693 с.
4. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Внутрипеченочный холестаз - от патогенеза к лечению // Практикующий врач. 1998. Т. 2. № 13. С. 20-24.
5. Diehl A.M., Goodman Z., Ishak K.G. Alcohollike disease in nonalco-holics. A clinical and histology comparison with alcohol-induced liver injury // Gastroenterology. 1988. Vol. 95. № 4. P. 1056-1062.
6. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients // Hum. Pathol. 1989. Vol. 20. № 6. P. 594-598.
7. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Рус. мед. журнал. 2001. Т. 9.
№ 2. С. 56-60.
8. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Метаболический синдром: принципы лечения // Рус. мед. журнал. 2005. Т. 13. № 7. С. 451-458.
9. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей // Российский кардиологический
журнал. 2002. № 1. С. 85-89.
10. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции //
Кардиология. 2001. № 3. С. 4-9.
11. Hamilton D.L., Vest T.K., Brown B.S., Shah A.N., Menguy R.B., Chey W.Y. Liver injury with alcoholiclike hyaline after gastroplasty for morbid obesity // Gastroenterology. 1983. Vol. 85. № 3. P. 722-726.
12. Карнейро де Мура M. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 12-15.
13. Sherwin R.S., Anderson R.M., Buse J.B., Chin M.H., Eddy D. et al. The prevention or delay of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. Suppl. 1. P. 62-69.
14. Sheth S.G., Gordon F.D., Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis // Ann. Intern. Med. 1997. Vol. 126. № 2. P. 137-145.
15. Haffner S.M. Obesity and the metabolic syndrome: the San Antonio Heart Study // Br. J. Nutr. 2000. Vol. 83. Suppl. 1. P. S67-S70.
16. Аметов А.С., Кочергина И.И., Елизарова Е.П. Опыт применения Дибикора при сахарном диабете 2 типа // Проблемы
эндокринологии. 2007. Т. 53. № 4. С. 44-50.
17. Yokogoshi H., Oda H. Dietary taurine enhances cholesterol degradation and reduces serum and liver cholesterol concentrations in rats fed a high-cholesterol diet // Amino. Acids. 2002. Vol. 23. № 4. P. 433-439.
1 июля 2013 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика