Влияние таурина на уровень висцерального ожирения и выраженность дисфункции висцерального жира у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

Опубликовано в журнале:
« CONSILIUM MEDICUM » № 12 ТОМ 21, 2019

М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, Е.Е. Горбачева, А.А. Ермоленко, М.А. Косивцова
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Волгоград, Россия

Цель. Оценка влияния 24-недельной терапии таурином на уровень висцерального ожирения и выраженность дисфункции висцерального жира у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).
Материалы и методы. Проведено проспективное сравнительное рандомизированное исследование, в которое были включены 90 пациентов с НАЖБП. Диагноз НАЖБП поставлен по результатам ультразвукового исследования печени (на аппарате Siemens Sonoline G50, Германия, с допплеровским датчиком с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени дистального затухания эхосигнала). Методом простой рандомизации пациенты были разделены на 2 группы: 1-я (основная) - пациенты с НАЖБП, которые получали препарат таурин 1000 мг/сут (2-кратный прием по 500 мг/сут) дополнительно к ежедневной терапии сопутствующих заболеваний (сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия); 2-я (контрольная) - пациенты с НАЖБП, которые принимали только препараты базисной терапии. Исходно и через 24 нед терапии проводили анализ состава тела с оценкой процентного содержания висцерального жира методом биоэлектрической импедансометрии (Omron BF508 52, Япония), рассчитывали индекс висцерального ожирения, определяли выраженность дисфункции висцерального жира. Состояние углеводного обмена контролировали согласно следующим показателям: по уровню глюкозы крови натощак, по базальному инсулину, расчетному индексу инсулинорезистентности HOMA-IR. Для исследования состояния липидного обмена крови определяли уровни общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности.
Результаты. У пациентов с НАЖБП обнаружены выраженное висцеральное ожирение и тяжелая дисфункция висцерального жира, усугубляющаяся по мере увеличения ожирения. Показано, что 24-недельное применение 1000 мг таурина в сутки в лечении пациентов с НАЖБП способствует достоверному уменьшению выраженности висцерального ожирения по данным биоимпедансометрии, показателя индекса висцерального ожирения, а также снижению дисфункции висцерального жира.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, висцеральное ожирение, дисфункция висцерального жира, таурин.
Для цитирования: Стаценко М.Е., Туркина С.В., Горбачева Е.Е. и др. Влияние таурина на уровень висцерального ожирения и выраженность дисфункции висцерального жира у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Consilium Medicum. 2019; 21 (12): . DOI: 10.26442/20751753.2019.12.190666

M.E. Statsenko, S.V. Turkina, E.E. Gorbacheva, A.A. Ermolenko, M.A. Kosivtsova

Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia

For citation: Statsenko M.E., Turkina S.V., Gorbacheva E.E. et al. Consilium Medicum. 2019; 21 (12): . DOI: 10.26442/20751753.2019.12.190666

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает в себя определенный спектр заболеваний, которые варьируются от простого стеатоза до стеатогепатита, прогрессирующего фиброза и цирроза. Во многих развитых странах НАЖБП в настоящее время является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени [1] и тесно связана с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями [2]. Кроме того, как ожидается, НАЖБП станет еще более серьезной проблемой общественного здравоохранения из-за растущей распространенности ожирения и старения [3-6]. Обращает на себя внимание рост числа детей и подростков с НАЖБП. Оценка распространенности НАЖБП среди учеников младших классов средней школы в Японии выявила, что около 4% из них имеют ультразвуковые признаки заболевания, а у одного из учеников были ожирение, диабет, дислипидемия и неалкогольный стеатогепатит с легким фиброзом [7]. Исследование более 250 тыс. датских детей показало, что высокий индекс массы тела (ИМТ) в детском возрасте повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в зрелом возрасте [8]. Особого внимания заслуживают результаты исследования когорты Framingham Heart Study, которое изучало несколько поколений со стеатозом печени, установленным с помощью компьютерной томографии. Исследование показало, что наличие НАЖБП у родителей повышает риск развития неалкогольного заболевания печени у потомства [9].

Не вызывает сомнений, что НАЖБП тесно ассоциирована с наличием висцерального ожирения с последующим развитием таких метаболических нарушений, как инсулинорезистентность, СД 2-го типа, дислипидемия, а также артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз и системное микровоспаление. Недавний метаанализ, в котором приняли участие более 8,5 млн человек из 22 стран, показал, что более 80% пациентов с неалкогольным стеатогепатитом имели избыточную массу тела или ожирение, у 72% выявлена дислипидемия, у 44% имел место СД 2-го типа [10].

Понимание патогенетических механизмов формирования неалкогольного стеатоза и стеатогепатита играет важную роль для надлежащих терапевтических вмешательств. Не вызывает сомнений, что развитие заболевания имеет сложный патогенез и получило название «теория множественных ударов» [11]. При этом одним из важных патогенетических механизмов, участвующих в формировании дисфункции висцерального жира (ДВЖ), прогрессирования НАЖБП, является дефицит таурина [12]. Таурин - серосодержащая полунезаменимая аминокислота, которая широко распространена в организме и обладает многими физиологическими функциями. Она играет роль в осморегуляции, обладает антиоксидантной, противовоспалительной, нейропротекторной активностью, оказывает важное влияние на метаболизм жиров. Таурин также участвует в цитопротекции и поддержании гомеостаза клеток, вовлеченных в острый и хронический воспалительный и окислительный стресс [13-17]. Нормальный уровень таурина необходим практически для всех важных биологических процессов. Отмечены его важная роль в метаболизме жировой ткани с позиции формирования ожирения [18, 19] и участие в ингибировании адипогенеза белой (но не коричневой) жировой ткани при ожирении [20]. В печени таурин играет важную роль в метаболизме желчи, модулируя уровни холестерина (ХС) в крови [21], и образует конъюгаты с желчными кислотами (главным образом, холевой и дезоксихолевой) с образованием желчной соли таурохолата - главной соли желчи, которая составляет основной путь выведения ХС из плазмы [21, 22]. Таурин также активирует ХС-7α-гидроксилазу, ограничивающую скорость фермента, участвующего в синтезе желчной кислоты из ХС [23]. Показаны важная роль таурина в регуляции гемодинамических показателей портального кровотока и его способность снижать портальное давление (прием 6 г таурина у пациентов с циррозом и портальной гипертензией в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом пилотном исследовании способствовал снижению градиента печеночного венозного давления более чем на 20% по сравнению с исходными данными, в то время как ни один пациент не ответил на прием плацебо) [24]. Отмечено положительное влияние приема таурина на течение минимальной энцефалопатии у 46% пациентов с циррозом печени [25]. Ранее в проведенных нами исследованиях продемонстрированы антифибротический потенциал таурина у пациентов с НАЖБП [26], возможности таурина в органопротекции при сочетанном поражении печени [27, 28], его эндотелиотропные свойства [29].

Цель исследования - оценка влияния 24-недельной терапии таурином на уровень висцерального ожирения и выраженность ДВЖ у пациентов с НАЖБП.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 90 больных с НАЖБП, диагностированной по данным оценки ультразвукового исследования печени (на аппарате Siemens Sonoline G50, Германия, с допплеровским датчиком с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала) [30]. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов с НАЖБП, включенных в исследование

Методом простой рандомизации пациенты были распределены на 2 группы: 1-я (основная) - пациенты с НАЖБП, которые принимали таурин (Дибикор, ООО «ПИК-ФАРМА», Россия) в суточной дозе 1000 мг (2-кратный прием по 500 мг/сут) дополнительно к базисной терапии сопутствующих заболеваний (СД 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, АГ); 2-я (контрольная) - пациенты с НАЖБП, которые принимали только препараты базисной терапии сопутствующих заболеваний: АГ, ишемической болезни сердца, СД 2-го типа. Средние дозы базисных препаратов, применяемых для лечения, статистически достоверно не различались между группами. Обе группы не имели достоверных различий по возрасту, половому составу, тяжести СД 2-го типа, перенесенного инфаркта миокарда (см. табл. 1). В обследование каждого пациента входило физикальное обследование, клиническое измерение артериального давления (АД) на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике с использованием специальной манжеты у лиц с избыточной массой тела и ожирением, антропометрию с расчетом ИМТ (кг/м²) по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/квадрат роста (м²). Масса тела считалась нормальной при значениях ИМТ не выше 24,9 кг/м² и не менее 19 кг/м², избыточной - от 25 до 29,9 кг/м². Ожирение 1-й степени диагностировалось при ИМТ от 30 до 34,9 кг/м², 2-й - от 35 до 39,9 кг/м², 3-й - свыше 40 кг/м² (Всемирная организация здравоохранения, 1997).

Для исследования выраженности висцерального ожирения и ДВЖ использовался индекс висцерального ожирения - ИВО (Visceral Adiposity Index) [31]. Расчет ИВО: для мужчин:
ИВО=(ОТ/39,68 + 1,88хИМТ)х(ТГ/1,03)х(1,31/ЛПВП);
для женщин:
ИВО=(ОТ/36,58 + 1,89хИМТ)х(ТГ/0,81)х(1,52/ЛПВП),
где ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, концентрация в крови; ОТ - окружность талии, ТГ - триглицериды, концентрация в крови. Повозрастные показатели ИВО, при превышении которых сердечно-сосудистый риск резко возрастает, соответствуют следующим значениям: моложе 30 лет - 2,52; 30-42 лет - 2,23; 42-52 года -1,92; 52-66 лет - 1,93; старше 66 лет - 2,0 [31].

В данном исследовании проводился анализ состава тела с оценкой процентного содержания висцерального жира методом биоэлектрического импеданса (Omron BF508 52, Япония). У пациентов с ИМТ>40 кг/м² в связи с некорректностью применения метод биоимпедансометрии не использовался.

Пациентам с НАЖБП производился расчет индекса фиброза печени - NFS (NAFLD fibrosis score) [32], индекса стеатоза печени - FLI (Fatty Liver Index) [33.]. Состояние углеводного обмена контролировали по уровню глюкозы крови натощак (исследовали унифицированным калориметрическим глюкозооксидазным методом с помощью наборов фирмы Lachema, Чехия), определяли базальный инсулин с помощью иммуноферментного анализа в сыворотке крови (DRG INSULIN ELISA EIA 2935 U. S.) Рассчитывался индекс инсулинорезистентности - индекс HOMA-IR (Homeostasis Model of Assessment-Insulin Resistance). Для исследования состояния липидного обмена крови определяли уровни общего ХС, ТГ, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ЛПВП ферментативным методом с помощью наборов ASSEL (Италия) на биохимическом анализаторе Liasys (AMS, Италия). Для оценки маркеров повреждения печени изучали активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы, уровни общего билирубина в сыворотке крови по общепринятым методикам на биохимическом анализаторе Liasys-2.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием функций Microsoft Excel

2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc., США). Нормальность распределений показателей оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Данные представлены в виде M±SD, где М - среднее значение, SD -стандартное отклонение. Для оценки статистической значимости различий между показателями использовали критерий Вилкоксона, в случае дихотомических показателей статистическая значимость различий долей оценивалась с использованием точного метода Фишера. Для оценки статистики связей проводили корреляционный анализ по Спирмену. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Все пациенты, включенные в исследование, имели высокий показатель ИВО. В группе пациентов с НАЖБП ИВО составил 5,11±1,8 у.е., в группе контроля - 4,7±1,9 у.е., что можно расценивать как предиктор неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза. Установлено, что именно ИВО - показатель функции висцеральной жировой ткани и чувствительности к инсулину, а не ИМТ, его увеличение более 2 у.е. в любом возрасте в значительной степени связано с повышением кардиоваскулярного риска [34-36]. В результатах корреляционного анализа обращают на себя внимание следующие взаимосвязи, в которых ИВО (но не ИМТ) у пациентов с НАЖБП коррелирует с уровнем систолического (r=0,55, p=0,004) и диастолического артериального давления (r=0,46, p=0,02), что может быть связано с неблагоприятным влиянием висцерального жира на жесткость сосудистой стенки [37]. Отмечено, что именно повышение ИВО является предиктором формирования АГ у пациентов с повышенным нормальным давлением [38].

Оценка показателя дисфункции жировой ткани (ДЖТ) определила, что в основной группе больных преобладали пациенты с тяжелой ДВЖ (93,3%), у 6,7% была умеренная ДВЖ. В группе пациентов с АГ 16,7% больных имели мягкую ДЖТ, 23,3% - умеренную, 60% - тяжелую. Известно, что ИВО является независимым фактором риска развития НАЖБП [39]. В нашем исследовании проведенный анализ показал достоверную зависимость между выраженностью стеатоза печени по данным оценки индексов FLI и ИВО (r=0,65, p=0,002), причем наибольшая взаимосвязь отмечена при наличии тяжелой ДВЖ (r=0,84, p=0,003).

Наличие фиброза печени имеет решающее значение для прогностической оценки пациентов с НАЖБП, особенно у тех, у кого нет прогрессирующего заболевания. Поэтому нами проведен анализ взаимосвязи ИВО и выраженности фиброза печени по данным оценки NFS. Отмечено, что ИВО у пациентов с НАЖБП был связан со значительным фиброзом (r=0,84, p=0,03). Нами показано, что у пациентов с отсутствием значимого фиброза (F 0-I) ИВО составил 1,99±1,68 и был статистически значимо ниже, чем у пациентов с высоким индексом NFS, свидетельствующим о значимом фиброзе (F2-4) - 4,04±1,64 (p=0,02). Приведенные здесь результаты нашего исследования согласуются с данными S. Petta и соавт. (2012 г.), которые отметили, что повышение ИВО является предиктором более значимого гистологически верифицированного фиброза печени у пациентов с НАЖБП [40]. В частности, показано, что распространенность значительного фиброза постепенно увеличивалась у пациентов с ИВО<2,1 и индексом HOMA<3,4 (26%) до пациентов с ИВО>2,1 и индексом HOMA>3,4 (83%).

В ходе 24-недельного лечения таурином отмечено статистически значимое снижение ИВО в основной группе пациентов до 4,5±1,7 (А%=-12%), тогда как в группе контроля среднее значение ИВО практически не изменилось (4,78±1,5; р>0,05, А%=1,7%); табл. 2. Разница между группами статистически значима. Кроме того, в основной группе нами выявлено достоверное снижение процента пациентов с тяжелой ДВЖ на 14,2% за счет увеличения числа пациентов с умеренной ДЖТ с 6,7 до 20% (А%=66,5%). В контрольной группе пациентов отмечена недостоверная тенденция к росту процента больных с отсутствием или умеренной ДЖТ и закономерному снижению процента лиц с выраженной ДЖТ (см. табл. 2).

Таблица 2. Показатели активности висцерального ожирения и степени выраженности ДЖТ (дисфункции жировой ткани) в ходе 24-недельной терапии таурином

Через 24 нед выявлено статистически значимое снижение процента висцерального жира по данным биоимпедансометрии на 4,09% при сохранении относительно стабильным соотношения ОТ/окружность бедер - ОБ (Δ%=-0,97). Также отмечен рост процента пациентов с высоким уровнем висцерального жира (Δ%=5,03) за счет уменьшения процента больных с очень высоким уровнем висцерального жира.

Выявленное нами в ходе 24-недельного лечения таурином пациентов с НАЖБП статистически значимое влияние на показатели висцерального ожирения может быть опосредовано несколькими патогенетически важными для пациентов с НАЖБП механизмами. Обсуждаются влияние таурина хлорамина (Тау-Cl), эндогенного продукта, выделяемого активированными нейтрофилами и макрофагами на дифференциацию адипоцитов, его иммуномодулирующая роль на воспалительную активность жировой ткани, подавление вызванного ожирением окислительного стресса и воспаления в адипоцитах за счет блокирования выработки провоспалительных цитокинов [41]. Тау-Cl считается физиологическим модулятором воспалительного ответа, что объясняется ингибированием активации ядерного фактора кВ [42]. Показано, что дозозависимое влияние Тау-Cl на дифференциацию адипоцитов сопровождалось подавлением транскрипционных факторов адипогенеза и маркерных генов адипоцитов, включая пролифераторактивированный рецептор пероксисомы PPAR-γ, белка-1, связывающего стеролрегуляторный элемент (SREBP-1) [43]. Продемонстрирована возможность Тау-Cl в модуляции экспрессии адипокинов путем ингибирования сигнального преобразователя и активатора передачи транскрипции (STAT) 3 в интерлейкин-1-индуцированных адипоцитах человека. Известно, что адипонектин вырабатывается преимущественно белой жировой тканью и играет ключевую роль в метаболическом гомеостазе, а низкие уровни адипонектина в плазме связаны с ожирением, диабетом и метаболическим синдромом [44, 45]. Несколько исследований показало повышение уровня плазменного или сывороточного уровня адипонектина при лечении таурином [46], что объясняется наличием корреляционной взаимосвязи между уровнем таурина и адипонектина в сыворотке крови. В эксперименте продемонстрирована возможность стимуляции синтеза адипонектина печенью в условиях неалкогольного стеатогепатита при подкожном введении таурина [47]. У человека 8-недельный прием таурина (3 г в день) значительно повышал уровень таурина и адипонектина в плазме [48].

Таурин является необходимым компонентом для поддержания нормальной функции митохондрий [49], предотвращает митохондриальнозависимый апоптоз гепатоцитов [50], снижает выработку активных форм кислорода в митохондриях [51], осуществляет регуляция внутриклеточного гомеостаза кальция [52].

Хорошо известен гиполипидемический эффект таурина, опосредованный стимуляцией катаболизма ХС в желчные кислоты. В эксперименте показано, что таурин уменьшает накопление в печени и выделение сложного эфира ХС [53], его ингибирующее влияние на секрецию аполипопротеина В, важнейшего структурного компонента ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности, а также ХС [54]. Таурин снижает уровень ТГ в плазме крови, накопление липидов в печени и повреждение печени, уменьшает активность воспаления в гепатоцитах, что сопровождается улучшением гистологической картины печени в модели неалкогольного стеатоза и стеатогепатита [55-57]. Таурин напрямую влияет на липидный обмен в белой жировой ткани, модулируя ее липолиз [58].

Как одна из самых распространенных аминокислот в центральной нервной системе, выполняя роль осморегуляции, нейропротекции и нейромодуляции [59], действуя как агонист на рецепторах ингибирующих γ-аминомасляную кислоту и глицинергические нейротрансмиттерные системы [60], таурин обладает выраженным анорексигенным эффектом [61]. Показано, что дефицит таурина является одним из важных патогенетичеcких механизмов возникновения и прогрессирования заболеваний. При СД уровень таурина в сыворотке крови снижается на 39% [62], ожирении -41% [63], фиброзе печени F0 - 35%, F4 - 67% [64]. Более того, оценка выраженности дефицита таурина используется для ранней диагностики данных заболеваний [62-64], а коррекция этого дефицита - как один из методов профилактики и лечения данных заболеваний.

Представляется важным, что в проведенных нами ранее исследованиях показано, что прием препарата таурина - Дибикора в суточной дозе 1000 мг 16-24 нед пациентами с НАЖБП сопровождается снижением выраженности стеатоза и фиброза в печени [26]. В настоящем исследовании отмечено, что изменение этих показателей достоверно коррелирует со снижением выраженности и ДВЖ (для FLI r=0,75, р<0,05; для NFS r=0,40, р<0,05).

Заключение

У пациентов с НАЖБП обнаружены выраженное висцеральное ожирение и тяжелая ДВЖ, усугубляющаяся по мере увеличения ожирения. Показано, что патогенетически оправданное 24-недельное применение 1000 мг таурина в сутки в лечении пациентов с НАЖБП способствует достоверному уменьшению выраженности висцерального ожирения по данным биоимпедансометрии, показателя ИВО, а также снижению ДВЖ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Комментарии