Возможности патогенетической терапии лекарственного поражения печени при туберкулезе

Опубликовано в журнале:
«Журнал Инфектологии » Том 6, №3, 2014;

М.В. Королева
Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия

Резюме. В статье представлены возможности патогенетической коррекции лекарственно-индуцированного поражения печени, развившегося на фоне специфической химиотерапии туберкулеза, дана оценка гепатопротекторной и иммуномодулирующей активности таурина (Дибикор) и его комбинации с урсодеоксихолевой кислотой (Урсосан). Представленное исследование дает оценку динамики биохимических показателей, характеризующих развитие печеночного цитолитического синдрома при терапии туберкулеза легких, с целью выявления клинико-диагностических особенностей заболевания и разработки методов оптимизации терапии. Проведены ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокардиография, рентгенограмма органов грудной клетки и фиброгастродуоденоскопия (по требованию). Лабораторные исследования включали оценку иммунного статуса. Эффективность терапии оценивалась по динамике клинико-лабораторных показателей. Исследование показало, что добавление к стандартной дезинтоксикационной терапии лекарственно-индуцированного поражения печени таурина позволяет, снизить уровень аминотрансаминаз, стабилизовать липидный профиль и показатели коагулограммы, оказывает, иммунномодулирующее влияние на количество Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD16) и уровень цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а), в результате чего наблюдалось сокращение сроков стационарного лечения больных туберкулезом.

Ключевые слова: лекарственно-индуцированное поражение печени, цитолитический синдром,, CD3, CD4, CD8, CD16, цитокины, таурин.

Possibility of pathogenetic therapy drug-induced liver injury in tuberculosis

M.V. Koroleva
Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia

Abstract. The paper presents the possibility of pathogenetic correction of drug-induced liver injury in the background. of specific therapy for tuberculosis, assessed, the hepatoprotective activity of taurine (Dibikor) and its combination with ursodeoxycholic acid. (Ursosan). This article represents the results of evaluation, of biochemistry blood, indices dynamic, which, define the development of hepatic cytolytic syndrome during TBC therapy in timing aspect. The analysis of the survey results of patients with toxic hepatitis substitutes is presented, in order to identify clinical and diagnostic features and. design optimization, methods of therapy of this pathology. Ultrasound investigation of the abdominal cavity, electrocardiography, chest radiograph, and. fibrogastroduodenoscopy were performed.. Laboratory studies included, an assessment of the immune status. Treatment efficacy of drug-induced. liver injury was assessed, by dynamics of clinical and. laboratory parameters. Addition of antioxidant taurine to the standard, detoxification help to reduce the levels of aminotransaminases, stabilize the lipid profile and coagulation indicators, make immunemodulating effect on the amount of T-lymphocytes (CD3, CD4, CD8, CD16) and the level of cytokines (IL-4, IL-6 and. TNF-a), resulting in the observed, reduction in terms of hospitalization, of patients with tuberculosis.

Keywords: drug-induced liver injury, cytolytic syndrome, CD3, CD4, CD8, CD16, cytokines, taurine.

Введение

С токсическими поражениями печени нередко сталкиваются врачи многих специальностей. Особое место в этой группе заболеваний принадлежит лекарственно-индуцированным поражениям печени (ЛИПП) [1]. В настоящее время насчитывается более тысячи лекарственных средств, способных вызывать поражения печени, а четверть фульминантных гепатитов связывают с ее острым токсическим лекарственным поражением [2]. ЛИПП у больных туберкулезом заслуживают особого внимания в связи с тем, что в последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости туберкулезом и широкое распространение лекарственно-устойчивых форм микобактерий. При этом необходимо учитывать, что все противотуберкулезные препараты (ПТП) в той или иной степени гепатотоксичны и назначение их в комбинации усиливает этот эффект [3]. Важной задачей клиницистов и фармакологов является разработка новых методов и средств лечения ЛИПП.

Таурин является конечным продуктом обмена серосодержащих аминокислот. Ключевую роль в синтезе таурина играет фермент цистеинсульфинат декарбоксилаза, активность которой у человека ограничена, поэтому источником таурина для человека в основном является животная пища, т. к. в растениях таурин не встречается [4]. С одной стороны, недостаточность таурина наблюдается при многих патологиях, сопровождаемых нарушениями обмена веществ [5, 6]. С другой стороны, дефицит таурина может стать причиной изменений дислипидемии, антикоагулянтной и фибринолитической активности крови, эндотелиальной дисфункции, снижения функциональной активности лейкоцитов, дегенерации сетчатки глаза, кардиопатии, нарушения роста и развития [7 - 9]. Устранение дефицита таурина у лабораторных животных в эксперименте улучшает состояние и прогноз выживания [10]. Сообщается о терапевтических эффектах таурина при эпилепсии, тканевой ишемии, метаболическом синдроме, диабете, сердечно-сосудистых и гинекологических заболеваниях, сепсисе, алкоголизме, заболеваниях желудочно-кишечного тракта [11 - 13]. Таурин оказывал благоприятное действие на состояние больных, получавших метотрексат [9,14], на сосуды курильщиков [15], больных стеатогепатитом, алкогольным гепатитом [16-18]. Кроме того, указывается на снижение уровня таурина в организме больных туберкулезом крыс в эксперименте [19].

Применение таурина для лечения и профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени в клинической практике не изучено, что и определило актуальность представленного исследования.

Цель исследования - изучить возможности патогенетической коррекции лекарственно-индуцированных поражений печени у больных, получающих специфическую противотуберкулезную химиотерапию.

Материалы и методы

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, профессор, д.м.н. В.И. Петров). Клинические исследования проводились на базе ГКУЗ «Волгоградский областной клинический противотуберкулезный диспансер» и гастроэнтерологического отделения МУЗ ГКБ № 25 г. Волгограда. Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Международной медицинской ассоциации 1996 г. Соблюдение требований биоэтики подтверждено результатами экспертизы Регионального этического комитета.

Дизайн исследования: сравнительное проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах, в котором приняли участие 80 больных туберкулезом легких с лекарственно-индуцированным поражением печени, развившимся на фоне специфической химиотерапии по 1-му стандартному режиму, с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющие алкоголем по анамнезу. Пациенты были рандомизированы на четыре группы по 20 человек: I группа дополнительно получала в течение 3 месяцев таурин (Дибикор) 500 мг 2 раза в день; II группа - комбинацию таурина (Дибикор) 500 мг 2 раза в день и урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) (Урсосан) 250 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев; III группа - УДХК (Урсосан) 250 мг 2 раза в день. IV группе назначался экстракт плодов расторопши пятнистой (Карсил (Sopharma, Болгария)) в суточной дозе до 420 мг - по 1-4 драже 3 раза/сут, при необходимости дезинтоксикационная терапия по стандартам лечения, преднизолон, плазмаферез. Контрольную группу составили 20 пациентов с синдромом раздраженной кишки, сопоставимых по полу и возрасту.

Диагноз туберкулеза легких устанавливался на основании данных ретгенографии органов грудной клетки, клинической картины заболевания, бактериологического и микроскопического анализа мокроты. Диагноз лекарственного поражения печени устанавливали по критериям Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001 при повышении АлАТ в два раза выше нормы в условиях отсутствия альтернативных клинических диагнозов. Для оценки вероятности связи поражения печени с приемом противотуберкулезных препаратов использовали критерий Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) [20].

Все пациенты обследовались при поступлении в стационар, затем ежемесячно. Комплекс лабораторных тестов включал общий анализ крови и мочи, биохимические пробы, входящие в стандарты обследования. Всем проводились рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокардиография. Дополнительно определяли уровень ФНО-α и ИЛ-4, ИЛ-10 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (наборы ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, РФ). Фенотипирование циркулирующих лимфоцитов периферической крови выполняли методом проточной цитофлюорометрии FACSCоunt (Becton Dickinson, США) с использованием стандартной панели из антител к мембранным антигенам CD3, CD4, CD8, CD16, меченных флюорохромами FITC, PE (Набор реагентов FACSCountReagentKit, США). Результаты заносились в индивидуальную карту пациента.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием «Statgraphics 3.0», «Statistica 6.0 for Windows», непараметрического метода анализа с коэффициентом корреляции Спирмена [21].

Результаты и обсуждение

Изучение клинической эффективности гепатопротекторов показало, что применение таурина и УДХК позволяет достоверно снизить частоту отмены противотуберкулезной терапии (р<0,05) и в минимальные сроки возобновить ее интенсивность, что сокращает сроки и увеличивает частоту закрытия полостей распада и абациллирования. Наиболее эффективной оказалась комбинация таурина и УДХК: у 75% пациентов II группы к концу третьего месяца полости деструкции перестали определяться, в IV группе - лишь у 45% (%2 = 3,75, р = 0,05). Кроме того, на фоне комплексной терапии наблюдалась более ранняя негативация мокроты. К концу первого месяца - у 20% и 25% пациентов I и II групп, соответственно, второго - у 35% и 45%, к концу третьего месяца - у 70,0% и 80,0% больных перестали определяться микобактерии; в группе сравнения - у 15%, 25% и 55% соответственно (χ² = 3,956, р = 0,0467).

В ходе исследования проводился регулярный биохимический лабораторный контроль функции печени. Уровень щелочной фосфатазы изменялся недостоверно в течение всего срока наблюдения во всех группах (р>0,05). Наблюдалась тенденция к повышению концентрации конъюгированного и неконъюгированного билирубина на фоне противотуберкулезной терапии, однако эти изменения носили недостоверный характер (р>0,05). Статистически значимой динамике были подвержены только уровни АлАТ и АсАТ, данные представлены в таблице 1. Из таблицы 1 видно, что в I группе на фоне терапии таурином наблюдалось достоверное снижение уровня трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы, и вынужденная отмена противотуберкулезных препаратов была у 15% больных (χ² = 3,243, р = 0,0717). Во II группе удалось добиться достоверного снижения уровня АлАТ и АсАТ до нормальных значений (р<0,001), благодаря чему химиотерапия была сохранена у 95% больных этой группы (χ²= 1,026, р = 0,311). В III группе применение УДХК достоверно снизило уровень трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы у 16 пациентов (80%), у 4 больных (20%) наблюдалось их дальнейшее повышение, что привело к отмене химиотерапии (χ² = 3,75, р = 0,05). В IV группе наблюдалось статистически не значимое снижение уровня ферментов (р>0,05), противотуберкулезная терапия была отменена у 75% пациентов этой группы (χ² = 24,0, р = 0,0001).

Таблица 1. Эффективность разных схем терапии лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулезом легких

Изученные препараты эффективно купировали клинические проявления лекарственного поражения печени: диспептического, астеновегетативного синдромов и гепатомегалии. Однако группы отличалась по срокам нормализации синдромов. Данные представлены в таблице 2, где показатели групп, принимавших таурин и УДХК, даны в сравнении с IV группой.

Таблица 2. Скорость купирования клинических синдромов лекарственного поражения печени у больных туберкулезом

Из таблицы 2 видно, что купирование клинических проявлений лекарственно-индуцированного поражения печени наступало статистически значимо раньше у больных I и II групп, получавших Дибикор.

Оценка иммунологической эффективности разных схем терапии показала, что при успешном лечении поражения печени абсолютное количество лимфоцитов CD3, CD4 и CD16 и иммуннорегуляторный индекс повышаются, а CD8 снижается по сравнению с исходными данными (табл. 3). Максимальный иммунодулирующий эффект наблюдался во II группе.

Таблица 3. Динамика уровня Т-лимфоцитов у больных туберкулезом на фоне лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом

* - изменения достоверны (р<0,05).

У больных туберкулезом с поражением печени выявлена также выраженная дисфункция цитокинового статуса: повышение синтеза ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-α по сравнению с контрольной группой (р<0,001) и больными туберкулезом без повреждения печени (р<0,01). Обнаружена достоверная зависимость уровня цитокинов от выраженности биохимической активности печени при ее лекарственно-индуцированном поражении (р<0,01). На фоне лечения во всех группах происходило снижение уровня цитокинов, однако максимальный статистически значимый эффект наблюдался лишь во II группе. В группах монотерапии изменения цитокинового профиля были недостоверными. В IV группе наблюдалась минимальная динамика цитокинов.

Заключение

Таким образом, включение таурина в комплексную терапию лекарственно-индуцированного поражения печени позволяет быстрее купировать клинические синдромы: диспепсический - на 1,4 сут, астеновегетативный - на 2,3 сут, гепатомегалию - на 1,7 сут и снижает сроки стационарного лечения больных туберкулезом на 20,1 сут. Комбинация таурина и УДХК оказывает иммуномодулирующие влияние: снижая концентрацию цитокинов: ИЛ-4 - на 30,05%, ИЛ-6 - на 36,61%, ФНО-α - на 49,19% и CD8 - на 10,42%, и повышая количество CD3 - на 7,55%, CD4 - на 10,93%, CD16 - на 29,52%, иммунорегуляторный индекс на 24,39%.

Комментарии