Оптимизация терапии артериальной гипертензии у беременных

И.В.Захаров
Больница №18, Волгоград Целью настоящего исследования была оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ) у беременных путем включения в схемы лечения оригинального российского препарата Дибикор^® с учетом его влияния на суточный профиль артериального давления, качество жизни беременных и отсутствия отрицательного воздействия на маточно-плацентарный и плодовый кровоток. В исследование вошли 90 беременных женщин 18–40 лет с АГ легкой и средней степени тяжести, распределенные в 4 группы сравнения. Пациенткам проводилась комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы, фетоплацентарного кровотока. Выяснено, что все изученные препараты способствовали улучшению показателей СМАД. Доказано, что комбинация Дибикора с допегитом у беременных с АГ превосходит эффективность монотерапии допегитом. Сделан вывод о целесообразности применения Дибикора для лечения АГ легкой и умеренной степени тяжести, для профилактики осложнений течения беременности и родов у женщин, страдающих АГ.
Ключевые слова: беременность, артериальная гипертензия, Дибикор^®, допегит, таурин

Optimization of therapy of arterial hypertension in pregnant women

I.V.Zakharov
Hospital No.18, Volgograd The objective of the study was to optimize pharmacotherapy of arterial hypertension (AH) in pregnant women by including an original Russian medicine Dibikor^® in schemes of treatment considering its effect on a 24h profile of arterial pressure, quality of life of pregnant women and absence of an adverse effect on uteroplacental and fetal blood flow. The study included 90 pregnant women aged 18–40 years with mild and moderate AH, divided into 4 reference groups. The patients underwent a complex evaluation of the state of the cardiovascular system and fetoplacental blood flow. As was found, all parameters under study contributed to improvement of DAPM indices. As has been proven, combination of Dibikor with dopegit in pregnant women with AH exceeds the efficacy of dopegit monotherapy. The conclusion has been made about the expediency of using Dibikor for treatment of mild and moderate AH, for preventing complications of pregnancy and childbirth in women suffering AH.
Key words: pregnancy, arterial hypertension, Dibikor^®, dopegit, taurine

Артериальная гипертензия (АГ) у беременных остается наиболее значимой проблемой патологии беременности. Во многих странах мира АГ занимает первое место в структуре материнской смертности вследствие тяжелых осложнений: эклампсии, острой почечной недостаточности, HELLP-синдрома (от англ. Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets) и ДВС-синдрома (диссеминированного внутрисосудистого свертывания), геморрагического инсульта [1, 3]. Синдром АГ во время гестации рецидивирует при значительной части последующих беременностей и рассматривается как независимый фактор риска кардиоваскулярных расстройств [7, 8]. Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза АГ, подходы к лечению гипертензивных расстройств у беременных за много лет существенно не изменились, что связано с отсутствием единой терминологии и доказательной базы для внедрения новых терапевтических подходов [4, 5]. По-прежнему отсутствует единая тактика ведения этой категории пациенток, нет убедительных доказательств преимущества традиционно используемых препаратов.

Фармакотерапия АГ у беременных ограничена вероятностью отрицательного влияния на плод. При проведении гипотензивной терапии большинство исследователей придерживаются принципа «доказанной эффективности и доказанной безопасности» и склоняются к использованию средств, имеющих «безупречную» репутацию. К таким препаратам относят метилдопу, продемонстрировавшую в целом ряде наблюдений стабильность маточно-плацентарного кровотока и отсутствие отсроченных неблагоприятных эффектов у детей [2]. В то же время, в реальной клинической практике до 22% беременных демонстрируют низкую комплаентность в отношении метилдопы в связи с большим количеством побочных эффектов, ухудшающих качество жизни. Кроме того, доказано отсутствие позитивного влияния препарата на эндотелий-зависимую вазодилатацию, суточную экскрецию альбумина с мочой и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) [2].

В связи с этим, возникает необходимость в проведении исследования, посвященного вопросам оптимизации фармакотерапии АГ у беременных с использованием принципиально новых препаратов, не токсичных и не влияющих на развитие плода, для которых гранями терапевтической активности являются гипотензивный и транквилизирующий эффекты. Перспективным направлением является создание и применение нетоксичных средств метаболической природы на основе эндогенных аминокислот. Экспериментальные и клинические данные, накопленные в результате изучения таурина, указывают на наличие антигипертензивного и антистрессорного действия препарата [6]. Однако в доступной нам литературе отсутствуют достоверные сведения о возможности и целесообразности использования созданного на основе таурина российского препарата Дибикор^® для лечения АГ у беременных. Все вышесказанное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Пациенты и методы

Работа проведена в дизайне простого открытого сравнительного исследования в параллельных группах на базе городского перинатального центра г. Волгограда. Пациентки были взяты на учет по беременности в период с 2004 по 2007 гг. и наблюдались в 1–3-м триместрах до родов. Методом случайной выборки (по очередности поступления) беременные были разделены на 4 группы.

В 1-ю группу («Допегит») было включено 30 беременных, которые получали монотерапию метилдопой в суточной дозе 500–1000 мг в 3–4 приема; 2-ю группу («Допегит + Дибикор», далее «Д+Д») составили 25 пациенток, получавших комбинированную терапию допегитом в суточной дозе 375 мг в 3 приема и таурином (Дибикор^®, ООО «ПИКФарма») в дозе 1000 мг в сутки в 2 приема двумя 30-дневными курсами (16–20-я и 32–36-я недели гестации); в 3-й группе («Дибикор»), состоящей из 25 беременных, назначался Дибикор^® 1000 мг в сутки в 2 приема двумя 30-дневными курсами (16–20-я и 32–36-я недели гестации); 4-ю группу («Низкокомплаентные пациентки») составили 10 беременных, продемонстрировавших низкую комплаентность в отношении метилдопы и не получавших систематизированной антигипертензивной терапии.

В исследовании использовался препарат Допегит производства фирмы Egis. В качестве препарата сравнения использовался оригинальный российский препарат Дибикор^® – естественный продукт обмена серосодержащих аминокислот, не имеющий мутагенности и токсичности, который обладает антигипертензивным, гипогликемизирующим, метаболическим и антистрессорным действием. Дибикор^® не имеет противопоказаний, совместим с любыми лекарственными препаратами.

Больные различных групп были сопоставимы по возрасту и тяжести клинических проявлений АГ. Использовались классификация и критерии диагностики АГ беременных, предложенные экспертами Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy (2000) и новые рекомендации комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии» (2004).

Критерии включения в исследование:

1. возраст беременных от 18 до 40 лет, взятых на учет женской консультацией в сроке беременности 8–16 нед;
2. гипертоническая болезнь подтвержденная:
   • референтными показателями для разных методов измерения артериального давления (АД),
   • изменениями электрокардиограммы (ЭКГ), характерными для АГ и/или изменениями эхокардиографии (ЭхоКГ) и/или гипертонической ретинопатией (симптом Гвиста, Салюса).

Критерии исключения из исследования:

1. данные анамнеза и физикального обследования, позволяющие предположить вторичную (симптоматическую) АГ;
2. наличие алкогольной или лекарственной зависимости;
3. пороки сердца, ожирение 3–4-й степени, сахарный диабет, системные заболевания соединительной ткани, АГ тяжелой степени.

Всем пациенткам проводилось общепринятое клиническое обследование. Кроме того, в динамике проводилась комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы пациенток – суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ЭхоКГ и определение качества жизни (КЖ).

Исследование АД проводилось с помощью монитора ВРLab-3400 (Россия) по стандартному протоколу 24-часового мониторирования. ЭхоКГ проводилась по стандартной методике на ультразвуковом сканере Aloka SSD–4000 при определении соответствия пациенток критериям включения и после курса антигипертензивной терапии.

Допплерометрия маточно-плацентарного и плодового кровотока проводилась по стандартной методике троекратно: в сроке 16–18 нед и в скрининговые сроки для ультразвукового исследования (22-24 и 36 недель беременности) аппаратами Aloka SSD-2200 и Siemens Sonoline G-40.

Каждой пациенткой дважды заполнялся опросник КЖ Ижевской государственной медицинской академии, включающий 31 вопрос.

Результаты исследования и их обсуждение

Исходные показатели АД (по данным СМАД), антропометрические показатели и возраст пациенток изученных групп не имели статистически достоверных различий. На первом этапе, до начала терапии, у 124 беременных с верифицированной АГ (по результатам случайных измерений АД) проводилось 24-часовое мониторирование АД. По данным СМАД, АГ была подтверждена у 92 (74,2%), у 18 пациенток (14,5%) отмечалась транзиторная гипертония, в остальных случаях показатели СМАД были в пределах нормы. Параметры СМАД оставленных в исследовании 90 пациенток отличались от нормативных для данного срока беременности показателей [10], что подтверждает соответствие групп критериям включения. Поводом для принятия более низких нормативных значений АД стали исследования, которые свидетельствуют о более низком уровне АД в популяции беременных женщин [10, 11]. Полученные нами результаты совпадают с имеющимися в литературе данными о статистически значимых различиях между 24-часовым профилем АД у беременных с АГ и без нее уже в 1–2-м триместрах беременности [12].

Повторно СМАД проводилось во всех исследуемых группах в 36–40 нед гестации (после двух курсов терапии Дибикором в группах «Д+Д» и «Дибикор», на фоне непрерывной терапии допегитом в группах «Допегит» и «Д+Д»). В сравнительном аспекте была проанализирована эффективность снижения АД в среднем за сутки, за дневные и ночные часы.

При анализе среднесуточных показателей СМАД наибольший эффект по степени снижения систолического АД (САД) (6,3%) и диастолического АД (ДАД) (8,14%) от исходного уровня был достигнут в группе «Д+Д». Более высокая антигипертензивная эффективность комбинации «Д+Д» способствовала наибольшему снижению индекса времени САД (54,9%). Индекс времени ДАД и частота сердечных сокращений (ЧСС) в большей степени уменьшились в группе «Дибикор» – 43,3 и 4,3% соответственно. Следовательно, при анализе среднесуточных показателей СМАД лидером по снижению основных показателей следует считать комбинацию «Д+Д».

При сравнительном анализе динамики среднедневных показателей СМАД было установлено, что САД и ДАД в большей степени снижалось на фоне терапии в группах «Д+Д» (6,1 и 7,7% соответственно) и «Допегит» (4,9 и 5,7% соответственно). ЧСС в группе «Допегит» возросла на 4%, в группах «Дибикор» и «Д+Д» снизилась на 1%. Очевидно, что применение Дибикора в комбинации с допегитом и допегита в режиме монотерапии способствует более значимому снижению среднедневных уровней САД и ДАД (рисунок).

Рисунок. Динамика среднедневных показателей СМАД после лечения допегитом, Дибикором и комбинацией препаратов.
*изменения статистически достоверны относительно исходного значения, p

По степени снижения средненочных значений СМАД наибольший эффект в снижении САД и ДАД (7 и 8,9%) был достигнут в группе «Д+Д» при снижении ЧСС на 1%. В группе «Допегит» произошло увеличение ЧСС на 1%.

При анализе показателей ЭхоКГ межгрупповые различия оказались недостоверными, однако во всех группах, включая группу беременных женщин, не получавших систематизированную антигипертензивную терапию, не было зарегистрировано ухудшения показателей центральной гемодинамики, систолической и диастолической функции.

При проведении эходопплерометрии маточных артерий и артерий пуповины плода не выявлено патологических кривых кровотока в группах «Допегит», «Д+Д» и «Дибикор»; в группе низкокомплаентных пациенток в одном случае был выявлен патологический кровоток в маточно-плацентарном бассейне при беременности 36 нед.

Наибольшее количество своевременных родов наблюдалось в группе «Д+Д» – 80%, меньшее количество (70%) – в группах «Допегит» и «Низкокомплаентные пациентки». Нефропатия 1–2-й степени тяжести осложнила течение беременности во всех группах, в группах «Допегит» и «Низкокомплаентные пациентки» развилась преэклампсия в 2 (6,6%) и 1 (10%) случаях соответственно (таблица).

Таблица. Осложнения и исходы беременности у женщин обследованных групп, абс (%)

Новорожденные во всех группах родились живыми, за исключением одного случая антенатальной гибели в контрольной группе. При оценке новорожденных в раннем неонатальном периоде обращает на себя внимание тенденция к снижению случаев гипотрофии, а также более высокие оценки по шкале Апгар в группах «Д+Д» и «Дибикор». В группе «Низкокомплаентные пациентки» отмечено 6 случаев гипотрофии новорожденных (60%), в группах «Допегит» – 7 (23,4%), «Дибикор» – 4 (16%), «Д+Д» – 3 случая (12%).

Заключение

Все изученные препараты (допегит, Дибикор, комбинация допегита с Дибикором) способствовали улучшению показателей суточного индекса систолического и диастолического давления до нормальных и субнормальных значений.

Наибольшее снижение САД (6,3% от исходного), ДАД (8,14% от исходного) и индекса времени САД (54,9% от исходного) обеспечивала комбинация допегита (375 мг/сут) и Дибикора (1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами).

Наиболее выраженный брадикардический эффект отмечен в группе «Дибикор» – 4,3% от исходного.

Применение Дибикора в комбинации с допегитом для лечения беременных с артериальной гипертензией легкой и умеренной степени тяжести: предотвращает тяжелые формы гестозов, развитие преэклампсии и эклампсии; уменьшает количество преждевременных родов в группах «Дибикор» и «Д+Д» до 20 против 30% в группе «Низкокомплаентные пациентки».

При комплексной сравнительной оценке эффективность и безопасность Дибикора и его комбинации с допегитом у беременных с АГ превосходит препарат сравнения допегит.

Литература

1. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска. Перевод с англ. М.: Медицина, 1989; 656.
2. Барабашкина А.В., Ткачева О.Н., Галяудинова А.Ю. Применение небиволола для лечения артериальной гипертензии в период беременности. Проблемы женского здоровья 2006; 1; 3.
3. Бойцов С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии. Consilium medicum 2004; 6(5): 315–9.
4. Верткин А.Л., Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н., Тумбаев И.В. Артериальная гипертония беременных: механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению. Рос. кардиол. журнал 2003; 6: 59–65.
5. Кобалава Ж.Д., Серебрянников К.Г. Артериальная гипертония и ассоциированные расстройства при беременности. Сердце 2002; 1(5): 17–9.
6. Петров В.И. Защитное действие таурина на миокард. Физиология, патофизиология сердца и коронарного кровообращения: материалы III Всесоюзн. симп. Киев, 1992; 126–7.
7. Явелов И.С. Лечение сердечно-сосудистых заболеваний у беременных: рекомендации комитета экспертов Европейского кардиологического общества. Consilium medicum. 2003; 5(11): 615–20.
8. Geirsson R. Hypertension in pregnancy: a danger for now and later. J Of Obstet. Gynecol. Women s Diseases 1999; XL(VIII): 67.
9. Gifford R.W., August P.A., Cunningham G. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group Report on High Blood Pressure in pregnancy. J Obstet. Gynecol. 2000; 183: 1–22.
10. Hermida R.C., Ayala D.E. Evaluation of the blood pressure variability in healthy in pregnancy. Hypertension 2001; 38(3 Pt 2): 723–9.
11. Kyle P.M., Clark S.J., Buckley D., et al. Second trimester ambulatory blood pressure in nulliparous pregnancy a usefull screening test for preeclampsia? Br. J Obstet. Gynaecol. 1993; 100(10): 914–49.
12. O Brien E., Asmar R., Beilin L., et al. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambylatory and home blood pressure measurement. J Hypertension 2003; 21(5): 821–48.

Комментарии