Изменения метаболизма и состояние репродуктивной функции при использовании Дибикора у женщин с синдромом поликистозных яичников

Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА», 2010, № 3, с. 79-86

Т.А. Зыкова, А.В. Стрелкова, И.Н. Зыков, Л.В. Уледева

Северный государственный медицинский университет, Архангельск

В статье обсуждается первый опыт использования отечественного препарата Дибикор (таурин) для коррекции метаболических и репродуктивных нарушений у женщин с бесплодием на фоне синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Известно, что использование сенситайзеров инсулина опосредованно, на фоне улучшения чувствительности к гормону в ряде случаев позволяет уменьшать имевшиеся репродуктивные нарушения и улучшать фертильность. Однако не все пациентки переносят такую терапию (например, женщины с низкой массой тела); кроме того, к применению этих препаратов имеются противопоказания. Эти факторы послужили основанием к изучению эффектов таурина в данной когорте пациенток. Обследована 51 женщина с установленным диагнозом СПКЯ до и после лечения Дибикором в дозе 1000 мг в течение 12 недель. Получены достоверные данные о том, что Дибикор модулирует метаболические нарушения у пациенток с СПКЯ, уменьшая дисфункцию β-клеток, это сопровождается снижением степени гиперинсулинемии и инициацией селекции лидирующих фолликулов у пациенток с ановуляторной дисфункцией яичников.

Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, репродуктивные нарушения, углеводный метаболизм, тест толерантности к глюкозе, Дибикор

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – самое частое эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста. Фундаментальный патогенетический дефект СПКЯ до настоящего времени не доказан [1–3]. Клинический синдром характеризуется нарушением менструальной функции по типу олигоопсоменореи или аменореи, ановуляторной инфертильностью или субфертильностью на фоне хронической ановуляции и неопухолевой гиперандрогенией различной степени выраженности. Для диагностики СПКЯ может быть использован метод ультразвукового исследования яичников, который позволяет выявить в них характерные морфологические изменения в виде мелких фолликулов менее 10 мм в диаметре, обычно расположенных по периферии центральной, увеличенной в объеме стромы [4].

У большинства женщин с СПКЯ выявляется инсулинорезистентность (ИР) различной степени выраженности [5–13]. В патогенезе СПКЯ большую роль играют нарушения как секреции инсулина, так и его действия на ткани [14–20]. Нормальная толерантность к глюкозе обусловлена соотношением инсулинзависимых и инсулиннезависимых механизмов. Инсулинзависимые механизмы обеспечивают подавление продукции глюкозы и стимуляцию утилизации глюкозы периферическими тканями. Регуляция этих процессов осуществляется β-клетками, секретирующими инсулин, и инсулинчувствительностью тканей [21]. Кроме того, доступность инсулина для основных тканей-мишеней (жировой и мышечной) частично зависит от скорости элиминации инсулина из кровеносного русла почками и печенью. Нарушения секреции инсулина и чувствительности к нему рассматриваются как факторы риска развития сахарного диабета типа 2 (СД2) [22, 23].

В настоящее время имеются только единичные исследования, посвященные прямой оценке функции β-клеток у лиц без СД. Стандартным методом оценки функции β-клеток является метод гипергликемического клэмпа [24, 25]. Из-за дороговизны и трудоемкости прямых методов оценки чувствительности к инсулину и функции β-клеток использование их в широкой практике ограничено. В настоящее время для оценки данных параметров используют расчетные индексы на базе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ).

Понимание значения метаболических нарушений в патогенезе СПКЯ предопределило новые стратегии в лечении данного синдрома [26]. Однако доступность, цена и безопасность лечения не всегда дают возможность достижения поставленной цели [26–31]. Терапевтическая тактика при СПКЯ основывается на выраженности клинической картины, этиологических моментах, мотивации женщины, при этом необходимо учитывать планы пациентки в отношении беременности в данный период жизни, т. е. план ведения пациентки должен учитывать медицинские и личностные особенности больной для повышения ее приверженности лечению. Если женщина хочет зачать и родить ребенка, врач должен быть твердо уверен, что причиной наблюдаемых нарушений служит СПКЯ. В тех случаях, когда беременность не желанна, лечение направлено, во-первых, на устранение гирсутизма, акне, олигоаменореи [32–35], а во-вторых, на снижение факторов риска развития заболеваний, ассоциированных с СПКЯ, особенно СД2 и ишемической болезни сердца [36, 37]. Уменьшение ИР возможно достигнуть путем снижения массы тела у женщин с ожирением, что на практике осуществить очень сложно, кроме того, не решает проблемы СПКЯ, обусловленного ИР у худых женщин с этим синдромом [38–44].

В последнее время обсуждается и другой подход к лечению ИР у женщин с СПКЯ, который подразумевает использование сенситайзеров инсулина [45–49]. К этому классу веществ относятся тиазолидиндионы и бигуаниды. Понимание того, что гиперинсулинемия является ключевым компонентом патогенеза СПКЯ, дало толчок к развитию новых стратегий лечения женщин с этим заболеванием, однако дополнительные исследования по использованию препаратов, воздействующих на гиперинсулинемию, безусловно необходимы перед официальными рекомендациями по их использованию в клинической практике. Метформин, способствующий уменьшению ИР, так же как и тиазолидиндионы, имеет противопоказания и побочные эффекты. Существуют больные с индивидуальной непереносимостью метформина. Таурин, являясь естественным продуктом обмена серусодержащих аминокислот, обладает многообразными метаболическими эффектами: влияет на кальцийзависимые процессы в клетке и протеинкиназу С, а через эти механизмы оказывает модулирующее влияние на метаболизм углеводов.

Действие отечественного препарата Дибикор (таурин; Пик-Фарма, Россия) реализуется через физиологические и биохимические эффекты таурина, который помимо описанных механизмов влияет и на фосфолипидный состав мембран. При ИР меняется жесткость мембраны клеток вследствие нарушения соотношения холестерина (ХС) и фосфолипидов, а таурин может менять текучесть клеточных мембран, воздействуя как на содержание липидов, так и на ХС путем коррекции уровня внутриклеточного кальция. Таурин имеет сродство к рецепторам инсулина и может модулировать уровни глюкозы, но при этом не изменяет исходно нормальную гликемию. Возрастающий интерес к препарату Дибикор обусловлен его уникальными свойствами, которые могут быть реализованы при лечении метаболического синдрома и ассоциированных заболеваний, в т. ч. и СПКЯ.

Наша гипотеза постулирует, что дисфункция β-клеток, наследуемая девочками от родителей с метаболическим синдромом или СД2 (в обоих случаях имеется генетически обусловленная ИР), является фактором, способствующим появлению “аддитивной гиперинсулинемии”, что в пубертатном возрасте способствует формированию поликистозных яичников, в репродуктивный период – ановуляторной инфертильности и в постменопаузальном периоде – таких ассоциированных заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия и СД2. Метаболические нарушения способствуют возникновению ановулятороной инфертильности у молодых женщин. Дибикор, модулируя углеводный метаболизм, позволит приблизить секрецию инсулина к физиологическому уровню, что может положительно сказаться на репродуктивной функции.

Клинические проявления СПКЯ развиваются у женщин, имеющих, вероятно, генетическую предрасположенность к развитию поликистозных яичников и дефектам стероидогенеза. Основным внешним фактором, способствующим появлению функциональной гиперандрогении, яичниковой, надпочечниковой или смешанной и овариальной дисфункции является хроническая гиперинсулинемия на фоне сниженной чувствительности к инсулину и дисфункции β-клеток и у худых, и у полных женщин с СПКЯ. Эндокринные проявления СПКЯ в виде сочетания различных клинических фенотипов овариальной дисфункции и метаболических нарушений развиваются в результате воздействия внешних факторов и генетической предрасположенности к дисфункции β-клеток при семейном анамнезе СД2. Снижению чувствительности к инсулину способствуют ожирение или абдоминальная аккумуляция жира, дислипидемия и возраст. Возникновение СПКЯ-ассоциированных нарушений на фоне дисфункции β-клеток в виде дислипидемии или интолерантности к глюкозе усугубляет снижение инсулинчувствительности и овариальную дисфункцию у молодых женщин с СПКЯ. Развитие атерогенных фенотипов дислипидемии и нарушение инсулинопосредованной утилизации глюкозы у молодых женщин с СПКЯ ухудшают прогноз восстановления овариальной функции и увеличивают риск возможной преждевременной смерти на фоне сердечно-сосудистых заболеваний и интолерантности к глюкозе, а их своевременная коррекция необходима как для улучшения репродуктивной функции, так и для увеличения продолжительности жизни.

Цель работы: определить возможности использования Дибикора для коррекции метаболических нарушений и улучшения репродуктивной функции у женщин с СПКЯ.

Материал и методы

Сравнительное рандомизированное исследование выполнено на базе Первой городской клинической больницы СМП им. Е.Е. Волосевич (рис. 1).

Рис. 1. Дизаин исследования.

В исследование была рандомизирована 51 женщина. Критериями включения являлись: подтверждение диагноза СПКЯ на основании проявлений функциональной гипоталамической аменореи (ФГА) и ановуляторных менструальных циклов (олиго/аменореи) при исключении других возможных причин этих нарушений; подписанное информированное согласие на участие в исследовании; возраст 18–35 лет. Критериями исключения были: прием оральных контрацептивов; любая медикаментозная терапия по поводу острых или хронических заболеваний; наличие тяжелых соматических болезней, требующих постоянной медикаментозной терапии; а также интолерантность к глюкозе, имевшаяся до включения в исследование. Клинико-лабораторные показатели включенных в исследование женщин представлены в табл.1.

Таблица 1. Клинико-лабораторные характеристики пациенток с СПКЯ

Обработка данных выполнена в статистическом пакете “SPSS, версия 13”. Сначала по критерию Колмогорова– Смирнова выборки были проверены на нормальность. Распределение большинства показателей не было нормальным. Затем была вычислена описательная статистика по всем числовым показателям с определением средних величин, дисперсии, максимального и минимального значений, среднеквадратических отклонений, эксцесса и асимметрии, стандартных ошибок. Для нормально распределенных показателей достоверность различий средних значений определялась с использованием t-критерия Стьюдента для парных сравнений независимых выборок. Для прочих показателей использовались непараметрические критерии Уилкоксона и Манна–Уитни. Для показателей, измеренных в различные моменты времени, проведены парные сравнения по критерию Уилкоксона для связанных выборок.

Результаты и обсуждение

Как следует из представленных в табл. 1 данных, диагноз у всех женщин соответствовал таковому СПКЯ. Первым этапом работы явилось выяснение причинно-следственных взаимоотношений между метаболическими нарушениями и ановуляцией. Результаты исследований Yu N., Shyamal K. и Roy S.K. (1999), выполненных in vitro, показали, что инсулин производит эффекты, подобные гонадотропным, которые реализуются через стимуляцию процессов стероидогенеза в клетках гранулезы и теки яичников. Работы Franks S. (2000) показали, что при хронической ановуляции, свойственной СПКЯ, яичники сохраняют чувствительность к инсулину, а растущие фолликулы реагируют на инсулин досрочно, находясь на более ранних стадиях развития, чем в условиях физиологического фолликулогенеза. Такие фолликулы преждевременно накапливают цАМФ, останавливаются в росте и не способны к овуляции, но сохраняют функцию стероидогенеза.

При изучении метаболизма в период фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла (МЦ) нами выявлены циклические колебания процессов инсулинопосредованной утилизации глюкозы, а именно в ранний период овуляторного цикла чувствительность периферических тканей к инсулину была достоверно более низкой, чем в поздний, что сопровождалось более высокой активностью β-клеток, чем в поздний период, отличающийся повышением чувствительности к инсулину и снижением функции β-клеток. Эти изменения регистрировались у женщин, имеющих овуляторный МЦ, вне зависимости от ИМТ. На основании регрессионных моделей показана значимость изучаемых метаболических параметров в сложных механизмах селекции фолликулов в овуляторном МЦ. В частности, на диаметр лидирующего фолликула, толщину эндометрия в предовуляторный период, диаметр желтого тела у женщин с овуляторным МЦ достоверно влияли следующие факторы: степень чувствительности к инсулину и показатели, количественно отражающие первую и вторую фазы секреции инсулина, что позволяет рассматривать данные независимые предикторы как значимые для селекции фолликулов. Эти изменения имели одинаковую направленность у женщин как без, так и с избыточной массой тела.

Совершенно иная картина наблюдалась при хронической ановуляции, когда в период, соответствующий фолликулярной фазе овуляторного МЦ (1–14-й дни МЦ), было выявлено наличие значительной аддитивной гиперинсулинемии. Кроме того, при СПКЯ и хронической ановуляции циклические изменения инсулинемии не регистрировались и, несмотря на повышение чувствительности к инсулину в дни, соответствующие позднему периоду фолликулярной фазы, не происходило адекватного снижения функции β-клеток, что и способствовало появлению добавочной гиперинсулинемии. Выявленные нарушения метаболизма жестко ассоциировались с таковым процесса инициации лидирующего фолликула и ановуляцией.

Нарушения углеводного метаболизма сопровождались появлением липидных аномалий; в частности, у женщин с нормальной массой тела проатерогенные сдвиги липидов плазмы были ассоциированы со снижением анти-атерогенного класса фосфолипидов вследствие ограничения холестерин-акцепторной емкости частиц липопротеидов высокой плотности, что подтверждало низкое отношение фосфолипидов к уровню холестерина. У женщин с избыточной массой тела в условиях пищевого стресса, например, обусловленного нагрузкой жиром, усугублялись имевшиеся в базальном состоянии атерогенные сдвиги. Этому способствовала высокая скорость падения концентрации фосфолипидов вследствие повышения уровней глюкозы и холестерина, а выявленные нами причинно-следственные связи между этими показателями позволили рассматривать последние как предикторы дислипидемии [50].

Предварительный анализ результатов ОГТТ (до лечения Дибикором) помог выделить несколько вариантов нарушений: так у пациенток с нормальной массой тела или ее дефицитом кривые гликемии чаще отражали недостаточность 1-й фазы секреции инсулина и повышенный периферический клиренс глюкозы, и лишь в небольшом проценте случаев выявлялись плоские и двугорбые кривые с пиком на 30-й и 120-й минутах теста (табл. 2, рис. 2).

Таблица 2. Показатели гликемии в процессе ОГТТ до и после 3-месячной терапии Дибикором

Рис. 2. Изменение типов сахарной кривой, выявленные в процессе ОГТТ до и через 3 месяца терапии Дибикором

Кривые инсулинемии у этих женщин характеризовались сохраняющейся гиперинсулинемией и на 180-й минуте теста, и в небольшом проценте отмечались плоские кривые с низким уровнем инсулина (табл. 3, рис. 3).

Таблица 3. Показатели инсулинемии в процессе ОГТТ до и после 3-месячной терапии Дибикором

Рис. 3. Основные типы кривых инсулинемии, выявленные в процессе ОГТТ

После выполнения 3-месячного курса лечения Дибикором отмечено снижение гликемии, инсулинемии; уменьшение степени ИР; улучшение 1-й и 2-й фаз секреции инсулина (функция β-клеток) на фоне изменения метаболического клиренса глюкозы и повышения чувствительности к инсулину (табл. 4).

Таблица 4. Степень резистентности к инсулину натощак (НОМА), функция β-клеток, чувствительность периферических тканей к инсулину и периферический клиренс глюкозы до и после терапии Дибикором в группах с нормальной и избыточной массой тела

У женщин с семейным анамнезом СД на фоне применения Дибикора произошла коррекция 1-й фазы секреции инсулина с увеличением инсулинемии на 30-й минуте теста и со снижением на 180-й минуте, в результате чего кривая гликемии приобрела физиологический тип в результате снижения имевшейся на 60-й минуте теста гипергликемии (рис. 4). Изменения репродуктивной функции имелись у всех пролеченных женщин, но более значимые были достигнуты у пациенток без избыточной массы тела в виде сокращения длительности МЦ с 45–42 до 36–32 дней (рис. 5). Кроме того, при выполнении УЗИ-мониторинга эндометрия в период фолликулярной фазы МЦ были получены данные об увеличении его толщины с 5 до 7–8 мм; уменьшилось число больных с толщиной эндометрия менее 8 мм на 12–13-й дни периовуляторного периода, а в 6 случаях на 12–13-й дни МЦ появился лидирующий фолликул с диаметром 18–22 мм и высокой вероятностью овуляции.

Рис. 4.Особенности действия Дибикора в группе женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе и семейным анамнезом СД2 (n=16).

Примечание: достоверные различия до и после лечения: *p

Рис. 5. Клинические характеристики до и после терапии Дибикором.

Примечание: НМЦ - нарушение менструального цикла, ТЭ - толщина эндометрия, ЛФ - лидирующий фолликул; достоверные различия до и после лечения: *p

Выводы

У женщин без избыточной массы тела Дибикор снижает степень ИР натощак и увеличивает функцию β-клеток за счет повышения секреции инсулина в течение как 1-й, так и 2-й фаз.

У женщин с избыточной массой тела улучшилась функция β-клеток со снижением абсолютной гиперинсулинемии на фоне повышения чувствительности к инсулину и его метаболического клиренса.

Дибикор модулирует метаболические нарушения у пациенток с СПКЯ, уменьшая степень аддитивной гиперинсулинемии.

Применение препарата в течение 3 месяцев улучшает функцию β-клеток за счет коррекции 1-й фазы секреции инсулина и снижения степени гиперинсулинемии, что сопровождается улучшением функции яичников с инициацией процесса селекции лидирующего фолликула у части пациенток с ановуляторной дисфункцией.

ЛИТЕРАТУРА
1. Манухин И.Б., Геворкян М.А. Синдром поликистозных яичников // Проблемы репродукции. 1999. 6. С. 13-18.
2. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Минки-на Г.Н., Студеная Л.Б. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников // Проблемы репродукции. 1999. 4. С. 7-13.
3. Taylor AE. Understanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implication. Am J Obstet Gynecol 1998;l(170):94-100.
4. Barnes RB, Daniels G. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome . N Engl J Med 1987;322:489-99.
5. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyper -insulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980;50:113-16.
6. Dunaif A, Segal KR, Green G, et al. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1993;41:1257-66.
7. Eil S, Edelson SK. The use of human skin fibroblasts to obtain potency estimates of drug binding to androgen receptors. J Clin Endocrinol Metab 1984;59:51-56.
8. Elkind-Hirsch KE , Valdes CT , Malinak LR. Insulin resistance in hyperandrogen -ic women treated with lupron. Fertil Steril 1993;60(4):634-64.
9. Friedewald WT , Levy RI , Fredrickson DS . Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without the preparative ultracentrifuge. Clin Chemistry 1972;18:499-502.
10. Gharani N, Waterworth DM, Batty S. Association of the steroid synthesis gene CYP11a with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism. Hum Mol Genet 1997;6:397-405.
11. Grassinger CC, Wild RA, Parker IJ. Vulvar acantosis nigricans: a marker for insu-lin resistance in hirsute women. Fertil Steril 1993;59(33):583-86.
12. Khan CR, Flier JS, Bar RS, et al. The syne -homes of insulin resistance and acanthosis nigricans: Insulin receptor disorders in man. New EnglJ Med 1976;294:739-45.
13. Manson JE , Faich GA. Insulin and the polycystic ovary syndrome . N Engl J Med 1996;335(9):657-60.
14. Овсянникова Т.В. Синдром поликистозных яичников, как причина нарушения репродуктивной функции //РМЖ.2000. 8(18). C. 755-59.
15. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной ГА неопухолевого генеза (обзор литературы) // Пробл. репродукции. 1999.3. С. 6-16.
16. Chiu KC, Lee NP, Cohan P, et al. Beta cell function declines with age in glucose yol-erant Caucasians . Clin Endocrinol 2000; 53:569-75.
17. Conway GS, Avey C, Rumsby G. The tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is normal in women with hyperinsulinaemia and polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1994;9:1681-83.
18. Kahn SE, Prigeon RL, McCullochD K. Quantification of the relation between insulin sensitivity and β–cell function in human sub -jects. Diabetes 1993;42:1663-72.
19. O’Meara NM, Blackman JD, Ehrmann DA, et al. Defects in beta-cell function in functional ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1241-47.
20. Schonal J, Hyperinsulinaemia in pathogen -esis of polycystic ovaries. Metab 1993; 44:451-496.
21. van Haeften TW, Pienta W, Mitrakou M, et al. Relatibve contribution of β-cell func-tion and tissue insulin sensitivity to fasting and postglucose load glycemia. Metabolism 2000;49:1318-25.
22. Conn JJ, Jacobs HS, Conway GS. The preva -lence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol 2000;52:81-86.
23. Legro RS, Dodson WC, Dunaif A. PCOS: a reservoir of reproductive age glucose intoler -ance poorly detected by fasting blood glucose levels (abstract OR41-3). Proceedings of the Endocrine Society 80th annual Meeting, New Orleans, La., Lune 1998;24-28.
24. Mitrakou A, Vuirinen-Markkola H, Raptis G. Simultaneous assessment of insulin secre -tion and insulin sensitivity using a hyper-glycemic clamp. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:379-982.
25. van Haeften TW, Stumvol M, Albareda M, et al. Assessement of insulin sensitivity and beta-cell function from measurements in the fasting state and during an oral glucose tolerance test. Diabetologia 43. 2001; 44:1507-11.
26. Fair GW, Swan KX. Theraputical options in polycystic ovary syndrome . Endoc Metab 1993;28:331-40.
27. Jakubowicz DJ, Nestler JE. Hydroxypro-gesterone response to leuprolide and serum androgens in obese women with and without polycystic ovary syndrome after dietary weight loss. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:556-60.
28. Legro RS. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynecol 1998;179(6):101-8.
29. Nestler JE, Jakubowicz DJ, Reamer P. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1999;340:1314-20.
30. Oversen PG, Moller A, Greisen S, et al. Polycyslic ovary syndrome I. Clinical pre -sentation and treatment. Ugeskr Laeger 1998;160(3):260-64.
31. Gokmen O, Senoz S, Gulekli B, et al. Comparison of four different treatment regimes in hirsutism related to polycys - tic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 1996;10(4):249-54.
32. Hatch R, Rosenfield RS, Kim MH, et al. Hirsutism: Implications, etiology, and management. Am J Obstet Gynecol 1981;140:815-20.
33. Kuttenn F, Rigaud C, Wright F, et al. Treatment of hirsutism by oral cyproterone acetate and percutaneous estradiol . J Clin Endocrinol Metab 1980;51:1107-11.
34. Sonino N , et al: Quality of life of hir -sute women. Postgrad Med J 1993; 69:186-92.
35. Berga SL . The obstetricia n-gynecologist’s role in the practical management of poly -cystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 1999;179(6):109-13.
36. Bergman RN. 1989 Lilly lecture. Towards physiological understanding of glucose intol - erance. Minimal midel approach. Diabetes 1989;38:1512-27.
37. Andersen P. Increased insulin sensitivity and fibrinolytic capacity after dietary intervention in obese women with polycystic ovary syn-drome. Metabolism 1995;44:611-17.
38. Chang RJ, Nakamura RM, Judd HL, et al. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:356-59.
39. Guzick DS, Wing R, Smith D, et al. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyper- androgenic, anovulatorv women. Fertil Steril 1994;61:598-604.
40. Huber-Buchholz MM , Carey DG, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: Role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1470-76.
41. Kalinen TA, Antilla L, Erkkola R, et al. Hormonal responses to physical exercise in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1993;60:262-67.
. Legro RS. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynecol 1998;179(6):101-8.
43. Carlsen SM, Rossvoll O, Bjerve KS. Metformin improves blood lipid pattern in nondiabetic patients with coronary heart disease. J Intern Med 1997;242(5):407-12.
44. De Leo V, La Marca A, Ditto A, et al . Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999;72(2): 282-85.
45. DeFronzo RA, Barzilai N, Simonson DC. Mechanism of metformin action in obese and lean non-insulin dependent diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:1294-1301.
46. Dorella M, Giusto M, Da Tos V, et al Improvement of insulin sensitivity by met -formin treatment does not lower blood pres -sure of nonobese insulin-resistant hyperten -sive patients with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1995;81:1568-74.
47. Glueck CJ, Wang P, Fontaine R, et al. Metformin-induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91 %) previously amen -orrheic women with polycystic ovary syn-drome. Metabolism 1999;48(4):511-19.
48. Kidson W. Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment. Med J Aust 1998;169(10):537-40.
49. Snorgaard O, Kober L, Carlsen H. The effect of metformin on blood pressure and metabo -lism in nondiabetic hypertensive patients. J Intern Med 1997;242(5):407-12.
50. Зыкова Т.А., Стрелкова А.В. Метаболические аспекты регуляции менструального цикла у здоровых женщин и у женщин с различными клиническими фенотипами СПКЯ. Статья в журнале “Эфферентная терапия”. Т. 13 П. 1. 2007. С. 28-30.

Комментарии