Никорандил в лечении больных ишемической болезнью сердца

Опубликовано в журнале:
Карлиология (Kardiologiia), Том 53, №5, 2013, стр. 69-73

Л.О. Минушкина, Б.А. Сидоренко
ФГБУ Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, 121359 Москва, ул. Маршала Тимошенко, 21

Nicorandil in the Treatment of Patients With Ischemic Heart Disease
L.O. MINUSHKINA, B.A. SIDORENKO
Educational Scientific Medical Centre of the General Management Department of the President of RF, ul. Marshala Timoshenko 21, 121359 Moscow, Russia

Проведение адекватной медикаментозной терапии стабильной ишемической болезни, направленной на купирование и профилактику основной клинической симптоматики заболевания, повышение толерантности к нагрузкам, улучшение качества жизни больных и прогноза, является актуальной проблемой. Никорандил сочетает в себе свойства антиангинального препарата и кардиопротективные эффекты. Его фармакологические эффекты связаны со способностью быть донором оксида азота и активировать АТФ-зависимые калиевые каналы. В обзоре представлены сведения о механизме действия препарата. Обобщены данные о клинической эффективности никорандила у больных со стабильной стенокардией напряжения, представлено сравнение с антиангинальными препаратами других групп. Проанализирован опыт использования никорандила у больных с острым коронарным синдромом и применения препарата при проведении инвазивных вмешательств.

Ключевые слова: никорандил, ишемическая болезнь сердца, реваскуляризация.

Adequate drug therapy of stable ischemic heart disease directed at reduction and prevention of main clinical symptoms of the disease, increase of exercise tolerance to physical effort, improvement of quality of life and prognosis remains an actual problem. Nicorandil combines properties of an antianginal drug and cardioprotective effects. Its pharmacological action is related to capabilities to be an nitrous oxide donor and to activate ATP-dependent potassium channels. In this review we present data on mechanism of action of nicorandil, on its clinical effectiveness, and on comparison with antianginal drugs of other groups. We have also analyzed experience of the use of nicorandil in patients with acute coronary syndrome and in conjunction with during invasive interventions.

Key words: nicorandil; ischemic heart disease; revascularization.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время достигнут существенный прогресс в лечении больных ИБС, что связано как с появлением новых групп лекарственных препаратов (антиагреган-тов, гиполипидемических препаратов), так и с бурным ростом частоты использования инвазивных процедур коронарной реваскуляризации. Наличие большого арсенала средств способствует первичной и вторичной профилактике сосудистых осложнений. При этом остается актуальным и проведение адекватной медикаментозной терапии стабильной ИБС, направленной на купирование и профилактику основной клинической симптоматики заболевания, улучшение качества жизни больных и повышение толерантности к нагрузкам. Никорандил (кординик, «Пик-фарма», Россия) сочетает в себе свойства антиангинального препарата и кардиопротективные эффекты, которые могут быть полезны при острых коронарных синдромах (ОКС) во время проведения инвазив-ных вмешательств.

Фармакокинетика и механизм действия никорандила

По химической структуре никорандил является эфиром никотинамида. В молекуле этого вещества содержатся амид никотиновой кислоты и нитратная группа.

Никорандил является донатором оксида азота (NO), что роднит его с нитратами. Запуская внутриклеточную гуа-нитлатциклазу, NO создает условия для выраженной дилатации венозного русла и коронаролитического действия. Другим компонентом механизма действия никорандила является активация АТФ-зависимых калиевых каналов, в результате чего происходит снижение периферического сосудистого сопротивления и тонуса коронарных резистивных артериол. При оценке гемодинамики оказалось, что препарат снижает конечное диастоличес-кое давление в левом желудочке в среднем на 7,4 мм рт.ст. и уменьшает периферическое сосудистое сопротивление на 19%. Отмечены небольшое снижение систолического и диастолического артериального давления (АД), а также коронаролитическое действие. Таким образом, компонентами антиангинального действия никорандила являются уменьшение пред- и постнагрузки, а также увеличение доставки кислорода к миокарду [1].

Еще одним интересным компонентом действия нико-рандила являются кардиопротективный эффект и влияние препарата на процессы ишемического преконди-ционирования. Эти свойства никорандила связаны с воздействием на АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрий, активация которых предотвращает избыточное сокращение кардиомиоцитов и структурное повреждение этих клеток в условиях ишемии и восстановления кровотока. С этим связана эффективность парентеральных форм никорандила, особенно при проведении инвазив-ных вмешательств.

Для анализа механизма антиангинального действия никорандила у 8 больных со стабильной стенокардией на фоне лечения этим препаратом в условиях нагрузочного теста проводили забор крови из коронарного синуса для оценки уровня лактата, гипоксантина, адреналина и норадреналина. Оказалось, что применение никоранди-ла позволило увеличить время до достижения значимой депрессии сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) и выраженность этой депрессии без существенного влияния на параметры гемодинамики. При применении нико-рандила возрастала концентрация лактата и гипоксанти-на, что свидетельствует об увеличении энергетического метаболизма кардиомиоцитов. При этом концентрация адреналина и норадреналина существенно не изменялась. Таким образом, активация пуринового обмена кардиоми-оцитов при лечении никорандилом не связана с активацией симпатико-адреналовой системы [2].

Никорандил хорошо и достаточно полно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его абсолютная биодоступность составляет около 75%. У никорандила не возникает эффекта первого прохождения через печень. Максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 30—60 мин после приема внутрь. Препарат слабо связывается с белками плазмы крови (около 25%). Его выведение из организма осуществляется в 2 фазы. В первую фазу происходит быстрая элиминация около 90% препарата, которая длится около 1 ч. Остаточной концентрации оказывается достаточно для обеспечения фармакологического эффекта. Дальнейшее выведение препарата продолжается от 8 до 24 ч. В незначительной степени никорандил подвергается метаболизму, в основном — денитрированию [3].

Эффективность никорандила у больных со стабильной стенокардией напряжения.

Всего в исследования с оценкой антиангинальной активности никорандила были включены более 1680 больных. В терапии стабильной стенокардии используются дозы никорандила 7,5—60 мг/сут. Это позволяет эффективно предотвращать приступы стенокардии у 69—80% больных со стабильной стенокардией напряжения. Никорандил проявил сопоставимую с эффективностью препаратов других групп — органическими нитратами, в-адреноблокаторами, антагонистами кальция, антиангинальную эффективность.

В рандомизированном исследовании сравнили эффективность антиангинальной терапии никорандилом и изо-сорбидом мононитратом. Больных со стабильной стенокардией (n=232) после 2 нед отмывочного периода рандомизировали в группу приема никорандила в дозе по 5 мг 3 раза в сутки или группу изосорбида мононитрата по 20 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед. Эффективность терапии оценивали по количеству ангинозных приступов в неделю, потребности в дополнительном приеме нитроглицерина и по данным нагрузочных тестов. Оба препарата одинаково увеличивали толерантность к нагрузке по таким параметрам, как время до наступления депрессии сегмента ST, время до появления ангинозных болей при нагрузочном тесте, общая продолжительность нагрузки. Оба препарата сокращали количество ангинозных приступов за неделю, но никорандил сокращал ишемическую нагрузку более существенно — к концу исследования в группе никорандила число больных, у которых количество приступов стенокардии снизилось более чем на 50%, достоверно увеличилось на 20,3% по отношению к группе изосорбида мононитрата, и только никорандил достоверно снизил потребность в дополнительном приеме нитроглицерина. Переносимость препаратов была сопоставимой [4].

Никорандил не уступает по антиангинальному действию и в-адреноблокаторам. При сравнении эффективности никорандила в дозе 20 мг 2 раза в сутки и атенолола 100 мг/сут оказалось, что оба препарата одинаково продлевают время до достижения значимой депрессии сегмента ST на ЭКГ. Однако только при лечении атенололом достоверно уменьшался показатель двойного произведения [5]. В другом рандомизированном исследовании была показана одинаковая антиангинальная эффективность никорандила в дозе 20 мг 2 раза в сутки и метопролола 100 мг 2 раза в сутки [6].

Проводилось и сравнение эффективности никоранди-ла с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция. В рандомизированном исследовании с участием 123 больных со стабильной стенокардией сравнили эффективность терапии никорандилом 20 мг 2 раза в сутки и дилтиаземом 60 мг 3 раза в сутки. Контрольный нагрузочный тест проводили на 90-й день от начала лечения. Оказалось, что оба препарата достоверно уменьшали количество ангинальных приступов, потребность в дополнительном приеме нитроглицерина. В обеих группах увеличивалось время до достижения значимых смещений сегмента ST на ЭКГ и общая продолжительность нагрузки. Двойное произведение не изменялось при лечении никорандилом и незначительно уменьшалось при лечении дилтиаземом [7].

При сравнении эффективности никорандила в дозе 20 мг 2 раза в сутки и нифедипина 20 мг 2 раза в сутки оказалось, что оба препарата одинаково эффективны как антиангинальные средства. При лечении нифедипином достоверно более выраженным оказалось снижение АД[8].

Эффективность никорандила в лечении стенокардии у больных с поражением микрососудистого русла оценили в небольшом плацебо-контролируемом исследовании. Лечение никорандилом в дозе 5 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед приводило к достоверному увеличению как общего времени нагрузки, так и времени до достижения значимой депрессии сегмента ST на ЭКГ. Применение никорандила существенно не влияло на центральную гемодинамику и не изменяло вариабельность ритма сердца по данным суточного мониторирования ЭКГ [9]. У больных с вазоспастической стенокардией, резистентной к стандартной терапии антагонистами кальция и нитратами, добавление к терапии никорандила способствует купированию и профилактике ангинозных болей и может повысить эффективность лечения [10].

По данным мета-анализа 20 исследований, в которых в качестве антиангинальных препаратов использовались никорандил, в-адреноблокаторы, антагонисты кальция и нитраты, никорандил не уступает по своей эффективности антиангинальным препаратам других групп.

Уменьшение количества приступов стенокардии, толерантность к физической нагрузке, общее время ишемии достоверно не отличались при терапии лекарствами этих групп. Частота побочных эффектов также была сопоставимой. При лечении антагонистами кальция отмечались выраженное снижение АД и реакция частоты сердечных сокращений, которые отсутствовали при терапии нико-рандилом [11].

Наиболее значимым исследованием, в котором оценили эффективность никорандила у больных со стабильной стенокардией напряжения, является исследование IONA. В этой работе 5126 больных были рандомизированы в группу приема никорандила в дозе по 20 мг 2 раза в сутки или группу плацебо. Первичными конечными точками исследования были смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и внеплановая госпитализация в связи с ангинозными болями. Кроме того, оценивались исходы госпитализаций. Всего за время наблюдения зарегистрировано 724 первичных и 240 вторичных конечных точек. Частота развития первичных конечных точек исследования была достоверно ниже в группе нико-рандила (13,3 и 15,5% соответственно), снижение риска составило 17%. Достоверно на 21% был меньше риск сердечно-сосудистой смерти и возникновения нефатального ИМ (4,2 и 5,2%). Кроме того, на 21% был меньше риск возникновения ОКС (6,1 и 7,6%), на 24% был ниже риск любых коронарных осложнений [12]. Наиболее значимыми предикторами неблагоприятных исходов были III или IV функциональные классы стенокардии, возраст и наличие в анамнезе ИМ [13]. Риск развития тяжелых побочных эффектов оказался одинаковым в обеих группах.

Использование никорандила при ОКС и при проведении реваскуляризации

Кардиопротективные свойства никорандила, его способность влиять на процессы ишемического прекондици-онирования изучены при проведении эндоваскулярных вмешательств, а также при внесердечных хирургических вмешательствах.

Наиболее значимые клинические результаты получены в рамках большого когортного наблюдательного исследования JCAD (Japanese Coronary Artery Disease). Всего в исследовании были зарегистрированы 15 628 больных с ангиографически подтвержденными стенозами крупных коронарных артерий от 75%. Для наблюдения до окончания исследования были доступны 13 812 больных. Из них были отобраны 2558 пациентов, принимавших никоран-дил, и 2558 пациентов в группу сравнения. Больные из группы сравнения были подобраны в соответствии с клинической характеристикой больных, получавших препарат. При анализе клинической характеристики оказалось, что больные контрольной группы имели незначительно, но достоверно более высокий уровень диастолического АД, больший индекс массы тела, и они чаще получали терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. В группе никорандила чаще регистрировался отягощенный по сердечно-сосудистым заболеваниям семейный анамнез. Срок наблюдения составил 2,7 года. К концу периода наблюдения оказалось, что в группе никорандила риск смерти от всех причин был ниже на 35%, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и от ИМ — на 56%, от заболеваний сосудов мозга — на 71%, а риск декомпенсации хронической сердечной недостаточности — на 33%. На 64% снизился риск внезапной остановки сердца. Кроме того, отдельно был проведен анализ эффективности никорандила в зависимости от приема препаратов сульфонилмочевины. У этих больных отмечалась тенденция к снижению риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и от всех причин, но это снижение оказалось недостоверным [14].

В другом исследовании у больных со стабильной стенокардией никорандил применялся внутрикоронарно при выполнении ангиопластики. Больные из группы контроля получали инфузию физиологического раствора. При этом при введении никорандила существенно уменьшились явления ишемического прекондиционирования — снизился уровень кардиоспецифических ферментов в крови через 6 и 18 ч после процедуры, реже регистрировался подъем сегмента ST на ЭКГ, связанный с вмешательством [15].

Эффективность никорандила, его влияние на прогноз у больных оценивались также при ОКС. На группе из 1846 больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), которым была выполнена неотложная реваскуляризация в течение 24 ч с момента развития ИМ и которые были выписаны из стационара, оценили влияние никорандила на прогноз. Исследование не было строго рандомизированным: 535 больных получали никорандил на момент выписки и 1311 — не получали. Группы были сопоставимы по основным клиническим параметрам, однако в группе, получавшей никорандил, чаще встречалось многососудистое поражение и эффективность реваскуляризации была меньше. Абсолютная величина смертности в группе никорандила к концу периода наблюдения (медиана длительности наблюдения 709 дней) оказалась на 43% меньше, и эта взаимосвязь была достоверно подтверждена в регрессионном анализе Кокса — снижение риска смерти от любых причин составило 50,5%. Риск других неблагоприятных исходов достоверно не отличался [16].

Применение никорандила у больных ИМ может уменьшать объем повреждения миокарда и предотвращать постинфарктное ремоделирование. В исследовании с участием больных с ОИМ, которые получали никорандил в первые 24 ч с момента госпитализации в виде внутривенной инфузии, показано, что применение этого препарата предотвращает повышение уровня матриксных метал-лопротеиназ 2-го и 9-го типов, являющихся маркерами повреждения миокарда [17].

В мета-анализе 10 исследований с включением 1337 больных, в которых никорандил назначался больным с ОИМ после реперфузии, показано, что при лечении никорандилом улучшаются параметры кровотока и после вмешательства. Кроме того, улучшается насосная функция миокарда — несколько увеличиваются фракция выброса и ударный объем [18].

При проведении процедур реваскуляризации возможно внутрикоронарное введение никорандила. В рандомизированном исследовании в группе из 70 больных с ОИМ оценили эффективность предварительного интракоронарного введения никорандила перед выполнением реваскуляризации. Больных рандомизировали в группы для введения никорандила в дозе 2 мг или плацебо. При введении никорандила в 94% случаев наблюдался дополнительный подъем сегмента ST на ЭКГ, однако желудочковых нарушений ритма или фибрилляции предсердий не отмечалось. При этом в группе никорандила существенно снижался риск замедленного восстановления кровотока при реперфузии [19].

В плацебо-контролируемом исследовании с участием 368 больных с первым ИМ, подвергавшихся процедурам реваскуляризации, оценили эффективность однократного введения никорандила перед выполнением вмешательства. Никорандил в дозе 12 мг вводили внутрикоронарно. Средний срок наблюдения составил 2,4 года. В группе больных, получавших никорандил, за время наблюдения зарегистрировано12 случаев сердечно-сосудистой смерти или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью. В группе плацебо таких исходов было 30. Снижение риска при этом было очень значительным (до 61%), но не достигало статистической значимости. В группе никорандила при проведении реваскуляризации достоверно чаще достигался кровоток, соответствующий 3-й степени по TIMI, и чаще наблюдалась быстрая динамика сегмента ST после реваскуляризации [20].

В исследовании SMART у 92 больных с ОИМ сравнили эффективность внутрикоронарного или внутривенного введения никорандила по сравнению с плацебо. Введение никорандила, независимо от способа, способствовало уменьшению риска нарушений ритма, рецидива ангинозных болей и феномена замедленного кровотока после реперфузии. Только внутрикоронарное введение нико-рандила способствовало более быстрой динамике сегмента ST на ЭКГ. По-видимому, такой способ введения может быть предпочтительным [21]

Прием никорандила может быть эффективен и при нестабильной стенокардии. В рандомизированное исследование CESAR-2 были включены 188 больных с нестабильной стенокардией. В течение первых 48 ч после госпитализации больные были рандомизированы для приема никорандила в дозе по 20 мг 2 раза в сутки или плацебо. Все больные получали при этом стандартную терапию ИБС — ацетилсалициловую кислоту, в-адреноблокаторы или недигидропиридиновые антагонисты кальция. Больным проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ для оценки эпизодов ишемии и нарушений ритма. На фоне лечения никорандилом количество эпизодов ишемии, в том числе безболевой, оказалось достоверно меньше. Значимо меньше оказалась также частота эпизодов наджелудочковых тахикардий и желудочковых нарушений ритма. Антиаритмический эффект никорандила, по-видимому, может быть связан с его антиишемическим действием [22].

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — один из очень существенных факторов риска неблагоприятных исходов. Эффективность никорандила у больных с ХПН, получающих программный диализ и перенесших процедуры реваскуляризации, оценивалась в проспективном исследовании. Наблюдение за больными продолжалось в течение 6 мес после вмешательства. Пациенты были распределены в группы в зависимости от приема никорандила в течение по крайней мере 1 мес до реваскуляризации. Препарат назначался в дозе 5 мг 2 раза в сутки. Фиксировались неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы, включая случаи экстренной госпитализации, сердечно-сосудистую смерть и случаи тяжелого ангинозного статуса. Из 235 включенных в исследование больных 198 получали никорандил. Через 6 мес наблюдения оказалось, что в группе никорандила не отмечено ни одного события у 33,5% больных, в группе, не получавшей никоран-дил, — у 21,8%. Кроме того, при приеме никорандила достоверно ниже оказался уровень сердечно-сосудистой смертности. Независимое влияние никорандила на риск неблагоприятных исходов было подтверждено по результатам многофакторного регрессионного анализа[23].

В другом исследовании в группе из 100 больных, находящихся на гемодиализе и не имеющих признаков значимого стеноза коронарных артерий по данным ангиографии, также было изучено влияние никорандила на выживаемость. Больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по основным клиническим характеристикам: 50 больных получали никорандил в дозе 15 мг/сут, 50 больных — плацебо. Наблюдение за когортой продолжалось в течение 5,3 года. За это время было зарегистрировано 25 случаев сердечно-сосудистой смерти. При этом в группе никорандила умерли 4 человека, а в группе плацебо — 21. Различия по выживаемости оказались достоверными [24]. Таким образом, влияние никоран-дила на выживаемость больных с ХПН связано, прежде всего, с его кардиопротективным действием.

Показано, что применение никорандила способствует снижению частоты развития периоперационных осложнений при внесердечных вмешательствах у больных ИБС. Это было подтверждено в исследовании, где нико-рандил вводился внутривенно при хирургических вмешательствах на брюшной полости у больных с ИБС [25].

Таким образом, никорандил — это препарат, который является эффективным антиангинальным средством и может использоваться в лечении больных со стабильной стенокардией напряжения как самостоятельно, так и в составе комбинированной терапии. Никорандил при этом является средством, которое может улучшить прогноз этих больных.

Свойства никорандила как кардиопротектора, его способность влиять на ишемическое прекондиционирова-ние позволяют рассматривать возможность его парентерального применения при инвазивных вмешательствах, в том числе у больных из группы высокого риска.

С недавнего времени препарат никорандила отечественного производства под торговым наименованием «Кординик» (компания «Пик-фарма») стал доступен и для российских пациентов. Внедрение никорандила в клиническую практику можно рассматривать как важный этап развития современных методов лечения кардиологических больных в нашей стране, выведение их на уровень соответствия европейским стандартам оказания кардиологической помощи.

Сведения об авторах:
ФГБУ Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, Москва

Кафедра терапии, кардиологии и функциональной диагностики Минушкина Л.О. - д.м.н., проф. кафедры. Сидоренко Б.А. - д.м.н., проф., зав. кафедрой. E-mail: minushkina@mail.ru

Литература

Комментарии